CICLO CELULAR Y FASES

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FIGURA
4-1
Fases y regulación del ciclo celular. El crecimiento celular y replicación del DNA se realizan en G1, S y G2
de la interfase y la división celular en la mitosis. El tránsito de la célula en las fases del ciclo se regula a
través del complejo Cdk-ciclina específico.
 
 
De acuerdo a la capacidad de crecimiento y división, se pueden distinguir tres categorías
celulares: 1) células altamente especializadas que una vez que se han diferenciado pierden
la capacidad proliferativa y permanecen en ese estado hasta que mueren, como las células
nerviosas, musculares o eritrocitos, 2) células que no proliferan y no se dividen en
condiciones normales, pero que al recibir el estímulo adecuado pueden activar la síntesis de
DNA y dividirse, como las células hepáticas y los linfocitos, 3) células que en condiciones
normales tienen una gran capacidad proliferativa y que en algunos tejidos humanos
mantienen una renovación celular continua debido a la constante formación de células
nuevas; por ejemplo, las espermatogonias que dan origen a los gametos masculinos, las
células hematopoyéticas que producen eritrocitos y leucocitos, y las células de la base de
los epitelios que recubren las cavidades corporales y la superficie del cuerpo.
 
Fases del ciclo celular
Fase G1. Es una etapa de crecimiento celular, donde los organelos se duplican y la célula
mantiene su metabolismo normal; existe una síntesis de RNA y proteínas muy activa que
permite que la célula tenga las moléculas necesarias para que pueda transitar a la fase S e
inicie de manera adecuada la replicación del DNA. Tiene una duración entre 10 y 12 h y
durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la síntesis de todos sus
componentes. En esta fase, cada cromosoma es una molécula simple de DNA (una
cromátida).
Fase S. Es la etapa de síntesis de DNA, cada cromosoma se duplica y al final de fase S
queda formado por dos cromátidas hermanas (idénticas). Al iniciar la replicación, se
duplican los centriolos y se sintetizan las histonas que van a utilizarse para constituir los
nuevos nucleosomas que se van a asociar al DNA recién replicado. Tiene una duración de
6 a 8 h. Las células en fase S pueden ser reconocidas directamente en el microscopio por
medio de autorradiografía, en un cultivo asincrónico se utilizan nucleótidos marcados y
durante la replicación del DNA la célula los incorpora de igual manera que el nucleótido
sin marca que se encuentra normalmente en la célula. Esta marca puede ser radiactiva, por
lo general en la forma de timidina tritiada (3H-timidina), o química, al usar un análogo
artificial de la timidina denominado bromodesoxiuridina (BrdU). Cuando se utiliza marca
radiactiva, los núcleos en fase S pueden identificarse por autorradiografía mientras que
cuando se usa BrdU, los núcleos se detectan con un anticuerpo anti-BrdU marcado con
fluorescencia al observarlos en un microscopio de fluorescencia o bien cuantificándolos
en un citómetro de flujo. Esta fase del ciclo ha sido un blanco para el tratamiento de
padecimientos cancerosos, ya que la mayoría de los fármacos utilizados afectan la
replicación del DNA y provocan la muerte de las células que se están reproduciendo
activamente.
Fase G2. La célula sigue creciendo, continua con la síntesis de proteínas y RNA y se
prepara para realizar la mitosis. Para esto, es indispensable que la célula realice la
compactación del DNA, que forme los cromosomas mitóticos y que existan los elementos
necesarios para dividirse, de tal manera que existe acumulación de las proteínas de
condensación, se realiza la fosforilación de las histonas y se sintetiza tubulina. Un evento
muy importante que se presenta en G2 es la reparación post-replicativa del DNA que la
célula activa cuando existe daño cromosómico; cuando se detecta el daño, la célula se
detiene en esta fase y si es capaz de reparar todas las lesiones transita a la etapa de mitosis
para dividir a la célula, si esto no ocurre, entonces la célula muere por apoptosis. Esta
etapa dura de 2 a 4 h.
Fase M. Es el proceso de división celular en donde una célula duplicada da lugar a dos
células hijas idénticas. Está formada por profase, prometafase, metafase, anafase, telofase
y citocinesis. Esta etapa dura de 30 min a 1 h.
 
