Copia de CMH (1)

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Clases de preparación de 
bioquímica 
 
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 Primer clase (libre a todo público) 
Medicina santo tomé 
 
Complejo Mayor de 
Histocompatibilidad 
CMH 
La Ciencia descubrió el por qué cuando se realiza un TRASPLANTE a un 
paciente, suele existir rechazo del tejido trasplantado. La CAUSA se encuentra 
en un conjunto de GENES, que generan PROTEÍNAS, y estas proteínas que están 
algunas células, son las que generan rechazo cuando ese tejido es trasplantado 
en otra persona. 
En el organismo propio, estas PROTEÍNAS son aceptadas. Pero si ingresan en 
otro organismo, junto con el Tejido trasplantado, el organismo receptor suele 
rechazarlos, y generar anticuerpos contra estas proteínas. 
 
Estas PROTEÍNAS que son rechazadas se denominan ANTÍGENOS 
LEUCOCITARIOS HUMANOS o HLA. 
Los GENES que codifican estas Proteínas, en conjunto forman un complejo 
denominado COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD o CMH. 
Sin embargo, frecuentemente a los HLA, también se los denomina CMH. 
Polimorfismo 
Estas proteínas, son utilizadas por las CPA, para presentar los antígenos a los 
Linfocitos T. Son dos complejos Proteicos: CMH clase I, es la que utiliza la CPA 
cuando presenta el antígeno a un Linfocito T CD8+ y CMH clase II es la que 
utiliza la CPA cuando presenta el antígeno a un Linfocito T CD4+. 
CD8+ CPA CD4+ CPA 
CMH I -TCR CMH II -TCR 
El Problema del CMH, es decir, de los GENES que codifican estas proteínas, es 
que son POLIMÓRFICOS: es decir, que son distintos (tienen variaciones) en un 
individuo y en otro. Si bien en TODOS los individuos estos genes codifican las 
mismas proteínas que tienen las misma función en todos los individuos (CMH II y 
CMH I), pero en un individuo y otro, estas proteínas tienen secuencias de 
aminoácidos distintas ¿Por qué? Porque son codificados a partir de Genes 
Polimórficos, es decir, genes distintos en una persona y en otra. 
 
Por tanto decimos, que TODOS tenemos CMH, y en todos el CMH tiene la misma 
función (presentación de antígenos). Sin embargo esos CMH son distintos en 
todos los individuos. 
Es por esta razón, que cuando yo trasplanto un tejido de una persona a otra, si 
ese tejido trasplantado tiene células que tengan el CMH, van a ser reconocidos 
como EXTRAÑO, ya que son distintas a la del individuo receptor, el cual va a 
generar una respuesta inmune. 
 
DONDE SE ENCUENTRAN ESTOS GENES: EN EL BRAZO CORTO DEL 
CROMOSOMA 6. 
 
Existen pocos genes polimórficos. Generalmente, los genes de la mayoría de las 
proteínas de nuestro organismo son iguales. Por ejemplo, el GEN DE LA 
INSULINA es el mismo en un individuo y en otro, y por esto no existiría rechazo 
al trasplantar INSULINA de un individuo a otro. 
Pero los Genes Polimórficos, crean proteínas con la misma función en un 
individuo y en otro, pero que tienen estructuras diferentes en cada individuo, y 
por eso no pueden ser trasplantados. 
 
Las únicas personas que tienen exactamente el mismo ADN son los GEMELOS. 
Son los únicos. Aún hermanos tienen genes distintos. Es por esto, que NO solo 
se debe encontrar el donante del órganos, sino que sea COMPATIBLE, es decir, 
que esos genes polimórficos sean Similares. 
Polimorfismo 
Genes del Brazo corto Cromosoma 6 
En el Brazo Corto del Cromosoma 6 sabemos que 
tenemos los genes del CMH. Sin embargo, eso no 
significa, que solo haya genes que codifican las 
Proteínas del CMH, sino existen muchos otros 
genes más que no codifican proteínas del CMH. 
Por esto, a este conjunto de Genes que están en el Brazo Corto del Cromosoma 
6, se los puede dividir en 3 grupos o regiones: HLA I, HLA II y HLA III. 
 
