FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS O ANTIFÚNGICOS

Vista previa del material en texto

337 
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS O ANTIFÚNGICOS 
Dra. Cristina Palma Ibáñez MV, MS. 
Facultad de Medicina Veterinaria 
UNIVERSIDAD DE CONCEPCION 
Las dermatomicosis constituyen un capítulo importante en la dermatología 
veterinaria. Los actuales recursos terapéuticos, tanto los tradicionales como 
otros más recientes y susceptibles de mayor uso masivo, permiten un control 
bastante eficiente de éstas patologías cuando afectan la superficie de la piel 
pero de respuestas variables en localizaciones profundas, tal como se 
describe para Aspergilosis o Criptococosis. Los antimicóticos actualmente 
disponibles para el tratamiento de micosis superficiales y profundas se 
pueden clasificar en varias categorías, según la estructura química básica del 
grupo al cual pertenecen. Entre los grupos mas importantes de fármacos 
están: 
1. Antibióticos: Griseofulvina - Anfotericina B - Nistatina
2. Azoles
− Imidazoles ( Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol )
− Triazoles (Itraconazol, Fluconazol )
3. Alilaminas. Terbinafina
4. Otros. Flucitosina - Derivados del Yodo - Acido benzoico y salicílico
GRISEOFULVINA 
Historia. La Griseofulvina es un benzofurano con propiedades antibióticas 
obtenido del Penicillium griseofulvum. Al principio se utilizó para la 
agricultura, luego debido a su eficacia en la eliminación de hongos de las 
cosechas se utilizó también en animales, posteriormente en 1958 se utilizó 
por primera vez como medicamento en humanos. La griseofulvina es de 
escasa solubilidad en agua, pero alta en lípidos. 
Mecanismo de acción. La Griseofulvina ejerce acción fungistática y no 
fungicida. Interfiere en la síntesis de las proteínas y los ácidos nucleicos de 
la pared celular de hongos en crecimiento activo. Una teoría sostiene que 
afecta el sistema microtubular del hongo, alterando la estructura del huso 
 
 338 
 
mitótico provocando así inhibición de la mitosis. 
 
Farmacocinética y Farmacodinámica. La Griseofulvina es de 
administración oral. La absorción de la Griseofulvina es errática debido a la 
baja hidrosolubilidad Su absorción puede incrementarse con la reducción 
del tamaño de la partícula (micronizada, ultramicronizada, siendo mayor 
con ésta última condición). Además, Griseofulvina se absorbe con más 
rapidez cuando se la administra junto con alimentos grasos. 
 
El fármaco tiene una vida media plasmática de alrededor de un día y se 
administra una vez por día. Después de la absorción del tracto 
gastrointestinal el fármaco se detecta y concentra selectivamente en el 
estrato córneo en el término de 4 a 8 horas. Se alcanza un nivel plasmático 
pico de 1 microgramo/ml. en alrededor de 4 horas después de la 
administración oral de 500 mg. Su metabolismo es hepático. Su excreción se 
da en orina y heces. 
 
Efectos Adversos. Se han atribuido, notablemente, pocos efectos adversos a 
la Griseofulvina. Los principales efectos colaterales son los debido a 
alteraciones gastrointestinales (naúseas, vómitos, diarrea, flatulencia, sed 
excesiva) más frecuentes en felinos, pero que ceden con rapidez con la 
suspensión de la terapia. Rara vez hay síntomas neurológicos como 
confusión, letargo y neuritis periférica. Se han comunicado anormalidades 
hemáticas como leucopenia y granulocitopenia, pero son infrecuentes. Las 
reacciones de hipersensibilidad de la Griseofulvina son urticaria, eritema 
multiforme, necrolisis epidérmica tóxica, y reacciones de fotosensibilidad 
Por último, se describen alteraciones renales como proteinuria o cilindruria. 
Los riesgos de producir efectos teratogénicos (espina bífida, cisura palatina, 
anoftalmia y otras), contraindica su empleo durante la gestación en todas las 
especies animales. 
 
