Biologia-celula-372

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BIOLOGÍA CELULAR358
Oncogenes
Las formas no alteradas (inactivas) de estos genes en
las células normales son los protooncogenes, que favo-
recen la división celular. La transformación de estos ge-
nes en oncogenes determina la proliferación celular
descontrolada, llevando a la célula al estado tumoral.
Los oncogenes actúan de forma dominante; es decir,
basta la mutación en un cromosoma del par de homólo-
gos para que el oncogén actúe. Se han identificado un
centenar de oncogenes, muchos incluidos en el geno-
ma de virus RNA. Según la función de la proteína codifi-
cada, se distinguen diferentes tipos de oncogenes:
1. Oncogenes que codifican factores de crecimiento
o sus receptores. Entre ellos se encuentra el onco-
gén sis (virus del sarcoma de simio), que codifica
el PDGF. La alteración de este gen causa la pro-
ducción de grandes cantidades de este factor, y
ello propicia que la proliferación celular esté alta-
mente estimulada (véase Fig. 8.10). Otro de estos
oncogenes es el gen erb (eritroblastosis aviaria),
que codifica un receptor del EGF. La forma altera-
da de este receptor actúa como la forma normal
unida al factor de crecimiento, por lo que la proli-
feración celular está continuamente estimulada.
2. Oncogenes que codifican proteínas que transmi-
ten señales de mitógenos. Muy común en tumo-
res humanos es el oncogén ras. Su producto es la
GTPasa Ras, localizada en la superficie interna de
la membrana plasmática. La unión de mitógenos
a su receptor de membrana activa la Ras (convier-
te el GDP al que está unido en GTP), que transmi-
te señales que favorecen la proliferación celular
(véase Fig. 8.10). En condiciones de normalidad
genética, la desactivación de la proliferación se
produce porque el GTP de Ras es hidrolizado a
GDP. En algunos tumores hay una mutación do-
minante que hace que la proteína Ras persista en
su estado activo (no hidroliza el GTP), por lo que
continúa la proliferación celular.
3. Oncogenes que codifican proteínas quinasas de
serina-treonina y de tirosina. Entre ellos están el
oncogén raf, cuyo producto es la quinasa Raf, si-
tuada al inicio de la cascada de MAPK, la vía pri-
maria para el control de la proliferación en mu-
chos tipos celulares (véase Fig. 7.41). La forma
oncogénica mantiene la proteína en la forma acti-
va, evitando que se desactive la proliferación ce-
lular. A este grupo pertenece también el oncogén
src, que fue el primer oncogén descubierto. Este
oncogén codifica una quinasa de tirosina, la cual
interviene en la producción de numerosas señales
intracelulares, muchas de ellas relacionadas con
la proliferación celular.
4. Oncogenes que codifican factores de transcrip-
ción nuclear. Uno de estos oncogenes es el onco-
gén myc, cuyo producto alterado provoca el paso
descontrolado de células en G0 a G1, iniciando una
proliferación celular que no debía tener lugar (véa-
se Fig. 8.10).
5. Oncogenes que codifican productos que afectan a
la apoptosis. Entre ellos figura el oncogén bcl-2, cu-
ya sobreexpresión suprime la apoptosis (Fig. 8.12).
Alteraciones en genes supresores de tumores
Los genes supresores de tumores codifican proteínas
que restringen el crecimiento celular y evitan que las
células se malignicen. Son deficientes o faltan en las cé-
lulas tumorales y actúan de forma recesiva; es decir, pa-
ra que estos genes pierdan su función protectora, la al-
teración tiene que producirse en ambos cromosomas
homólogos. Los más frecuentes son los siguientes:
1. Retinoblastoma (rb). De la función de la proteína
producto de este gen en el ciclo celular se ha tra-
tado anteriormente (véase página 352 y Fig. 8.4).
Su alteración está presente en el tumor retiniano
de este nombre. Se ha observado una transmi-
sión hereditaria recesiva. Los sujetos que han he-
redado un sólo alelo alterado no tienen por qué
padecer el tumor, pero poseen una mayor predis-
posición, ya que basta una mutación del alelo sano
para contraer la enfermedad. En muchos pacien-
tes con otros tipos de cáncer, como el de mama,
próstata o pulmón, también se ha observado la
doble alteración de este gen.
2. P53. De la función de este gen en el ciclo celular
(véase Fig. 8.8) se ha tratado en la página 352. Se
encuentra alterado en la enfermedad de Li-Frau-
meni, cuyos pacientes suelen padecer cáncer de
mama o leucemia. La mitad de los pacientes con
algún tipo de cáncer suelen presentar este gen al-
terado en ambos alelos.
3. P16. La ausencia o inactivación de este gen, que in-
hibe la formación de los complejos ciclinas G1-Cdk,
es frecuente en muchas formas de cáncer humano,
situación que favorece la proliferación celular. En
algunos tipos de cáncer lo que ocurre es que falla
el silenciamiento de este gen por metilación de los
genes reguladores. 
AGENTES CARCINÓGENOS
Numerosos agentes físicos, químicos y biológicos pue-
den transformar los genes convirtiendo una célula nor-
mal en neoplásica. A estos agentes se les denomina
mutágenos. Determinados compuestos, como los alqui-
lantes o la acridina, alteran directamente la secuencia de
nucleótidos del DNA; otros agentes químicos se vuel-
ven cancerígenos sólo después de su activación dentro
del organismo, donde las distintas oxidasas celulares los
convierten en sustancias carcinogénicas. Los carcinóge-
nos son electrofílicos (deficientes en electrones) y se
unen covalentemente con el DNA. La aplicación experi-
mental de cancerígenos ha mostrado que generalmente
se requiere una aplicación repetida del agente para que
ejerza su efecto. Esto ha llevado a distinguir dos fases en
la carcinogénesis: iniciación y promoción. El agente ini-
ciador puede ser diferente del promotor.
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