El tiempo total del ciclo celular y de cada una de sus fases varían dependiendo del tipo
celular. Las células humanas que se encuentran proliferando en cultivo tienen un ciclo
celular de 24 h: 23 h en interfase y 1 h en mitosis. Sin embargo, en células de rápida
división como las embrionarias, de la dermis o la mucosa intestinal, el ciclo celular dura
una o pocas horas mientras que en otros tipos celulares puede extenderse por días, semanas
o años como en los ovocitos. Las metodologías de marcaje de síntesis de DNA y el índice
mitótico permiten estimar la duración de las etapas S y M al considerar, la fracción de las
células marcadas y en mitosis como una fracción del ciclo completo. Otra metodología que
se usa en la actualidad es la citometría de flujo, con pulso y caza de marcaje con BrdU se
puede determinar el tiempo total del ciclo celular y al teñir el DNA con ioduro de propidio,
con base en la cantidad de DNA se puede conocer la proporción de células en cada fase del
ciclo celular.
Con la finalidad de preservar la información genética codificada por los cromosomas,
todas las células alternan de manera muy estricta y ordenada los procesos de replicación y
segregación durante el ciclo celular, utilizando mecanismos bioquímicos altamente
regulados.
 
Regulación del ciclo celular
En la mayoría de las células existen varios puntos de verificación del ciclo celular en los
cuales la célula se detiene si los eventos previos no se han realizado. Cuando la replicación
no se termina, la célula no puede realizar la mitosis y si los cromosomas no están
adecuadamente adheridos a los microtúbulos del huso mitótico, la separación de
cromosomas se retrasa. La progresión a través de G1 y G2 se retrasa si el DNA se daña con
radiación o con agentes químicos, esta detención proporciona tiempo para que la célula
repare el DNA dañado y así pueda proseguir con el ciclo celular. Los puntos de verificación
de las actividades celulares se regulan por medio de señales extracelulares o intracelulares
que pueden promover o inhibir la proliferación celular.
El sistema de control del ciclo celular se basa en la regulación cíclica de la actividad de un
complejo conformado por una ciclina y una cinasa dependiente de ciclina (Cdk); además
participan otras proteínas reguladoras que activan o inhiben la actividad de dichas
moléculas, como WEE1, CDC25, p21 y p27. Las Cdks son enzimas cinasas cuya actividad
depende de la unión de la ciclina como subunidad reguladora. Las ciclinas son sintetizadas
y destruidas en tiempos específicos durante el ciclo celular, por lo tanto regula la actividad
de la cinasa de una manera tiempo dependiente; en contraste las Cdks permanecen en
concentraciones constantes durante todo el ciclo celular. Las células humanas contienen 13
loci codificadores para Cdks y 25 para ciclinas. Sin embargo, sólo algunos juegos de
complejos participan en el tránsito del ciclo celular, que incluyen las cinasas interfásicas
CDK2, CDK4 y CDK6, la mitótica CDK1 también conocida como CDC2 y 10 ciclinas que
pertenecen a los grupos A, B, D y E.
La activación de los complejos Cdk-ciclinas disparan los eventos del ciclo celular al
actuar en diferentes espacios de tiempo y permitir o inhibir la progresión adecuada del ciclo
celular. Esta capacidad de orden, se debe en especial a que existen proteínas reguladoras
secundarias que inactivan al complejo y a que las proteínas que no se utilizan (como las
ciclinas), son eliminadas por el complejo de degradación ubiquitina-proteosoma.
Existen cuatro clases de complejos Cdk-ciclinas que controlan la progresión del ciclo
celular:
 
1. G1-Cdk promueve el tránsito de G1 a S, participan la CDK4 o CDK6 y la ciclina D.
2. G1/S-Cdk compromete a la célula para iniciar la replicación, participan laCDK2 y la
ciclina E.
3. S-Cdk permite que se inicie la replicación, participan la CDK2 y la ciclina A.
4. M-Cdk promueve los eventos de la mitosis: participan la CDK1 y la ciclina B.
 
Regulación de la actividad del complejo Cdk-ciclina (figura 4-2)
 
