Bases moleculares de la herencia

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INTRODUCCIÓN
 
Todo organismo posee un genoma que contiene la información biológica necesaria para
construir y mantener un ejemplo de ese individuo. La mayor parte de los genomas está
constituida por ácido desoxirribonucleico (DNA), con excepción de algunos genomas
virales en los que la información genética está contenida en moléculas de ácido
ribonucleico (RNA). Este capítulo se enfoca en el genoma de los organismos eucariontes y
en particular en el humano.
En las células eucariontes, las moléculas individuales de DNA se encuentran en los
cromosomas del núcleo y cada mitocondria posee varias copias de una molécula pequeña de
DNA (mtDNA); además, los cloroplastos también poseen su genoma propio en las células
vegetales. Las principales funciones de un genoma son almacenar la información genética,
duplicarla (replicación) para transmitirla de una generación a otra, permitir su expresión
(mediante los procesos de transcripción y traducción), y experimentar cambios
(mutación) o variaciones que hagan posible la selección natural y la evolución. Una
mutación es un cambio en la secuencia de nucleótidos del genoma que es permanente y
heredable.
La información biológica contenida en un genoma está codificada en la secuencia de
nucleótidos de sus moléculas de DNA o RNA y está dividida en unidades discretas
denominadas genes. La información incluida en un gen se decodifica en posiciones
adecuadas que inician una serie de reacciones bioquímicas que se conocen como expresión
génica. Este proceso comprende dos etapas: transcripción y traducción. En la primera se
produce una copia de RNA del gen y la segunda da lugar a la síntesis de una cadena
polipeptídica cuya secuencia de aminoácidos está determinada, a través del código
genético, por la secuencia de nucleótidos del RNA mensajero (mRNA). El Dogma
Central de la Biología Molecular, que propuso F. Crick en 1958 , establece el flujo de la
información genética de DNA a DNA, de DNA a RNA y de RNA a proteínas. Sin embargo,
el descubrimiento en 1970 de que la información genética fluye de RNA a DNA en los
retrovirus (virus con genomas de RNA) durante la conversión de los genomas virales en sus
progenomas celulares de DNA, hizo posible agregar el flujo de RNA a DNA. Este proceso,
conocido como transcripción inversa, lo cataliza la enzima transcriptasa reversa. Otro
flujo posible de la información genética es de RNA a RNA, un proceso que permite replicar
los genomas en la mayor parte de los virus de RNA (figura 2-1).
 
FIGURA 2-1 Dogma Central de la Biología Molecular: flujo de la información genética en una célula eucarionte.
 
 
La transcripción produce tipos diferentes de moléculas de RNA, clasificadas en dos
grupos principales: RNA codificante y RNA no codificante (ncRNA). Los mRNA son los
únicos que contienen una secuencia que puede decodificarse para generar una molécula
polipeptídica. Los ncRNA no actúan como molde para sintetizar polipéptidos e intervienen
tanto en el proceso de la expresión génica como en su regulación.
Los genomas de todos los seres vivos están conformados por moléculas de DNA de doble
cadena. La cadena de DNA que tiene la misma secuencia que la molécula de RNA se
conoce como cadena sentido, en tanto que la que sirve como molde o templado para la
transcripción se denomina antisentido. Para que una secuencia de DNA pueda transcribirse
requiere una secuencia específica de nucleótidos, llamada promotor. Cuando se transcriben
ambas cadenas de una molécula de DNA, al transcrito resultante de la cadena sentido se le
conoce como RNA antisentido. Para que una molécula de RNA pueda traducirse debe
tener un marco de lectura abierto u ORF (open reading frame), esto es, contener un
codón de inicio para la síntesis proteica y continuar con codones para al menos 100
aminoácidos antes de la presencia de un codón de paro. Debido a que no existe puntuación
en el código genético, toda molécula de DNA puede tener seis marcos de lectura diferentes,
tres para cada molécula de RNA, sentido y antisentido. Los mRNA incluyen en su parte
central un ORF y en sus extremos se hallan secuencias que no se traducen y que se conocen
como UTR 5’ y 3’ (untranslated regions). Estas regiones son importantes en la estabilidad
y la unión de los mRNA a los ribosomas para su traducción.
En casi todos los genes eucariontes, para polipéptidos y para moléculas de ncRNA, las
regiones funcionales de los RNA, conocidas como exones, están interrumpidas por
secuencias de intervención o intrones. Ambos tipos de secuencias se transcriben a partir del
gen y después los transcritos primarios se procesan en el núcleo para obtener las
moléculas de RNA maduras o funcionales compuestas sólo de exones. Los transcritos
primarios de los genes que codifican para polipéptidos se procesan en el núcleo para
remover a los intrones y empalmar a los exones, y los mRNA maduros se transportan al
citoplasma en donde se unen a los ribosomas para traducirse a polipéptidos.
A lo largo del tiempo ha cambiado el concepto de gen. Una definición lo consideró una
unidad hereditaria constituida por una secuencia nucleotídica (DNA o RNA) que codifica
para una molécula de RNA o para un polipéptido e incluye a las regiones que regulan su
transcripción y traducción. Sin embargo, en una región genómica pueden transcribirse
ambas cadenas de la molécula del DNA, lo que implica la existencia de genes superpuestos
con direcciones opuestas de transcripción. Por otra parte, debido a que en una misma
cadena de DNA pueden emplearse varios ORF y crear diferentes productos y al uso
alternativo de exones, entre otros mecanismos, los genes humanos codifican con frecuencia
para varios productos funcionales, que pueden ser polipéptidos o ncRNA. Por ello, una
definición operativa más actual considera al gen como una región genómica discreta cuya
transcripción está controlada por uno o más promotores y elementos reguladores distales y
que contiene la información para la síntesis de polipéptidos o ncRNA funcionales. Pese a
ello, esta definición debe permanecer como un concepto flexible y adaptarse a los nuevos
hallazgos científicos.
En los últimos años, la comprensión de la función del genoma y los procesos celulares ha
avanzado en grado considerable, lo que ha producido descubrimientos radicales que no
estaban previstos en el Dogma Central. Esto ha sido resultado en particular del análisis
simultáneo del conjunto completo de los diferentes transcritos (transcriptoma) o de las
diferentes proteínas (proteoma) expresados en una célula particular, un individuo o una
especie. Entre los principales hallazgos deben considerarse la presencia de exones e
intrones en los genes eucariontes, el procesamiento postranscripcional de los diferentes
tipos de moléculas de RNA, el uso alternativo de exones, la actividad catalítica del RNA,
las modificaciones postraduccionales de las proteínas y el mecanismo de formación de los
priones, entre otros más. Este conocimiento ha vuelto más complejo el flujo de la
información genética del DNA al RNA y a las proteínas y supone un gran reto para el
enunciado original.