Anemia drepanocítica

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ANEMIA DREPANOCÍTICA
 
La hemoglobina S (HbS) es una proteína tetramérica (α2βS2), compuesta por 2 cadenas α
normales y 2 cadenas β producidas por un gen β que ha sufrido una mutación en el codón 6
(β6 GAG→GTG Glu→Val, βS).
La anemia de células falciformes o anemia drepanocítica (AD), se debe al estado
homocigoto de la mutación βS. Esta alteración es considerada como el primer ejemplo de
una enfermedad molecular y es la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo. La
Organización Mundial de la Salud ha estimado que alrededor del 7% de la población
mundial es portador de un defecto genético de las hemoglobinas y que al año nacen entre
300 a 400 000 niños afectados gravemente entre homocigotos y heterocigotos compuestos;
de ellos, cerca del 50% se involucra a la hemoglobina S (HbS). Es un problema de salud
pública por la alta tasa de morbilidad y mortalidad en el continente africano, en la región
del mar Mediterráneo, en el Medio Oriente, en la India, y en cada población donde hay
migración de individuos con descendencia africana. La alta prevalencia de esta enfermedad,
junto con talasemias y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, es debida a un
proceso de selección ejercido por la malaria sobre los individuos portadores de estos
desórdenes genéticos.
La AD es una anemia hemolítica hereditaria con un patrón autosómico recesivo y
comprende un grupo de síndromes denominados “síndromes drepanocíticos” que incluyen
los siguientes genotipos:
 
a) Anemia drepanocítica clásica (homocigoto para HbS, βS/βS).
b) Anemia drepanocítica-Talasemia-β o δβ (heterocigoto compuesto βS/βtal; βS/δβtal).
c) Anemia drepanocítica con variante de hemoglobinas (heterocigoto compuesto con HbS
y otras variantes como HbC, βS/βC, S/C; HbD, βS/βD, S/D o con otras variantes).
 
Dentro del eritrocito la HbS oxigenada es altamente soluble en condiciones normales de
presión de oxígeno, pero al disminuir la concentración de oxígeno entre 20 a 25% de los
niveles normales, las moléculas de HbS son menos solubles y tienden a polimerizarse por la
interacción de la proximidad de los sitios β6 Val, β73 Asp, β121 Glu y α23 Glu. El proceso
de polimerización conduce a la formación de fibras largas que ocasionan la rigidez del
eritrocito y le permite adoptar la forma de hoz y por ende a una alta susceptibilidad de ser
destruido al atravesar la microcirculación y de obstruir los vasos capilares. La destrucción
del eritrocito o hemolisis y la obstrucción de los vasos sanguíneos son la base de las
manifestaciones clínicas más importantes de la AD. Estos cambios estructurales conducen a
una reducción en la sobrevida del eritrocito y a una anemia hemolítica crónica. Al destruirse
el eritrocito se libera hemoglobina la cual actúa como un potente catalizador del óxido
nítrico (ON) para convertirlo en ion nitrato NO-3 y metahemoglobina disminuyendo la
biodisponibilidad de ON, a su vez, el eritrocito libera también arginasa que transforma a la
L-arginina en ornitina, al reducir los niveles de L-arginina, que es el sustrato de la ON-
sintasa para sintetizar ON, hay una disminución significativa en los niveles de ON y por
consecuencia también de su biodisponibilidad. El ON es un vasodilatador importante para
mantener la homeostasis vascular, por lo tanto la hemólisis constante y la obstrucción de los
vasos sanguíneos por las células drepanocíticas favorecen la aparición de enfermedad
cerebrovascular así como vaso-oclusión en pulmón, bazo y otros órganos vitales, así como
la hipertensión sistémica o pulmonar, úlceras maleolares y priapismo.
Las características clínicas más importantes de esta enfermedad incluyen:
 
• Anemia hemolítica. Disminución de la vida media del eritrocito (de 120 días a 15 a 20
días).
• Crisis vasooclusivas. Bloqueo del flujo sanguíneo por acumulación de células
drepanocíticas en los vasos sanguíneos.
• Síndrome torácico agudo. Es una de las complicaciones más frecuentes y peligrosas de
las crisis vaso-oclusivas, 25% de las muertes ocurren por esta causa. El bloqueo de la
circulación pulmonar por los drepanocitos puede asociarse con infección aguda, embolia
grasa e infarto pulmonar.
• Hipertensión pulmonar. Se observa en aproximadamente 30% de los pacientes.
• Secuestro esplénico. Acumulación de células drepanocíticas en el bazo con aumento en el
volumen de sangre (esplenomegalia).
• Enfermedad cerebrovascular. Las células deformadas pueden bloquear los principales
vasos sanguíneos que aportan oxígeno al cerebro.
• Ictericia. Acumulación de bilirrubina en la piel y conjuntivas.
 