FIGURA
4-2
Regulación de la actividad del complejo Cdk-ciclina. A. El complejo regulador está formado por una ciclina
y una cinasa dependiente de ciclina (Cdk) con sitios de fosforilación. B. La Cdk al unirse con la ciclina tiene
cambios conformacionales que la activan parcialmente, para su actividad total requiere de una fosforilación
en el sitio activo. C. Cuando la cinasa está fosforilada en dos sitios (activador e inhibitorio) no tiene
actividad, si la fosfatasa CDC25 le quita el fosfato del sitio inhibitorio entonces la Cdk se activa, esta acción
puede revertirla la cinasa WEE1.
La actividad del complejo Cdk-ciclina puede inhibirse por la degradación de la ciclina o
por la fosforilación de un par de aminoácidos que se encuentran en el sitio activo de la
enzima. Esta fosforilación inhibitoria la realiza la proteína cinasa Wee1 y la
desfosforilación activadora la fosfatasa CDC25.
Los complejos Cdk-ciclina también pueden regularse por la unión de proteínas inhibitorias
de Cdk (CKI) tales como p21 o p27 que se asocian al complejo y modifican el sitio activo
de la enzima. Existe una gran variedad de proteínas CKI, en especial actúan en el control de
las fases G1 y S.
El control del ciclo también depende de la proteólisis cíclica y son dos los complejos
enzimáticos que actúan en diferentes tiempos del ciclo para degradar a las proteínas clave
en el sistema de control: SCF (SKP1/CULLIN/F-box proteín) y APC (anaphase-promoting
complex); la destrucción de ciclinas ocurre por un mecanismo dependiente de ubiquitina en
donde el complejo enzimático activo reconoce una secuencia de aminoácidos específica en
la ciclina y le adhiere múltiples copias de ubiquitina, marcando a la proteína para que sea
destruida por el proteosoma. En las fases G1 y S, el complejo SCF ubiquitiniza a las
ciclinas-G1/S y a los inhibidores que controlan el inicio de la fase S. En la fase M, el
complejo APC ubiquitiniza a la ciclina-B y a otros reguladores de la mitosis.
Cada complejo Cdk-ciclina funciona como un monitor molecular que censa que los
eventos celulares específicos de cada fase del ciclo celular se hayan completado y provoca
que la célula continúe con las actividades de la siguiente fase.
El principal punto de control del ciclo es la entrada a G1, se requiere un tamaño adecuado
de la célula, presencia de nutrientes, integridad del DNA, factores de crecimiento y el punto
de control de proliferación; existen otros estímulos externos en G1 que controlan la entrada
de las células a la fase S como la fosforilación de la proteína RB (retinoblastoma) que
reduce su afinidad por el factor transcripcional E2F y permite que éste active la expresión
de los genes de fase S. Cuando hay daño al DNA en G1, el factor de transcripción p53 se
activa por múltiples modificaciones postraduccionales. Esto resulta en la acumulación de
p53 y en la transcripción de sus genes blanco, el gen es CDKN1A y el de la proteína es p21,
y p21 es una CKI, Cyclin-dependent kinase inhibitor 1. Esta CKI es capaz de inhibir el
complejo Cdk/ciclina de la fase S, CDK2 con las ciclinas A o E, resultando en un arresto
del ciclo celular. De manera alternativa, ante el daño al DNA p53 puede inducir una
respuesta apoptótica.
Al formarse el complejo Cdk-ciclina, existen cambios conformacionales de la subunidad
catalítica de la Cdk que producen el movimiento de un asa flexible de la cadena
polipeptídica que permite que la Cdk exponga regiones susceptibles de fosforilarse o
desfosforilarse, regulando así su actividad. La unión de la ciclina proporciona una
activación parcial de la Cdk, la actividad total se logra cuando la cinasa CAK (cinasa
activadora-Cdk) fosforila un aminoácido de treonina cercano a la entrada del sitio activo de
la Cdk, esto provoca un cambio conformacional mayor que incrementa la actividad de la
Cdk y permite que la cinasa fosforile a sus proteínas blanco específicas e induzcan los
procesos celulares correspondientes a la fase en la que estén actuando (G1, S o M).
La actividad del complejo Cdk-ciclina puede inhibirse por la degradación de la ciclina o
por la fosforilación de un par de aminoácidos que se encuentran en el sitio activo de la
enzima. Esta fosforilación inhibitoria la realiza la proteína cinasa Wee1 y la
desfosforilación activadora la fosfatasa CDC25.
Los complejos Cdk-ciclina también pueden regularse por la unión de proteínas inhibitorias
de Cdk (CKI) tales como p21 o p27 que se asocian al complejo y modifican el sitio activo
de la enzima. Existe una gran variedad de proteínas CKI, en especial actúan en el control de
las fases G1 y S.
El control del ciclo también depende de la proteólisis cíclica y son dos los complejos
enzimáticos que actúan en diferentes tiempos del ciclo para degradar a las proteínas clave
