BASES MOLECULARES DE LA DISFUNCIÓN DEL CANAL CFTR

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BASES MOLECULARES DE LA DISFUNCIÓN DEL CANAL
CFTR
 
Con la finalidad de entender más acerca de la fisiopatología de la FQ, las mutaciones se han
dividido en seis clases funcionales (figura 4a). Las mutaciones clase I, II y III son más
frecuentes, están asociadas con la ausencia o la nula función de la proteína CFTR, por lo
que conducen a fenotipos graves con IP. Por otra parte, las clases IV, V y VI son
mutaciones raras que producen proteínas con función residual, por lo que el fenotipo es
moderado y frecuentemente los pacientes presentan SP.
 
FIGURA 4 Clases funcionales de las mutaciones y su tratamiento.
 
 
• Clase I (bloqueo de la síntesis de la proteína): son mutaciones que conducen a la ausencia
del canal o a la producción de proteínas truncadas no funcionales por defectos en la
tanscripción, la traducción de la proteína o porque producen codones de terminación,
corrimiento en el marco de lectura o defectos en el splicing.. Estas mutaciones las
encontramos aproximadamente en el 10% de los pacientes con FQ y como ejemplos están:
G542X, R1162X, R553X y W1282X, entre otras.
• Clase II (bloqueo en el tráfico de la proteína): son mutaciones que afectan el
procesamiento postraduccional en el retículo endoplásmico o en el aparato de Golgi, por
lo que son atrapadas y degradadas en forma prematura sin llegar a la membrana apical.
Éstas son las mutaciones que afectan a la mayoría de los pacientes con FQ, la F508del,
además de I507del, R560T y N1303K. Es importante mencionar que por su efecto, la
mutación F508del puede ser incluida también dentro de la clases III y VI.
• Clase III (bloqueo en la regulación del canal): son mutaciones que afectan principalmente
a los dominios NBDs o al dominio R, evitando la apertura del canal. Éstas se encuentran
en cerca del 4% de los pacientes con FQ y el grado de alteración varía desde una leve
reducción de la actividad del canal hasta la pérdida grave de su función. Ejemplos de estas
mutaciones son: G551D, G551S, G1244E, G1349D y S1255P.
• Clase IV (conductancia alterada): son mutaciones que afectan la conductancia del Cl- a
través del canal y resultan en un fenotipo moderado con función residual de la proteína
CFTR. Estas mutaciones son raras, se encuentran sólo en el 2% de los pacientes alrededor
del mundo y dentro de esta clase la mutación más común es la R117H. Adicionalmente,
en esta clase, también se encuentran a las mutaciones G314E, G314Q, R334W, R347P y
R347H.
• Clase V (síntesis de proteína disminuida): en este grupo se produce una proteína funcional
pero en cantidades reducidas, como consecuencia de mutaciones missense o por defectos
en el splicing. Estas mutaciones también pueden estar localizadas en el promotor. Dentro
de este grupo se encuentran las mutaciones 3849+10kbC->T, A455E y 5T.
• Clase VI (estabilidad reducida): son mutaciones que generan una proteína funcional, pero
con poca estabilidad en la superficie de la membrana celular, como consecuencia una
disminución en su vida media. En esta clase es posible encontrar a las mutaciones
4326delTC,Q1412X y 4279insA.
 
GENES MODIFICADORES
 
A pesar de que la FQ es una enfermedad monogénica, la estructura genética del individuo y
el medio ambiente impiden una correlación directa entre el genotipo y el fenotipo, en
especial con las diferentes manifestaciones pulmonares. De hecho, de todas las
manifestaciones clínicas de la FQ, sólo la función pancreática correlaciona directamente
con el genotipo CFTR de los pacientes. Así, el fenotipo puede ser diferente entre los
pacientes, incluso entre hermanos con la misma mutación. Por lo anterior, se ha propuesto
la existencia de genes modificadores que ayuden a explicar esta variabilidad. Estudios de
genoma completo (GWAS) han identificado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP del
inglés single nucleotide polymorphisms) en genes modificadores que influyen en la
variabilidad de las manifestaciones pulmonares. En el cuadro 1 se muestran los principales
genes modificadores de la FQ.
 
CUADRO 1. Modificadores de la fibrosis quística
Gen Cromosoma
Severidad de la enfermedad
GSTM1
GSTPI
GCLC
KRsT18
IL1B
12q13.13
2q14
1p13.3
11q13.1
6p12.1
Severidad de los problemas respiratorios
STX1A
SNAP23
SLC9A3
SLC6A14
SCNN1G
SCNN18
PPP2R4
PPP2R1A
PDHX
MUC5AC
MC3R
MBL2
KRT19
ILB
IFRD1
GSTT1
ELF5
EHF_APIP
EDNRA
CXCR2
CXCR1
CBLN4
APIP
7q11.23
15q15.1
5p15.33
Xq23
16p12.2
16p12.2
9q34.11
19q13.41
11p13
11p15.5
20q13.2
10q11.2
17q21.2
4q 13 .3
7q31.1
22q11.23
11p.13
11p13
4q32.22
2q35
2q35
20q13.2
11p13
Indice de masa corporal
AURKA 20p13.2
Diabetes relacionada a FQ
CAPN10 2q37.3
CDKAL1
CDKN28
IGF2BP2
TCF7L2
6p22.3
9p21.3
3q27.2
10q25.3
Resistencia a la insulina
IL18
IFNGR1
TNFR
2q13
6q23.3
12p1
Íleo meconial
ADIPOR2
MSRA
SLC26A9
12p13.3
8p23.1
1q32.1
 
 
GENES MODIFICADORES