Otras manifestaciones clínicas como úlceras maleolares, osteonecrosis, priapismo y
colelitiasis se presentan también en la AD.
Debido a la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas observada entre los pacientes
con un mismo genotipo, bien sea homocigoto βS/βS o heterocigoto compuesto βS/βtal, βS/βC
etc., actualmente se identifica a la anemia drepanocítica como una enfermedad
multifactorial. En los últimos años los estudios de asociación genética por medio de los
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP por sus siglas en inglés) se han enfocado en el
entendimiento de las bases genéticas de esta variabilidad.
Se ha demostrado que existe una modulación genética de las manifestaciones clínicas de
la AD por la presencia de ciertos polimorfismos. Los modificadores genéticos más
importantes están relacionados con los niveles de HbF y con la talasemia-α. La HbF
interfiere con la polimerización de la HbS, por lo tanto los efectos nocivos disminuyen,
mientras que la talasemia-α tiene un efecto protector en la microcirculación ya que favorece
la reducción de la Concentración Media de Hb Corpuscular (CMHC), por lo tanto hay una
menor densidad de eritrocitos circulantes y menor hemolisis. La HbF es uno de los factores
que se conoce desde hace muchos años que modifican el fenotipo clínico de la AD, ya que
las manifestaciones clínicas son menos severas en pacientes que presentan incremento de
HbF, se sabe que la formación de los polímeros de HbS es más lento o se puede inhibir en
presencia de HbF. Se conoce que ciertos polimorfismos se encuentran asociados a factores
que incrementan la hemoglobina fetal como el Xmn1 -158 C-T del gen γG, los
polimorfismos rs28384513, rs9399137, y rs4895441 que se encuentran entre los genes
HBS1L y MYB en el cromosoma 6 y los polimorfismos rs4671393, rs1427407, rs6706648,
rs6738440, and rs7606173 del gen BCL11A del cromosoma 2. En relación con la talasemia-
α, las mutaciones más frecuentes en el mundo son –α3.7 y –α4.2, la primera muy frecuente en
población negra (30% de pacientes estadounidenses afroamericanos son portadores de
talasemia-α); los pacientes con AD y talasemia alfa tienen un cuadro clínico más benigno.
Por otra parte, se han identificado SNP de otros genes con efectos significativos en
algunas de las complicaciones asociadas los síndromes drepanocíticos como son el
síndrome torácico agudo (STA) que se presenta en el 40 a 50% de los pacientes y después
de las crisis dolorosas, es la causa más frecuente de hospitalización y de muerte en adultos.
El alelo T8002 del gen Endotelina 1 se asocia con un riesgo incrementado de sufrir STA,
mientras que el alelo -786C del gen de la sintasa del óxido nítrico endotelial (eNOS) se
asocia con un riesgo disminuido.
La enfermedad cerebrovascular (ECV) se produce por la oclusión de los vasos
sanguíneos en el cerebro, debido al acúmulo de drepanocitos, con el consecuente
incremento en la velocidad del flujo sanguíneo, puede ser hemorrágico si ocurre la ruptura
de aneurismas, en cuyo caso se asocia con una tasa de mortalidad mayor al 20%. El riesgo
de presentar un ECV es de 11% a los 20 años, 15% a los 30 y 24 % a los 45 años y es más
frecuente en pacientes con genotipo βS/βS que βS/βC o βS/βTal. Los estudios moleculares han
mostrado que los pacientes con AD y genotipo GG del polimorfismo -308 G→A del gen
TNFα tiene un riesgo >3 de sufrir ECV, debido a que los individuos con este genotipo
tienen mayor expresión de la proteína proinflamatoria TNF-α, así comolos individuos con
AD y el alelo S del polimorfismo S503P del gen del receptor de la interleucina 4, IL4R o
con el alelo C del polimorfismo -444 A→C del gen LTC4S, mientras que el alelo C del
polimorfismo G1238C del gen VCAM le confiere protección a desarrollar ECV.
Otros polimorfismos que modifican el fenotipo clínico de la AD están asociados con
hipertensión arterial pulmonar (del gen TGF-β/BMP) o con la colelitiasis (del gen UGT1A1,
UDP-glucuroniltransferasa), el alelo (TA)7 en estado homocigoto se observa en el síndrome
de Gilbert y está relacionado con incremento en los niveles de bilirrubina, lo que a su vez
favorece la colelitiasis.
El conocimiento más profundo de estas alteraciones genéticas permitirá un mejor
entendimiento de las variaciones clínicas observadas en la anemia drepanocítica o los
síndromes drepanocíticos.
 
BIBLIOGRAFÍA
 
 
Chaar V, Tarer V, Etienne-Julan M, Diara JP, Elion J, Romana M: ET-1 and ecNOS
gene polymorphisms and susceptibility to acute chest syndrome and painful vaso-
occlusive crises in children with sickle cell anemia. Haematologica. 2006;91:1277-1278.
Habara A, Steinberg MH: Minireview: Genetic basis of heterogeneity and severity in
sickle cell disease. Exp Biol Med (Maywood). 2016;241:689-696.
Higgs DR, Wood WG: Genetic complexity in sickle cell disease. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2008;105:11595-11596.