en el sistema de control: SCF (SKP1/CULLIN/F-box proteín) y APC (anaphase-promoting
complex); la destrucción de ciclinas ocurre por un mecanismo dependiente de ubiquitina en
donde el complejo enzimático activo reconoce una secuencia de aminoácidos específica en
la ciclina y le adhiere múltiples copias de ubiquitina, marcando a la proteína para que sea
destruida por el proteosoma. En las fases G1 y S, el complejo SCF ubiquitiniza a las
ciclinas-G1/S y a los inhibidores que controlan el inicio de la fase S. En la fase M, el
complejo APC ubiquitiniza a la ciclina-B y a otros reguladores de la mitosis.
Cada complejo Cdk-ciclina funciona como un monitor molecular que censa que los
eventos celulares específicos de cada fase del ciclo celular se hayan completado y provoca
que la célula continúe con las actividades de la siguiente fase.
El principal punto de control del ciclo es la entrada a G1, se requiere un tamaño adecuado
de la célula, presencia de nutrientes, integridad del DNA, factores de crecimiento y el punto
de control de proliferación; existen otros estímulos externos en G1 que controlan la entrada
de las células a la fase S como la fosforilación de la proteína RB (retinoblastoma) que
reduce su afinidad por el factor transcripcional E2F y permite que éste active la expresión
de los genes de fase S. Cuando hay daño al DNA en G1, el factor de transcripción p53 se
activa por múltiples modificaciones postraduccionales. Esto resulta en la acumulación de
p53 y en la transcripción de sus genes blanco, el gen es CDKN1A y el de la proteína es p21,
y p21 es una CKI, Cyclin-dependent kinase inhibitor 1. Esta CKI es capaz de inhibir el
complejo Cdk/ciclina de la fase S, CDK2 con las ciclinas A o E, resultando en un arresto
del ciclo celular. De manera alternativa, ante el daño al DNA p53 puede inducir una
respuesta apoptótica.
En la fase S, para evitar la sobrerreplicación del genoma, existe un sistema de control de
silenciamiento que asegura que cada origen de replicación sea activado sólo una vez por
ciclo celular: en G1 tardía, CDC6 se asocia con el complejo ORC (origin recognition
complex) en el sitio de inicio de la replicación y las proteínas MCM se ensamblan en forma
de anillos a los lados del origen de replicación, constituyendo el complejo prerreplicativo
(pre-RC); entonces la S-Cdk activa inicia la síntesis del DNA y al fosforilar a CDC6, a
ORC y a las proteínas MCM provoca el desensamblaje del pre-RC y la degradación de
CDC6 y MCM, lo cual evita que la replicación del DNA se repita.
Existen moléculas que detectan DNA no replicado por lo que un señalamiento negativo
inactiva a CDC25 y M-Cdk permanece fosforilada e inactiva hasta que se complete la
replicación.
En la fase G2, cuando el DNA esta intacto y totalmente replicado, la cinasa CDC25
fosforila y activa el complejo ciclina B-CDK1 para permitir el tránsito de la célula hacia la
mitosis.
En el control de la fase M, la cinasa mitótica bloquea sus inhibidores y enciende a sus
activadores, es decir tieneretroalimentación positiva; en G2 tardía, se forma el complejo M-
Cdk que consiste en Ciclina B/CDK1 también llamado MPF (factor promotor de la
mitosis), la enzima CAK fosforila a la Cdk en su sitio activo pero permanece inactiva
debido a la fosforilación inhibitoria en la tirosina 15 por acción de la cinasa WEE1. El
evento crucial para que se dispare la actividad de M-Cdk y la célula transite a mitosis, es la
activación de la fosfatasa CDC25, la cual remueve el fosfato inhibitorio que retiene a M-
Cdk. Al mismo tiempo, la actividad inhibitoria de la cinasa WEE1 es también suprimida,
asegurando que la actividad M-Cdk se incremente abruptamente. Las cinasas que activan a
CDC25 son polo cinasa y la propia M-Cdk activada.
Una vez que la célula entra en mitosis, se induce la condensación cromosómica, la
formación del huso mitótico, la alineación de los cromosomas en metafase, la sujeción de
los cromosomas por los microtúbulos para realizar la segregación y la división
citoplasmática.
Durante el tránsito de metafase a anafase, existe otro punto de verificación en el que la
célula decide realizar la segregación cromosómica; para esto, todos los cromosomas deben
estar unidos a los microtúbulos del huso por medio del cinetocoro, APC se fosforila y activa
por CDC20, éste fosforila a la separasa que se desprende de la securina y la separasa rompe
la cohesina que une a las cromátidas hermanas y las disocia. Si algún cromosoma no está
anclado al huso, la separación de las cromátidas hermanas se detiene, se recluta la proteína
MAD2 que funciona como una señal de bloqueo para la acción del APC y la célula se
detiene en mitosis. Si todo está correcto, la mitosis terminará y las células hijas se
encontrarán en fase G1, listas para iniciar un nuevo ciclo celular o para entrar en G0.
 