Interacciones: La Griseofulvina al administrarse concomitantemente con 
barbitúricos (fenobarbital), disminuye sus niveles plasmáticos, y por 
consiguiente su absorción. Por otro lado la Griseofulvina induce las enzimas 
microsómicas hepáticas por lo que aumenta el metabolismo de los 
anticoagulantes (wafarina), anticonceptivos orales e hipoglicemiantes 
orales. 
 
Indicaciones y Dosificación. La Griseofulvina está indicada para 
dermatofitosis originadas por Epidermophyton, Microsporum y 
 
 339 
 
Trichophyton. Es ineficaz contra Cándida y Pityrosporum orbiculare. Las 
dosis recomendadas fluctúan entre 20 a 60 mg/kg/día en caninos. El uso de 
tabletas ultramicronizadas permite reducir la dosis en rangos de 10-25 
mg/kg/día, pero no existen suficientes trabajos que avalen estas menores 
dosis. En felinos, las dosis medias se han recomendado en rangos entre 15-
40 mg/kg/día, administrados a animales de edad superior a los 3-4 meses. 
 
En todo caso, las dosis deben ajustarse a la respuesta, razón que obliga a 
considerar las dosis mencionadas con carácter referencial. La duración de la 
terapia es variable, con duración mínima de 3 semanas. Onicomicosis puede 
requerir 1 a 2 meses. En otras especies, como equinos y bovinos se han 
utilizado dosis entre 7-10 mg/kg/día por períodos entre 13 y 20 días. La 
aplicación de terapia tópica es compatible con la administración de 
griseofulvina. 
 
ANFOTERICINA B. Historia: En 1956, Goldy colaboradores 
descubrieron la Anfotericina B al estudiar una cepa de Streptomices Nodosus, 
un actinomiceto aerobio obtenido del Valle del Río Orinoco de Venezuela. 
 
Mecanismo de acción. La Anfotericina B es fungistática y fungicida 
dependiendo de la concentración obtenida en los líquidos corporales y la 
susceptibilidad de los hongos. La Anfotericina B es un antimicótico 
selectivo debido a las diferencias de la composición lipídica de las 
membranas celulares del hongo y de los mamíferos. El ergosterol, es un 
esterol de la membrana celular de los hongos; mientras que el esterol 
predominante en bacterias y humanos es el colesterol. La anfotericina B se 
une al ergosterol y altera la permeabilidad celular, formando poros en la 
membrana celular relacionados con anfotericina B, los poros permiten la 
salida de iones intracelulares y macromoléculas, lo que conlleva a la muerte 
celular. La resistencia a la anfotericina B sucede si impide su unión con el 
ergosterol, ya sea disminuyendo la concentración de este lípido o 
modificando la molécula blanco para reducir la afinidad por el fármaco. 
 
Farrnacocinética y farmacodinamia. La Anfotericina B se absorbe poco 
del tracto gastrointestinal. Por vía oral es eficaz contra hongos en la luz del 
intestino, pero no puede ser utilizada para la enfermedad sistémica. La 
inyección intravenosa de 0.6 mg/kg/día produce un promedio de 
concentraciones sanguíneas de 0.3 a 1 µg/mL y más de 90% se une a las 
proteínas del plasma. Aunque la anfotericina B se metaboliza casi 
completamente, alguna es excretada en la orina muy lentamente, durante un 
 
 340 
 
período de varios días; su vida media biológica aproximadamente es de 15 
días. Los trastornos hepáticos y renales, así como la diálisis, tienen poco 
impacto sobre las concentraciones del fármaco y por eso no se requiere 
ajustar la dosis; se distribuye en todo el organismo pero solamente de 2 a 
3% se encuentra en el líquido cefalorraquídeo y por ello a veces se requiere 
terapeútica intratecal para ciertos tipos de meningitis por hongos. 
 
