FISIOLOGÍA HUMANA-850

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los que se encuentran el TR y el RAR, en ausencia del
ligando reprimen activamente la transcripción de genes que
contienen HRE. Esta represión se debe a que los receptores
vacíos, que se encontrarían unidos al ADN, interaccionan
con los denominados “correpresores”. Los dos correpreso-
res más conocidos son el NCoR (correpresor nuclear) y el
SMRT (mediador del silenciamiento por TR y RAR). El
dominio del receptor que interacciona con los correpreso-
res está formado por regiones que se solapan parcialmente
con las que participan en la unión con los coactivadores,
por lo que la unión al receptor de ambos tipos de factores
es mutuamente excluyente. La unión del ligando y el repo-
sicionamiento de la H12 desencadenan la liberación de los
correpresores y permiten la unión de los coactivadores. Por
tanto, el efecto de los antagonistas de los receptores de
estrógenos o andrógenos, de amplia utilización clínica en el
tratamiento de los tumores dependientes de hormonas, es
debido no solamente a la inhibición de los efectos de las
hormonas naturales, sino a que además transforman a sus
receptores en represores transcripcionales. 
En la célula existen complejos preformados de gran
tamaño que contienen los correpresores, las HDAC y otros
componentes de función aún no bien conocida. Estos com-
plejos se unen a los receptores vacíos, producen la desace-
tilación de las histonas en las regiones cercanas a los HRE
y causan compactación de la cromatina y consecuente-
mente la represión de la transcripción de los genes diana.
Así pues, el mecanismo de regulación de la transcripción
de genes que contienen HRE por los receptores nucleares
sería el siguiente: los receptores en ausencia de ligando o
unidos a un antagonista reprimen la transcripción a través
del reclutamiento de complejos correpresores con activi-
dad desacetilasa, lo que causa la compactación de la cro-
matina y la represión de la transcripción. La unión de un
agonista produce la liberación de estos complejos y el
reclutamiento de complejos coactivadores. Algunos de
estos complejos poseen actividad acetilasa y metiltransfe-
rasa, otros tienen actividad remodeladora de los nucleoso-
mas y otros pueden interaccionar directamente con la
maquinaria basal de transcripción. El reclutamiento de
estos complejos posiblemente de forma ordenada y
secuencial al promotor de los genes diana altera la estruc-
tura permitiendo su descompactación y la activación de la
transcripción (Fig. 66.15).
Represión transcripcional dependiente del ligando
Los receptores nucleares pueden también reprimir la
transcripción de forma dependiente del ligando. Son en
particular importantes los mecanismos de autoinhibición
implicados en la síntesis hormonal. Así, los glucocorticoi-
des regulan negativamente la expresión del gen de la pro-
opiomelanocortina (POMC), uno de cuyos productos es la
ACTH (corticotropina), que estimula la síntesis de los
esteroides adrenales. De la misma forma, las hormonas
tiroideas tiroxina y triyodotironina inhiben la transcripción
del gen de la tirotropina (TSH), que a su vez estimula el
tiroides. En los promotores de la POMC y de la subunidad
	 de la TSH existen los denominados HRE “negativos”,
que median la acción inhibidora de los glucocorticoides y
las hormonas tiroideas respectivamente. Los mecanismos
moleculares por los que los receptores nucleares inhiben la
transcripción a través de su unión a los HRE “negativos”
aún no están bien definidos.
Aparte de este mecanismo activo de represión trans-
cripcional existen mecanismos adicionales que podemos
M E C A N I S M O S D E A C C I Ó N H O R M O N A L 821
N-CoR
SMRT
N-CoR
SMRT
Desacetilación
Represión
+++
–
Ligando
Remodelación de cromatina
Acetilación y metilación
Reclutamiento de la ARNpol II
TRAP/DRIP
SWI/SNF
WINACCBP/p300
p1
60
C
A
R
M
P/
C
A
F
W
ST
F
Transcripción
BAF
mSin3
mSin3
HDACs
HDACs
Figura 66.15. Modelo de regulación de la transcripción por los receptores nucleares. Algunos receptores vacíos se comportan como
represores transcripcionales por estar unidos a correpresores (NcoR o SMRT) que se encuentran en complejos que contienen desace-
tilasas de histonas (HDAC) que compactan la cromatina. La unión de un ligando agonista permite la liberación de estos complejos y
el reclutamiento de diferentes complejos de coactivadores. Los complejos CBP/p160/pCAF/CARM poseen actividad acetilasa y meti-
lasa de histonas; SWI/SNF o WINAC son complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP y el complejo TRAP/DRIP reclu-
taría el holoenzima de la ARN polimerasa II al promotor. El reclutamiento de los complejos coactivadores produciría descompactación
de la cromatina y activación transcripcional.