MITOSIS, MEIOSIS Y GAMETOGÉNESIS
Mitosis
Con la mitosis los cromosomas replicados se segregan en dos células hijas (figura 4-3), en
general no dura más de una hora y durante este proceso la célula detiene los procesos
metabólicos, transcripcionales y traduccionales.
 
FIGURA
4-3
Diferencias entre mitosis y meiosis. La mitosis se realiza en células somáticas y germinales, mientras que la
meiosis está limitada a las células germinales. En la mitosis hay un ciclo de replicación del DNA seguido por
una división celular, en la meiosis hay un ciclo de replicación del DNA seguido por dos divisiones, lo que
genera cuatro células haploides. En la mitosis las células hijas son 2n2C, por lo que cuantitativa y
cualitativamente son iguales que la célula madre, en la meiosis las células hijas son 1n1C y realizaron
recombinación, por lo que las células hijas en la meiosis son cuantitativa y cualitativamente diferentes a la
célula madre, lo que produce una variabilidad genética que la mitosis no genera. En la mitosis la fase G2
dura alrededor de 4 h, en la meiosis el periodo S es más largo y el periodo G2 es más corto o inexistente. En
la mitosis, cada uno de los cromosomas es independiente, en la meiosis los cromosomas homólogos, se
aparean durante la primera división meiótica y se mueven hacia el ecuador celular juntos. En cuanto a su
duración, la mitosis es un proceso corto de 50 a 60 min, mientras que la meiosis puede ser muy larga, en el
hombre 24 días y en la mujer hasta más de 40 años. Nótese que en la figura, la mitosis se inicia con dos
cromosomas y en la meiosis se inicia con dos pares cromosómicos, para ilustrar la recombinación.
 
 
Etapas de la mitosis
Profase. La transición de interfase a mitosis es la profase y se caracteriza por los siguientes
eventos:
Condensación cromosómica. Es un proceso progresivo indispensable para que los
cromosomas no sufran alteraciones debido al estrés mecánico a que se someten durante la
segregación cromosómica, ocurre gracias a la actividad de la condensina y la
topoisomerasa II, además las cromátidas hermanas del cromosoma replicado y
condensado se mantienen unidas gracias a la cohesina, que se encuentra a lo largo de los
brazos cromosómicos y en el centrómero. La cohesina localizada a lo largo de los brazos
se separa durante la profase mientras que la del centrómero se retiene hasta anafase.
Formación del huso mitótico. Los microtúbulos (mt) del citoesqueleto interfásico se
desensamblan y reorganizan para formar el huso mitótico. El primer paso es la nucleación
de mt alrededor de los centrosomas formando los ásteres, cuyos mt tienen un extremo
menos (-) asociado al centrosoma y un extremo más (+) al cual se adicionan dímeros de
tubulina a mayor velocidad. Cada áster migra a posiciones opuestas dentro de la célula,
estableciendo así el huso mitótico bipolar. Los mt continúan creciendo por sus extremos +
hasta que los mt cinetocóricos encuentran al cinetocoro de una de las dos cromátidas
hermanas y se anclan a él. Los mt que no encontraron un cinetocoro, llamados mt
interpolares, continúan creciendo por su extremo + hasta que se superponen con los
extremos + de los mt del polo contrario, quedando así un huso mitótico funcional.
Desaparición de la envoltura nuclear y fragmentación del aparato de Golgi. Para que
los mt cinetocóricos interactúen con los cromosomas, la envoltura nuclear, el aparato de
Golgi y el retículo endoplásmico se desintegran y dispersan. Las mitocondrias, lisosomas
y peroxisomas no se desintegran y se segregan de forma por lo general simétrica a las
células hijas.
Prometafase. Los extremos + de los mt de los ásteres se mueven mediante polimerización
hacia el centro de la célula buscando cromosomas. Cuando los cromosomas llegan a tener
sus dos cinetocoros conectados por mt de polos opuestos son jalados y empujados por el
huso mediante la polimerización-despolimerización de tubulina y con la ayuda de
proteínas motoras tipo cinesinas y dineínas. Con esto se alcanza la congregación de los
cromosomas en el ecuador celular y finaliza la prometafase.
Metafase. La condensación cromosómica continúa y los cromosomas se colocan en la placa
metafásica de tal manera que los cinetocoros de cada cromátida se orientan hacia polos
opuestos. La placa metafásica se mantiene gracias al equilibrio entre las fuerzas opuestas
de los polos sobre los cromosomas y las cromátidas hermanas se mantienen unidas gracias
a la cohesina centromérica.
Anafase. En esta fase los centrómeros se escinden permitiendo que cada cromátida migre
hacia polos opuestos. La anafase se divide en anafase A y anafase B. Durante la anafase
A, el complejo APC ubiquitiniza a la segurina marcándola para su destrucción y libera a
la proteína separasa. La separasa degrada a la cohesina de los centrómeros y con ellos las
cromátidas se separan y ceden a las fuerzas de los mt cinetocóricos. Durante la anafase B,
los mt interpolares se superponen por sus extremos + y se deslizan uno sobre otro para
alargar el huso mitótico, alejando los polos celulares y los dos juegos cromosómicos.
Telofase. Los mt cinetocóricos desaparecen y los cromosomas quedan libres. Los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se reintegra. Durante la
telofase tardía los cromosomas empiezan a transcribir y se restablece el nucleolo.
Citocinesis. El citoplasma se divide para dar lugar a dos células hijas. La citocinesis
empieza desde la anafase, cuando se forma en el ecuador celular, un cinturón de actina y
miosina que se contrae y da lugar a un surco de división. El surco de división se hace más
profundo, hasta que la cintura que se forma llega a tocar los mt remanentes del huso
mitótico. Por último la célula se estrangula dando lugar a dos células hijas.
 
