HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X. RESUMEN Y EJEMPLO

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FIGURA
8-5
Árbol genealógico que representa seudodominancia por impresión de transmisión de padre a hijo, pero la hija
es homocigota y el hijo hemicigoto afectado por el X materno.
 
 
No todos los casos tienen antecedentes familiares y las publicaciones médicas registran
que alrededor de una tercera parte de ellos es producto de mutaciones nuevas; sin embargo,
existe controversia porque diversos autores consideran que sólo una tercera parte de las
madres es portadora. De ser posible mediante estudios moleculares, como en la distrofia
muscular de Duchenne, se debe establecer si la mutación ocurrió en la madre o en el
paciente, lo cual modifica el asesoramiento genético; no obstante, de no encontrarse en la
madre debe siempre tenerse en cuenta la posibilidad de un mosaicismo germinal.
Por lo general, pero no de manera exclusiva, los varones son los afectados, ya que por
diversos mecanismos, entre ellos los cromosómicos, es posible tener una mujer afectada,
incluso igual de grave que un hombre, por lo que es obligado realizar estudio citogenético
siempre que una mujer presente síntomas de un padecimiento recesivo ligado al X:
 
1. Pacientes con síndrome de Turner, dado que al tener monosomía del cromosoma X se
comportan como hemicigotas.
2. Si es portadora balanceada de una translocación X; autosoma; para no propiciar que se
recorra la inactivación a la región autosómica, se inactiva el cromosoma X normal y las
dos partes translocadas se mantienen activas; no obstante, el punto de ruptura puede
incluir una región del gen que afecte su función.
3. Ante ausencia de alteración cromosómica se debe considerar la posibilidad de
inactivación preferencial del cromosoma X totalmente aleatoria, en la cual la mayoría de
las células tiene activo el cromosoma X con el gen mutado y por lo tanto presenta
síntomas de la enfermedad, aunque más leves, como sucede en alrededor del 5% de las
portadoras de hemofilia.
Este mecanismo podría explicar la discordancia en gemelas monocigotas en
padecimientos ligados al X, en la cual una sola es portadora y la otra está afectada, o bien
la concordancia en gemelos dicigotos hombre-mujer en la que ambos están afectados, ya
que ella podría considerarse hemicigota en términos funcionales.
4. Un mecanismo mucho más raro es la disomía uniparental. La isodisomía por falta de
disyunción en la meiosis II con fecundación de un gameto nulisómico, por rescate
trisómico o duplicación postcigótica (de un padre afectado o una madre portadora),
causaría homocigosidad en un producto femenino y por tanto su afectación.
 
PADECIMIENTOS
Entre los padecimientos con esta forma de herencia destacan la distrofia muscular de
Duchenne y su variante alélica, la distrofia muscular de Becker (Anexo I), y la hemofilia
(Anexo II), pero existen algunos otros con menor frecuencia como los síndromes de Lesch-
Nyhan y el de Menkes.
 
Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN)
La deficiencia completa o parcial de la actividad enzimática de la hipoxantina-guanina-
fosforibosil-transferasa (HPRT, por sus siglas en inglés) es un error innato del metabolismo
de las purinas que no se reciclan y se degradan hacia ácido úrico, el cual presenta una
sobreproducción por el incremento de la síntesis de purinas que compensa la falla en el
reciclado.
M. Lesch y W. Nyhan describieron en 1964 el síndrome de Lesch-Nyhan, OMIM 300322
(del inglés Online Mendelian Inheritance in Man, una base de datos en línea que cataloga a
los genes y sus enfermedades) y en 1967 se informó que su causa era la deficiencia
completa de HPRT; su frecuencia se calcula en 1/235 000 a 1/380 000 recién nacidos vivos
y cursa con hiperuricemia e hiperuricosuria, alteraciones motoras cognitivas y de
comportamiento con automutilación y anemia megaloblástica. El síndrome de Kelly-
Seegmiller (OMIM 300323) se debe a la deficiencia parcial de esta misma enzima y se
caracteriza por la presencia de gota y sus complicaciones, pero sin compromiso
neurológico; entre ambos padecimientos existe un espectro de deficiencias parciales con
distintos grados de afección neurológica, que en general se conocen como variantes de
Lesch-Nyhan.
En el SLN, los pacientes son normales al nacimiento y uno de los primeros signos es la
aparición de cristales o arenillas de color naranja en el pañal o cristaluria con obstrucción
del tracto urinario; también puede manifestarse en la forma de insuficiencia renal o acidosis
con vómito. Cursan con hipotonía, retraso psicomotor que se torna evidente entre los tres y
seis meses y la automutilación en labios y dedos se manifiesta con la erupción dentaria. La
hiperuricemia da lugar a síntomas relacionados con gota como artritis aguda y sin
tratamiento oportuno con alopurinol se presentan tofos, nefrolitiasis o urolitiasis e
insuficiencia renal. Los pacientes cursan con retraso del crecimiento somático y en la edad
ósea, aunque esta última no se ve tan afectada; asimismo, son posibles la atrofia testicular y
el retraso puberal.
Las manifestaciones neurológicas parecen relacionarse con un defecto en el
neurodesarrollo que provoca disfunción del sistema neurotransmisor dopaminérgico en los
ganglios basales en lugar de un proceso degenerativo de éste; pese a ello, se desconoce la
fisiopatología y la relación entre la deficiencia de dopamina y la alteración metabólica de
purinas. Entre las anomalías neurológicas destacan la distonía generalizada, movimientos
involuntarios como coreoatetosis, espasticidad, hiperreflexia, reflejo extensor plantar,
discapacidad intelectual con coeficiente intelectual (CI) cercano a 50, autodestrucción en
especial de labios, lengua y dedos (figura 8-6A) que no se debe a insensibilidad al dolor
sino a un comportamiento compulsivo que puede acompañarse de signos de agresión, como
golpear, escupir, coprolalia y copropraxia. Las formas parciales sólo pueden mostrar
trastorno obsesivo compulsivo. Alrededor del 50% de los pacientes presenta crisis
convulsivas.
 