Efectos adversos. Las reacciones adversas se pueden dividir en dos grandes 
categorías: reacciones inmediatas, relacionadas con la infusión del fármaco 
y aquellas que ocurren más lentamente. 
a) Toxicidad relacionada con infusión: Estas reacciones son casi universales 
y consisten en fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómitos, cefalea e 
hipotensión; pueden ser minimizadas administrando la infusión lentamente 
o disminuyendo la dosis diaria. También puede ser útil la premedicación 
con antipiréticos, antihistamínicos meperidina o corticosteroides. 
 
b) Toxicidad lenta: El daño renal es la reacción tóxica más importante, ya 
que ocurre en casi todos los pacientes tratados con dosis clínicamente 
importantes de Anfotericina. El grado de azotemia es variable y a menudo 
seestabiliza durante la terapeútica, pero puede ser lo suficientemente grave 
como para necesitar diálisis. 
 
Interacciones farmacológicas. La administración con otros medicamentos 
nefrotóxicos como por ejemplo: aminoglucósidos y ciclosporina, pueden 
aumentar el potencial nefrotóxico. Los corticoesteroides y la corticotropina 
(ACTH) pueden potenciar la hipocalemia inducida por Amfotericina B. Los 
digitálicos, relajantes musculares y agentes antiarrítmicos pueden aumentar 
su efecto o toxicidad con la hipocalcemia. Por otro lado, la Flucitosina 
puede disminuir o alterar la eliminación renal de Amfotericina B. 
 
Indicaciones. La anfotericina B es el antimicótico con mayor esprectro de 
acción: tiene actividad contra organismos endémicos como Histoplasma 
capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidiodes immitis; también tiene 
acción clínica contra levaduras como Cándida albicans y Cryptococcus 
neoformans, también contra hongos patógenos como Aspergillus fumigatus 
y Mucor. No tiene efecto sobre bacterias, ricketsias o virus. 
 
KETOCONAZOL 
Mecanismo de acción. Con las concentraciones alcanzadas durante el uso 
sistémico, el efecto principal del ketoconazol sobre los hongos es la 
 
 341 
 
inhibición de la esterol 14-alfa-desmetilasa, un sistema enzimático 
dependiente del citocromo microsomal P450. De ese modo, se deteriora la 
biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplasmática y lleva a la 
acumulación de 14-alfa-metilesteroles. Estos metilesteroles pueden romper 
la estrecha unión de las cadenas acilo de los fosfolipidos, afectando las 
funciones de ciertos sistemas enzimáticos de membrana e inhibiendo el 
crecimiento. 
 
Farmacocinética y Farmacodinamia. Su excreción es principalmente 
biliar. Niveles de Ketoconazol en orina son demasiado bajos para ser 
efectivos en caso de infecciones micóticas del tracto urinario. La absorción 
oral del Ketoconazol es variable entre los individuos. Dado que se requiere 
un medio ácido para su disolución, el alimento, los antiácidos, la cimetidina, 
y la rifampicina dificultan su absorción. Se une fuertemente a las proteínas 
plasmáticas. La penetración a tejidos es limitada, es efectivo en el 
tratamiento de la histoplasmosis en pulmón, hueso, piel y tejidos blandos. 
No penetra al LCR; atraviesa placenta y aparece en leche materna. Su 
metabolismo es hepático. La inducción del sistema enzimático de 
citocromo P-450 en el hígado acorta la vida media del Ketoconazol, pero a 
la vez inhibe algunos de los sistemas enzimáticos de citocromo P-450 
potenciando los efectos de algunos fármacos. 
 
Efectos Adversos. Principalmente gastrointestinales, alérgicos, entre otros: 
SNC: cefalea, mareo, somnolencia, fotofobia 
GI: malestar gástrico náusea, vómito, dolor abdominal. diarrea, 
estreñimiento. 
Disfunción hepática: aunque su incidencia es relativamente baja pueden 
aparecer: aumento de las enzimas hepáticas (elevación de las transaminasas 
séricas). En pacientes con disfunción hepática puede haber acumulación del 
fármaco, es importante el monitoreo en estos pacientes. 
Efectos endocrinos, impotencia, oligospermia (a dosis altas). ginecomastía, 
disminución de libido e irregularidad de la menstruación; debido al bloqueo 
de la síntesis de andrógenos y de esteroides adrenales. 
Generales: prurito, fiebre, escalofrío, irritación severa, etc. 
 