Meiosis
La meiosis es un tipo de división celular que evolucionó de la mitosis, está presente en los
organismos con reproducción sexual y su aportación es reducir el contenido de DNA de
diploide 2n4C (diploide con 4 copias de DNA) a haploide 1n1C (haploide con 1 copia de
DNA), así como generar variabilidad genética mediante la recombinación cromosómica y la
segregación al azar de los cromosomas de origen paterno y materno, culminando en una
célula haploide y recombinante quees el gameto. Mediante la fusión de los gametos
femeninos con los gametos masculinos se forman cigotos que darán origen a nuevos
organismos y gran variabilidad genética en la población.
Presenta una profase muy larga, seguida de dos divisiones celulares llamadas meiosis I y
meiosis II. Antes de iniciar la meiosis se presenta una fase S premeiótica y entre la primera
y segunda división hay una interfase muy corta que no realiza replicación del DNA. Se
divide en meiosis I durante la cual se realizan los eventos que darán lugar a la
recombinación y segregación cromosómica al azar generando gametocitos secundarios con
23 cromosomas de dos cromátidas cada uno (1n2C) y meiosis II, un proceso parecido a la
mitosis en la que se obtienen las células precursoras de los gametos con 23 cromosomas de
una sola cromátida (1n1C) (figura 4-3).
 