Loci HLA I: 
a) HLA-A 
b) HLA-B 
c) HLA-C 
d) HLA-J 
e) HLA-E 
f) HLA-H 
g) HLA-G 
h) HLA-F 
i) HLA-X 
Solo estos 3 genes, codifican proteínas del CMH. Codifican la CADENA 
PESADA ALFA de la Proteína, del CMH I o HLA I. 
Se denominan GENES NO CLÁSICOS: no codifican Proteínas 
del CMH, a pesar de estar en la región de CMH. Codifican 
unas proteínas llamadas PROTEÍNAS MIC. Estas Proteínas 
solo aparecen en la membrana de la célula cuando esté 
pasando por una transformación neoplásica o tienen un 
proceso infeccioso a nivel intracelular (célula enferma). Son 
DAMPS, que NO están en célula sanas. 
Genes del Brazo corto Cromosoma 6 
Loci HLA II: se divide en varios grupos 
 
a) DP 
Hay genes A (A1, A2) y B (B1, B2) 
b) DQ 
Hay genes A (A1, A2) y B (B1, B2, B3) 
c) DR 
Hay genes A y B (B1, B2, B3, B9) 
 
d) DM 
Hay genes A y B: Codifican para una proteína HLA-DM (no tiene funciones 
definidas). 
 
e) TAP1y TAP2 
Codifican para las proteínas TAP (no se saben sus funciones). 
Solo estos 3 Grupos Codifican proteínas 
del CMH. Codifican la cadena ALFA y BETA 
de la Proteína del CMH II o HLA-II. 
Genes del Brazo corto Cromosoma 6 
Loci HLA III: Esta región está dentro del Brazo corto del Cromosoma 6 (Zona 
de Genes del CMH). Sin embargo, NO tiene ninguna función con respecto al CMH, 
sino que contiene genes que codifican las siguientes proteínas: 
 
1) Proteína C4 y C4 del complemento 
2) Factor B del complemento 
3) Proteínas de shock térmico 
4) Factor de necrosis tumoral α (TNFα) 
5) Linfotoxina 
6) Enzima 21α Hidroxilasa (sintesis de Ácidos biliares). 
 
Si bien algunas son parte del Sistema inmune, pero no tienen nada que ver con 
las proteínas del CMH I y CMH II, por lo tanto, ESTA REGIÓN NO ESTÁ 
INVOLUCRADA CON EL RECHAZO DE TRASPLANTES. 
 
Los únicos genes relacionados con el rechazo de trasplantes y relacionados con 
la presentación de antígenos al linfocito T (CMH I y CMH II) son los genes de la 
región I (A, B, C) y de la región II (DP, DQ, DR) 
Otros cromosomas 
También existen otros cromosomas que tienen homología con los genes del HLA 
I: codifican para una proteína que se llama proteína CD1: es una proteína que 
puede mostrar antígenos de características lipídicas a los linfocitos NKT 
 
También codifican un receptor que se llama receptor neonatal para la porción FC 
de la IgG, esta proteína se puede expresar en 2 tejidos: 
 
1. Placenta 
Sirve para ayudar a que las IgG maternas pasen de sangre materna al interior del 
organismo fetal 
2. Mucosa intestinal de los neonatos 
Sirve para permitir el trasporte de IgG maternas presentes en la leche, para que 
pasen de la luz intestinal al interior del organismo del neonato 
 
 
(NO LE DEN MUCHA IMPORTANCIA A ESTO). 
 Características de HLA I y HLA II 
CARACTERÍSTICAS DE LOS GENES DE LA REGIÓN HLA I Y HLA II: 
 
• POLIMORFISMO: genes distintos entre individuos. Codifican proteínas distintas 
pero en general son proteínas que cumplen la misma función. 
 
• POLIGENISMO: las proteínas del CMH I y CMH II no tienen un único gen, sino 
distintos genes que pueden codificarlos. 
La CADENA PESADA ALFA DEL CMH I puede ser codificado por 3 Genes 
distintos. 
La CADENA ALFA Y BETA DEL CMH II puede ser codificado por muchisimos 
genes, divididos en 3 grupos (DR, DP, DQ). 
 
• CODOMINANCIA: No hay exclusión alélica, como veíamos para formar las 
cadenas del BCR o TCR. Aquí se expresan tanto los genes del Cromosoma 6 
del Padre, como el de la Madre. 
ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DEL CMH I (HLA-1). 
Heterodímero (2 Cadenas Diferentes) formado por dos 
cadenas: 
 
1) Cadena α: mayor tamaño. 
Es codificada por los genes A, B, C de la Región HLA-1 
(Poligenismo). 
 
• DOMINIO Alfa1 y Alfa2: Tiene un bolsillo donde se ubica 
el péptido (antígeno) que vamos a presentar al Linfocito 
T. 
• DOMINIO Alfa3: interactúa con el CD8 de los linfocitos 
T CD8, y esto permite que el HLA-1 interactúe con el 
TCR. 
 
2) Cadena β2-Microglobulina: menor tamaño 
Su gen se encuentra en el Cromosoma 15, NO en el brazo corto del 
Cromosoma 6. Por lo tanto NO TIENE POLIGENISMO, POLIMORFISMO NI 
CODOMINANCIA (Solo lo tienen los genes de la Cadena Alfa). 
ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DEL CMH I (HLA-1). 
Esta Proteína HLA-1 o también llamada Proteína del CMH I, sabemos que tiene 
su principal función en las CPA, pero¿SOLO SE ENCUENTRA ALLÍ? NO, SINO 
QUE SE ENCUENTRA EN TODAS LAS CÉLULAS NUCLEADAS, EXCEPTO 
GLÓBULOS ROJOS, SINCITIOTROFOBLASTO y NEURONAS. 
 