Contraindicaciones. No debe ser utilizado junto con Anfotericina B 
 
Interacciones. Debido a su capacidad de inhibición del citocromo P450, el 
Ketoconazol puede potenciar la toxicidad de ciclosporina, fenitoina, 
antihistamínicos H2. Puede incrementar los niveles de warfarina. La 
 
 342 
 
rifampicina inductora del sistema citocromo P450 acorta la duración del 
Ketoconazol y otros azoles. Los fármacos que disminuyen la acidez gástrica 
como los bloqueadores de receptores H2 y antiácidos pueden disminuir la 
absorción del Ketoconazol. 
 
Espectro. El Ketoconazol tiene acción fungicida como fungistática, 
dependiendo de las dosis. Comparte similar espectro con la Anfotericina B, 
tiene mayor utilidad en el tratamiento de histoplasmosis. Es efectivo 
tambien contra la coccidiomicosis y blastomicosis no meníngea, incluyendo 
aquellos resistentes a griseofulvina. Los dermatofitos clásicos y levaduras 
como Malassezia pachydermatitis son sensibles “in vitro” en bajas 
concentraciones. Las cepas de Aspergyllus spp presentan baja sensibilidad 
 
 Indicaciones y Dosificación. Dermatofitosis superficiales en casos de 
refractariedad a griseofulvina. Cuadros auriculares y cutáneos por 
Malassezia, muestran favorables respuestas en los casos tratados con 
Ketoconazol y medidas adicionales: ceruminolíticos, uso de shampoo y 
otras. 
Ketoconazol ha sido utilizado, con buenos resultados, en estados iniciales o 
intermedios de Criptococcosis cutánea o sistémica y en histoplasmosis, no 
así en Aspergilosis que usualmente no responde a ketoconazol. Asimismo, 
en Candidiasis las respuestas son irregulares. 
Las dosis con fines antifúngicos es de 10 mg/kg/día, dividida en 2 
administraciones de 5 mg/kg vía oral, con la comida. 
La duración mínima de la terapia es de 3 semanas y los períodos se 
extienden por más tiempo en casos de micosis profundas o en onicomicosis. 
La eficacia de Ketoconazol en dermatomicosis superficiales se estima en 
75% y entre 35 a 95% en las micosis profundas dependiendo de la 
oportunidad del inicio del tratamiento y de la tolerancia digestiva al 
fármaco. 
 
MICONAZOL. Su espectro abarca dermatofitos: M.canis, M. gypseum, T. 
mentagrophytes y Malassezia pachydermatitis. La aplicación tópica esta 
dirigida, en nuestro país, al uso en otitis externa. En estos casos los 
preparados contienen, además, antibióticos corticoides. 
Ocasionalmente se ha detectado algún grado de irritación o prurito, de 
carácter temporal. 
 
CLOTRIMAZOL. Ha sido utilizado en forma de unguentos o soluciones en 
dermatofitósis canina y, de acuerdo a su actividad in vitro, puede ser útil en 
 
 343 
 
dermatomicosis recientes con lesiones de pequeña extensión y, generalmente, 
formando parte de un esquema mixto. 
 
FLUCONAZOL. Se trata de un antifúngico triazólico fluorado que se 
comporta de forma diferente desde el punto de vista farmacológico al resto 
de los imidazoles. 
 
Mecanismo de Acción. Inhibición de las enzimas dependientes del 
citocromo p450 del hongo que bloquean la síntesis de ergosterol. 
 
Farmacocinética. El Fluconazol oral se absorbe casi por completo en las 
vías gastrointestinales y las concentraciones en plasma son esencialmente 
las mismas después de administrarlo por vía oral e intravenosa; la presencia 
de alimentos o la acidez gástrica no modifica su biodisponibilidad. El 
Fluconazol penetra fácilmente en líquidos corporales, incluidos esputo y 
saliva. Penetra muy bien LCR (hasta 90% del nivel sérico), casi no se 
metaboliza en el hígado, y se elimina sin modificar en 80% por orina. En 
promedio 11 a 12% del fármaco está ligado a proteína. Su tiempo de vida 
media es de 25 a 30 horas. Las dosis deben reducirse en la insuficiencia 
renal. 
 