Etapas de la meiosis: meiosis I
Profase de la meiosis I. Se divide en: leptoteno, cigoteno, paquiteno, diploteno y
diacinesis. En leptoteno los cromosomas homólogos, comienzan a alinearse pero no se
aparean. En esta etapa se forma un eje cromosómico que mantiene unidos a los
cromosomas que es conocido como elemento axial, formado por las cohesinas REC8 y
SMC1B y las proteínas del complejo sinaptonémico SYCP3 y SYCP2.
Durante el cigoteno, los cromosomas homólogos se alinean y aparean; y por medio de su
sinapsis se genera el complejo sinaptonémico; una estructura en forma de escalera con
filamentos proteicos que conecta a los cromosomas homólogos y que funciona como un
andamiaje que permite que las cromátidas hermanas lleven a cabo su actividad de
entrecruzamiento. Al mismo tiempo los elementos axiales comienzan a cerrarse a modo de
cremallera y a partir de entonces se les conoce como elementos laterales del complejo
sinaptonémico. En esta etapa se denomina como bivalente o tétrada al complejo formado
por un par de cromosomas homólogos en sinapsis.
El proceso de recombinación de los cromosomas homólogos inicia en leptoteno cuando la
proteína SPO11 genera roturas de doble hebra en el DNA que se señalizan con la histona
H2AX fosforilada, después se remueven cierto número de nucleótidos para generar hebras
sencillas de DNA que serán recubiertas por la proteína RAD51 y se llevará a cabo la
reparación por recombinación homóloga, de esta manera se promueve el entrecruzamiento
o recombinación cromosómica. La actividad de estas proteínas ocurre en zonas
electrodensas conocidas como nódulos de recombinación que son los sitios en los que se
lleva a cabo el entrecruzamiento entre los cromosomas homólogos.
En el paquiteno se finaliza la sinapsis y el complejo sinaptonémico se ha formado por
completo, su elemento central esta conformado por las proteínas SYCP1, SYCE1 y
SYCE2. Esta etapa es muy larga e incluye la maduración de los sitios de recombinación
en entrecruzamientos. Existen sitios preferenciales para realizar la recombinación
conocidos como “hot spots”, y otros sitios en los que muy rara vez ocurre, conocidos
como “cold spots”.
En el diploteno desaparece el complejo sinaptonémico y los cromosomas permanecen
unidos por medio de quiasmas, que se formaron a través de uniones covalentes entre la
cromátida de un homólogo y una cromátida no hermana del otro homólogo. En este punto
la recombinación se ha completado y los cromosomas homólogos no mantienen más la
sinapsis, los quiasmas se consideran la evidencia de la recombinación. Durante esta etapa
los cromosomas homólogos aún se mantienen unidos como un bivalente gracias a los
quiasmas y tienden a separarse prematuramente si los quiasmas no se generan, lo cual
puede tener como consecuencia la generación de aneuploidías. Si el gameto aneuploide
participa en la fertilización puede generarse un producto anormal o la muerte del embrión.
La mayor parte de las aneuploidías se generan durante la primera división meiótica de la
ovogénesis y la frecuencia de dichos errores se incrementa con la edad materna.
Durante el diploteno crece el ovocito y hay actividad metabólica y transcripcional intensa
que provee al ovocito con el RNA necesario para la síntesis proteica durante la ovogénesis
y el desarrollo embrionario temprano después de la fertilización. En la meiosis femenina
en este punto la célula entra en la etapa de dictioteno, la cual se caracteriza por un arresto
prolongado del proceso meiótico. Inicia de manera tardía en la vida fetal y termina antes
de la ovulación cuando aumentan los niveles de hormona luteinizante.
Durante la diacinesis el huso meiótico se ensambla y los cromosomas se preparan para su
segregación, finaliza con la desaparición del nucléolo, la rotura de la envoltura nuclear y
el inicio del movimiento de las tétradas hacia la placa metafásica. Se incrementa la
actividad del factor promotor de la mitosis (MPF), el cual fosforila a una gran cantidad de
proteínas preparando a la célula para la división del material genético.
Prometafase de meiosis I. La membrana nuclear desaparece. Se forma el cinetocoro en
cada cromosoma y una vez que los cromosomas están anclados por microtúbulos del huso
comienzan a moverse.
Metafase de meiosis I. Los dos cromosomas homólogos de cada bivalente están
conectados al huso meiótico de polos opuestos y las cromátidas hermanas están
conectadas por microtúbulos del mismo polo del huso, lo anterior asegura que las
cromátidas migren juntas al momento de ser separadas. La orientación de los cromosomas
materno y paterno es azarosa, por lo tanto cada polo recibe un conjunto al azar de
cromosomas.
Anafase y telofase de meiosis I. Ocurre la separación de los cromosomas homólogos, lo
cual requiere la disolución de los quiasmas y la pérdida de cohesión entre los brazos de las
cromátidas hermanas. Lo anterior se logra gracias a la rotura de las moléculas de cohesina
que unen a las cromátidas; sin embargo, la cohesión en el centrómero entre las cromátidas
hermanas permanece, debido a que las proteínas de la familia shugoshina, SGO1/SGOL1
y la fosfatasa PP2A protegen a la cohesina situada en esta zona. En telofase I ocurre la
segregación completa de los cromosomas homólogos.
La intercinesis es la fase entre las dos divisiones meióticas y por lo general es corta y sin
fase S. En esta etapa las células se conocen como espermatocitos secundarios y ovocitos
secundarios con un contenido 2C de DNA, la mitad de lo que posee un espermatocito
primario y el doble de un espermatozoide.
Meiosis II. Se rompe nuevamente la envoltura nuclear. Los cromosomas se compactan
nuevamente y se alinean en la placa metafásica durante la metafase II. La progresión de la
meiosis en los ovocitos se detiene en la metafase II, este arresto se debe a factores que
inhiben la activación del complejo promotor de anafase (APCCDC20) con lo cual se evita
la degradación de la ciclina B. Si las concentraciones de ciclina B se mantienen elevadas
en el ovocito, la célula no puede pasar a la siguiente fase meiótica y se libera sólo cuando
el ovocito es fertilizado. La fertilización induce la entrada de iones de calcio, la activación
del complejo APCCDC20 y la degradación de la ciclina B. El ovocito entonces completa
la segunda división meiótica, inicia la anafase II con la repartición de los cromosomas
hacia los polos opuestos de la célula. La meiosis II culmina con la telofase II, en la cual se
reintegra la envoltura nuclear, por último se obtienen células haploides con contenido 1C
de DNA.
 