Todo individuo tiene 6 HLA-1 DIFERENTE EN LAS MEMBRANAS DE LAS 
CÉLULAS (Debido al Poligenismo y Codominancia). 
HLA-A 
HLA-B 
HLA-C 
Cromosoma Materno Cromosoma Paterno 
HLA-A 
HLA-B 
HLA-C 
ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DEL CMH II (HLA-2). 
Heterodímero (2 Cadenas Diferentes) formado por dos 
cadenas: 
 
Cadena α y Cadena β: son el grupo de genes DQ, DR y DP 
que se ubican en la región HLA 2, los que las codifican. La 
cadena Alfa no es la misma que la del HLA-1. 
 
DISTRIBUCIÓN: EN CÉLULAS PRESENTADORAS DE 
ANTÍGENOS, como por ejemplo: 
 
• CÉLULA DENDRÍTICA 
• LINFOCITO B: para presentar a LTH foliculares. 
• MONOCITOS Y MACRÓFAGOS 
• PRECURSORES ERITROIDES 
 • CÉLULAS DE LANGERHANS 
• CÉLULAS DE KUPFER 
• EPITELIO TÍMICO: las utilizan para presentarlas a los 
Linfocitos T (timocitos) que estan madurando en el Timo 
y asi ponerlos a prueba. 
• CÉLULAS T ACTIVADAS 
ESTRUCTURA DE LA PROTEÍNA DEL CMH II (HLA-2). 
Debido al POLIMORFISMO y POLIGENISMO, existen aproximadamente de 12 a 18 
HLA-2 en las Células de un individuo. Esto debido a que existen varios DP, varios 
DQ, y varios DR (Poligenismo) y además diferentes en el Cromosoma del padre y 
la madre (Codominancia). 
 
 
• DOMINIO alfa1 – beta1: se encuentra el bolsillo donde 
se une el antígeno. 
 
• DOMINIO Beta 2: es el que se asocia al CD4 de los 
Linfocitos T CD4. Este contacto permite la unión de 
TCR-HLA II. 
 
 
Estas dos proteínas son las responsables del rechazo de trasplantes, por el 
hecho de su POLIMORFISMO, es decir, tener estructuras diferentes en un 
individuo y en otro. Además, para un trasplante NO deben coincidir SOLO 
estas dos proteínas en el donante y en el receptor, sino recordar que debido 
al POLIGENISMO y CODOMINANCIA, un individuo tiene 6 diferentes HLA I y 
12 a 18 diferentes HLA-2, por lo tanto, sumando los dos, un individuo tiene en 
las membranas de sus células, mas de 20 HLA distintos, y para que no haya 
rechazo en un trasplante, deben coincidir la mayoría. 
Hla I y los Natural Killer 
Cuando una Célula esta Sana, se encuentran activados los GENES CLÁSICOS de 
la Región HLA-1 (A, B y C). Es por eso que cuando la Célula está sana, presenta 
muchos HLA-1 en su membrana. 
 
El Natural Killer tiene 2 receptores principales: Un RECEPTOR INHIBITORIO, que 
activado (en contacto con su ligando) evita que el NK genere respuesta y un 
RECEPTOR DE ACTIVACIÓN que en contacto con su ligando, activa la respuesta 
por parte del NK. 
 
El HLA-1 es el Ligando del RECEPTOR INHIBITORIO, por esto, mientras la célula 
este sana, los GENES CLÁSICOS están activados, y hay en la célula mucho HLA-1, 
que al entrar en contacto con el Receptor inhibitorio del NK, evitan que el NK 
genere respuesta. 
 
Pero si la célula se enferma por infección (virus) o por transformación tumoral, 
disminuye la expresión de los Genes Clásicos y se ACTIVA la Expresión de 
GENES NO CLÁSICOS DE HLA-1, que codifican la Proteína MIC, que es el 
Ligando del Receptor de Activación. 
 
Por esto, en la membrana disminuye HLA-1 y aumenta MIC, lo que estimula al NK 
a ejercer su respuesta sobre la célula enferma. 
 
Esto NO es válido para SINCITIOTROFOBLASTO y NEURONAS. 
 
Hla I y los Natural Killer 
Presentación por CMH I 
TIPOS DE ANTÍGENOS QUE PRESENTAN: INTRACELULARES (Propios o Extraños) 
• Virus 
• Microorganismos intracelulares 
• Productos de genes propios que están mutados 
• Microorganismos que escapan de un fagosoma 
• Proteínas mal plegadas en el RE y terminan quedando en el citoplasma como 
proteínas no funcionales. 
 