Efectos Adversos. La tolerancia digestiva es mejor que la de ketoconazol, 
con las lógicas diferencias individuales. En dosis altas, 3 a 4 veces 
superiores a las terapéuticas, se han observado, ocasionalmente, 
disfunciones hepáticas y modificaciones hematológicas, todas de carácter 
reversible en su detección inicial. Aún cuando su mecanismo de acción es el 
propio de los derivados azólicos, no se ha constatado algún cambio en los 
niveles de esteroides, especialmente de testosterona. La frecuencia de 
acciones teratogénicas es inferior en comparación con Ketoconazol y 
Grisolfulvina pero suficiente para contraindicar su empleo durante la 
gestación. 
 
Interacciones Farmacológicas. Los fármacos que disminuyen la acidez 
gástrica no aminoran en grado significativo los valores plasmáticos de 
Fluconazol. 
 
Indicaciones y Dosificación. Es muy utilizada en micosis profunda y en 
algunas de carácter sistémico su eficaciafluctúa entre 50 a 85%. Buenos 
resultados se han comunicado en Aspergilosis nasal y en localización 
respiratoria; Criptococosis nasal y diseminada, Blastomicosis, Criptococosis 
 
 344 
 
en la médula espinal y variable en caso de Malassezia cutánea. 
Las dosis recomendadas en caninos y felinos, se encuentran en rangos de 
2,5 a 5 mg por kilo administrada una o dos veces por día, dosis que pueden 
ser aumentados moderadamente en cuadros avanzados de micosis profunda 
o producido por Malassezia en piel. En felinos en casos de Criptococosis se 
han recomendado dosis total de 20 a 50 mg/kilo/día, con resultados clínicos 
favorables y tolerancia adecuada. 
 
 
ITRACONAZOL. Mecanismo de acción: A las concentraciones que se 
alcanzan durante el uso sistémico, el principal efecto de los triazoles es la 
inhibición de la esterol 14 alfa desmetilasa en los hongos, que es un sistema 
de enzimas que dependen del citocromo P 450 microsomal. De este modo 
entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la membrana citoplasmática, y 
permite la acumulación de los 14 alfa metilesteroles. Estos metilesteroles 
pueden alterar la disposición íntima de la cadena acil de los fosfolípidos y, 
con ello, alterar las funciones de algunos sistemas enzimáticos de la 
membrana como laATPasa y enzimas del sistema de transporte de electrones, 
y de este modo inhibir la proliferación de los hongos. 
 
Farmacocinética. El Itraconazol está disponible para la administración oral y 
se utiliza en dosis de 100 a 400 mg/día y, como el ketoconazol, también se 
absorbe con las comidas y a pH ácido. La principal interacción 
farmacológica es con las rifamicinas, las cuales le producen una 
disminución de la biodisponibilidad cuando se toman juntos. Este fármaco 
no afecta la síntesis de esteroides y sus efectos sobre la biotransformación 
de otros fármacos metabolizados en el hígado son mucho menores que los 
que produce el ketoconazol, sin embargo, la interacción con 
antihistamínicos no sedantes aun permanece en duda. 
 
El itraconazol es el más potente de los azoles disponibles, pero su eficacia 
está limitada por la biodisponibilidad reducida. Como el ketoconazol, se 
distribuye escasamente en le líquido cefalorraquídeo. Este fármaco es de 
elección en el tratamiento de dermatofitosis y onicomicosis. No se considera 
de primera elección contra Aspergillus por su baja sensibilidad. También se 
prefiere en el tratamiento de micosis debidas a Histoplasma, Blastomyces y 
Sporothrix. 
 
Efectos adversos: Debido a su empleo poco masivo existen escasos 
antecedentes sobre eventuales reacciones adversas, ocasionalmente puede 
 
 345 
 
aparecer prurito moderado fenómeno digestivos consistentes en náuseas 
pasajeras. No se han documentado alteraciones hepáticas o renales. 
 