Gametogénesis
La meiosis es parte del proceso gametogénico, inicia con los gametocitos primarios de 46
cromosomas duplicados con contenido 2n4C de DNA. Durante la meiosis I la célula divide
a los cromosomas homólogos en un par de gametocitos secundarios. Esta división es
sexualmente dimórfica: en los varones resulta en dos espermatocitos secundarios, mientras
que en las mujeres resulta en un ovocito secundario y un cuerpo polar. La segunda división
meiótica separa a las cromátidas hermanas y también es dimórfica, en los varones ocurre
inmediatamente después de la primera división y produce cuatro espermátidas. En las
mujeres, el tiempo de la segundadivisión meiótica está coordinado con la ovulación y la
fertilización, dando lugar a un ovocito haploide y otro cuerpo polar. En ambos casos, los
productos son células gaméticas con número haploide de cromosomas 1n y contenido 1C de
DNA.
 
Espermatogénesis
Los varones nacen con una población de células madre espermatogoniales que no ha
iniciado la producción de espermatozoides sino hasta la madurez sexual, alrededor de los 13
años de edad. El proceso de espermatogénesis puede dividirse en tres etapas: 1)
espermatocitogénesis, 2) meiosis, y 3) espermiogénesis.
 
Espermatocitogénesis. Las espermatogonias proliferan por mitosis y permanecen unidas
por puentes citoplasmáticos finos, generando clonas sinciciales. Este proceso inicia
cuando las células germinales primordiales (CGP) llegan a la cresta urogenital y continua
hasta generar a los espermatocitos primarios. Los espermatocitos primarios pasarán por
una primera división meiótica para generar espermatocitos secundarios y las espermátidas
se generarán con una segunda división meiótica (el proceso a detalle se puede leer más
adelante). El hombre es muy sensible a la pérdida de células en esta etapa, lo cual resulta
en un número menor de espermatozoides a lo esperado.
Espermiogénesis. Es un proceso de remodelación para que las espermátidas lleguen a su
estructura final, incluye la formación del acrosoma, la condensación del núcleo y la
elongación de las espermátidas para formar el flagelo. El citoplasma en exceso se empaca
en un cuerpo residual, que será eliminado. Las espermátidas se mueven a través del
epitelio seminífero hasta quedar en la cara luminal de los túbulos seminíferos. La
espermatogénesis dura entre 74 y 76 días y las espermatogonias entran en el proceso
alrededor de cada 16 días. Los puentes citoplasmáticos entre las células permiten la
comunicación celular y coordinan el proceso.
 
Ovogénesis
En las mujeres, la población oogonial entera pasa por un proceso de proliferación mitótica
fetal e inicia la meiosis en el quinto mes de vida intrauterina, pero la mayoría muere en el
séptimo mes; la profase meiótica I se arresta antes del nacimiento y se reinicia en un
pequeño conjunto de la población de ovocitos a intervalos periódicos a partir de la pubertad.
 
Fase preantral. Alrededor de 200 000 folículos primordiales llegan viables a la pubertad,
pero 99.9% sufrirá atresia y no será ovulado. Una cohorte de folículos primordiales se
recluta cada ciclo menstrual y entra en la fase preantral de la foliculogénesis. Durante esta
fase, los folículos crecen y en el citoplasma de los ovocitos ocurren la transcripción activa
de DNA y síntesis de RNA y proteínas (maduración del citoplasma), con esto la célula se
prepara para reiniciar la meiosis una vez fertilizada y comenzar el desarrollo
postfertilización del embrión. Al final de la fase preantral las células de la granulosa que
rodean al ovocito presentan receptores para estrógenos y para la hormona folículo-
estimulante (FSH por sus siglas en inglés), y las células de la teca que a su vez rodean a
las células de la granulosa desarrollan receptores para la hormona luteinizante.
Fase antral. La fase preantral puede ocurrir en ausencia de la FSH y la LH, pero a partir de
la fase antral el aporte de gonadotropinas, en especial FSH, es esencial para la
sobrevivencia del folículo. Sólo los folículos más grandes, y con mayor número de
receptores para FSH, reciben la estimulación suficiente para desarrollarse y solo uno o dos
se desarrollan en un folículo de Graaf, el resto sufrirá atresia. Las células del folículo
median la reanudación de la meiosis y la progresión del ovocito a metafase II. Estas
células también promueven la maduración citoplásmica para que la fertilización y pre-
implantación se lleven a cabo. Los ovocitos dentro de los folículos de Graaf reanudan la
maduración meiótica en respuesta a las gonadotropinas preovulatorias (FSH y LH), lo cual
se manifiesta como la rotura de la vesícula germinal, dando lugar a los ovocitos
secundarios.
En resumen, los productos de la meiosis incluyen:
• La generación de gametos haploides que al fusionarse darán origen a un individuo
diploide.
• Diversidad genética debido a dos eventos: 1) la segregación al azar de los cromosomas
homólogos durante la anafase I, 2) la existencia de 2 a 3 entrecruzamientos en promedio
por cromosoma que permite el intercambio de material genético entre los homólogos. Lo