1) El antígeno va a ser PROCESADO, y se lo marca con una sustancia llamada 
UBIQUINONA 
 
2) Esta sustancia, le va a permitir pasar por un complejo llamado PROTEASOMA, 
la cual va a fragmentar el antígeno en pequeños péptidos. 
 
3) Van a ingresar al RER, las cadenas alfa y b2 microglobulina y dentro del RER se 
van a ensamblar por la ayuda de CALRETICULINA Y CALNEXINAS. 
 
4) Una vez ensamblado el complejo, con la ayuda de una TAPASINA, son 
ubicados al lado de unas proteínas Canal de la membrana del RER, llamadas TAP 
 
 
Presentación por CMH I 
5) Los Péptidos fragmentados, van a ingresar al RER a través de estas proteínas 
canal (TAP). 
 
6) Gracias a la TAPASINA, que ubicaron al CMH I al lado de las TAP, al pasar los 
péptidos por TAP, con lo primero que se encuentran es con el BOLSILLO del 
CMH I que esta en el Dominio Alfa 1 y alfa 2, al cual se asocian. 
 
7) Una vez que el CMH I se unió al péptido (antígeno), es colocado en una 
vesícula que finalmente es EXOCITADA hacia la superficie de la membrana. 
 
• SI LO QUE FUE PROCESADO FUE UN ANTÍGENO INTRACELULAR PROPIO, 
ESPERO QUE EL LINFOCITO T NO LO RECONOZCA 
 
• SI LO QUE FUE PROCESADO FUE UN ANTÍGENO INTRACELULAR EXTRAÑO, 
ESPERO QUE EL LINFOCITO T CD8 LO RECONOZCA Y SE ACTIVE. 
 
ESTA VÍA, SE DENOMINA VÍA ENDÓGENA (ANTÍGENOS CITOPLASMÁTICOS). 
 
 
Presentación por CMH I 
Antígeno 
Intracelular 
Ubiquinona 
Proteína CMH o HLA I 
TAPASINA 
CALNEXINA Y 
CALRETICULINA 
Fragmentos 
Vesículas 
Presentación por CMH II 
TIPOS DE ANTÍGENOS QUE PRESENTAN: ANTÍGENOS ENDOCITADOS (EXTR.) 
Van a ser antígenos que van a entrar a nuestras células por una fagocitosis, micropinocitosis, 
endocitosis mediadas o no mediadas por vesículas recubiertas de clatrina 
 
1) El antígeno va a ser ENDOCITADO, y se une a un LISOSOMA, que tiene 
enzimas que degrada el antígeno en peptidos pequeños. 
 
2) Van a ingresar al RER, las cadenas alfa y b del HLA II y dentro del RER se van a 
ensamblar por la ayuda de CHAPERONAS. 
 
4) Una vez ensamblado el complejo, al bolsillo del HLA II se une una PROTEÍNA 
INVARIANTE, que bloquea el bolsillo del HLA II para que evitar que los 
fragmentos peptidicos que deben unirse a HLA I, se unan a HLA II, ya que los dos 
se ensamblan en el RER. 
 
5) El HLA II con su PROTEÍNA INVARIANTE pasa al Complejo de Golgi, y es 
enviado desde allí a un ENDOLISOSOMA. 
 
6) En el LISOSOMA por las Enzimas, la Proteína Invariante es degradada y ahora 
se llama PEPTIDO CLIP, el cual se desprende fácilmente del BOLSILLO. 
 
7) Una vez vacío el Bolsillo, el Fragmento antigénico se une a ese bolsillo, y ya 
tenemos nuestro HLA II listo para ser Exocitado. 
 
 
Presentación por CMH II 
Antígeno 
Endocitado 
Proteína CMH o HLA II 
Chaperona 
Complejo 
De Golgi 
Proteína Invariante 
Cadenas alfa y beta 
Peptido CLIP 
Fragmentos 
Presentación Cruzada 
SI SE ENDOCITA O FAGOCITA UN ANTÍGENO INTRACELULAR (VIRUS): debería 
ser presentado por proteína del CMH II, porque es lo que corresponde a un 
antígeno Endocitado. 
Sin embargo, la Célula lo presenta por CMH I, debido a que la célula lo que 
quiere mostrar es que el antígeno es intracelular, y no que es endocitado. 
 
 
SI ALGÚN FRAGMENTO DE DEGRADACIÓN DE UN ANTÍGENO EXTRACELULAR 
SE ESCAPA DEL ENDOSOMA AL CITOPLASMA: pasa a ser percibido como 
antígeno intracelular, y es expresado junto el CMH I. Algo que debería ser 
presentado por clase II, se presenta por clase I.