 
Indicaciones y Dosificación. 
§ Dermatofitosis incluyendo Malassezia pachydermatitis, en forma de 
terapia primaria o secundaria por refractariedad a griseofulvina. 
§ Micosis profundas por Criptococcosis, especialmente de localización 
nasal. Blastomicosis e Histoplasmosis. 
§ Las onicomicosis ocupan un lugar preferente en el uso de itraconazol 
independiente del hongo causal. La respuesta depende del estado 
preexistente, la duración del tratamiento y la tolerancia de cada animal. 
 
Vía de administración: oral. Las cápsulas blandas se administran con o 
inmediatamente después de comidas, las dosis fluctúan entre 3 a 5 
mg/kg/día para felinos. Duración de la terapia en dermatosis superficiales 4 
semanas. 
 
NISTATINA. Es un producto fungicida de acción casi exclusiva sobre 
patógenos del género Cándida spp. Es un macrólido poliénico producido 
por Streptomyces noursei. A pesar que es estructuralmente semejante a la 
Anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción (formar poros), es 
más toxica y, no se utiliza por vía sistémica, sólo vía tópica. No se absorbe 
en vías gastrointestinales, piel o vagina; su única razón para usarlo por vía 
oral es limpiar el intestino de C. albicans. Su excreción es por las heces. 
 
Efectos adversos Es relativamente inocua, pero puede producir irritación de 
la piel. 
 
YODURO DE POTASIO. Es un medicamento antiguo. Su mecanismo de 
acción: Alteraciones de la permeabilidad de la membrana. 
Se emplea tintura de yodo en lesiones por Tricofitos en bovinos y equinos 
por lapsos variables entre 15 a 30 días y con respuestas, en general, 
favorables. En especies pequeñas no se recomienda la tintura por el efecto 
irritante, sobre todo en lesiones iniciales con dermis expuesto. La povidona 
yodada permite la liberación gradual desde la macromolécula transportadora 
sin efectos irritantes de importancia. Es, sin duda el recurso tópico de mayor 
utilización tanto en terapias únicas y mixtas en pequeños animales. 
 
Fenómenos de hipersensibilidad se han descrito en felinos especialmente en 
 
 346 
 
gatos siameses y exteriorizada por aparición o aumento del prurito, 
fenómeno que remite con la suspensión de la terapia. Otro de sus efectos 
adversos son el hipotiroidismo, y signos de modismo. 
 
Aplicación: Una tocación diaria por 20 a 30 días es suficiente en terapias 
únicas o mixtas. 
 
La povidona yodada forma parte del esquema terapéutico de las otitis 
atribuídas a Malassezia pachydermatis sola o asociada a bacterias, pero sus 
efectos se reducen en presencia de material orgánico: detritus celulares, pus, 
que deben ser previamente removidos. 
 
 
FLUOCITOSINA. Es una pirimidina fluorada que guarda relación con el 
fiuorouracilo y la floxuridina. Es una 5-fluorocitosina. 
Acción antimicótico: Criptococcus neoformans y algunas especies de 
Cándida. 
Mecanismo de acción: inhibición de la síntesis de DNA y RNA. 
 
Farmacodinámica y Farmacocinética. Se absorbe de forma completa y 
rápida por las vías gastrointestinales. Su unión a proteínas plasmáticas es del 
2-4%. Se metaboliza muy poco por lo que es excretada casi sin cambio por 
la orina. Las concentraciones en orina son hasta 10 veces mayores que las 
séricas. Su vida media es de 2.5 – 6 horas y en insuficiencia renal puede ser 
hasta de 200 horas. 
 
Contraindicaciones. Alergia a Flucitosina, depresión de médula ósea, 
insuficiencia hepática o renal, colitis ulcerativa, neuritis periférica. 
Efectos adversos: Daño hepático, depresión de médula ósea (raro), prurito, 
mareo, cefalea, vértigo, nausea, vómito. anorexia, diarrea. 
 
La toxicidad de la Flucitosina depende netamente de su concentración. 
 
TERBINAFINA. Fungicida utilizado especialmente para onicomicosis 
resistente a griseofulvina e Itraconazol, teniendo un gran éxito por sus 
escasos efectos adversos. Es utilizado como alternativa de última elección por 
su precio. La Terbinafina altera la biosíntesis de los esteroles micóticos