FIGURA
8-6
A. Síndrome de Lesch-Nyhan: lesiones en lengua y labios por automutilación. B. Síndrome de Menkes: pelo
quebradizo y ensortijado. C. Síndrome de cuerno occipital: radiografía de cráneo con exostosis occipital.
Radiografía de cráneo con exostosis occipital (flecha blanca).
 
 
La anemia megaloblástica de los pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan cursa con
valores de vitamina B12, folatos y hierro normales; se considera que los cambios
megaloblásticos en médula ósea son resultado del consumo de ácido fólico debido a la
síntesis de novo de las purinas; sin embargo, no mejora con la administración de ácido
fólico.
 
Clasificación
La magnitud y heterogeneidad clínica de los problemas en este síndrome reflejan el grado
de deficiencia y orientan hacia la dependencia que requiere el paciente para las actividades
cotidianas, con una relación inversa, dado que a menor actividad enzimática mayor
gravedad. La deficiencia de HPRT se clasifica en cuatro grupos:
 
• Grupo 1. Desarrollo normal sin síntomas neurológicos. Los pacientes llevan una vida
normal con hiperuricemia asintomática o hematuria, litiasis renal o gota y, en ocasiones,
discretos datos de distonía, déficit de atención o comportamiento obsesivo compulsivo. Su
actividad enzimática es mayor del 8%.
• Grupo 2. Síntomas neurológicos leves con algún grado de retraso mental, pero con
independencia. Actividad enzimática entre 1.5 y 8%.
• Grupo 3. Síntomas neurológicos graves con distonía que los confina a una silla de ruedas,
mentalmente normales y sin automutilación. Actividad enzimática de 1.5 a 8%.
• Grupo 4. Síndrome de Lesch-Nyhan clásico. Actividad enzimática menor de 1.5%.
 
En 1987 se describió a una familia con un tipo diferente de deficiencia de HPRT; se la
denominó Salamanca por ser originaria de esa población en España; estos pacientes
cursaban con talla baja, discapacidad intelectual leve, marcha espástica, signos piramidales,
sin automutilación, pero con onicofagia, hiperuricemia con gota y alteraciones esqueléticas;
asimismo, presentaban discrepancia en la actividad enzimática,con casi 0% en eritrocitos
lisados, en contraste con un 7.4% en fibroblastos.
 
Diagnóstico
Los estudios de EEG y neuroimagen, como la tomografía computarizada y la resonancia
magnética, son inespecíficos. La tomografía por emisión de positrones muestra alteración
en el sistema dopaminérgico, pero la corroboración de la sospecha clínica debe efectuarse
por estudios bioquímicos, enzimáticos y moleculares.
La determinación de ácido úrico en sangre y orina debe compararse siempre con base en
la edad del paciente; la relación de ácido úrico/creatinina debe ser menor de 1.0 en mayores
de tres años; asimismo, las concentraciones plasmáticas de ácido úrico, xantina e
hipoxantina y su excreción urinaria están muy elevadas en pacientes deficientes de HPRT.
Estos parámetros se deben incluir en el protocolo de estudio de retraso psicomotor y no
esperar hasta que aparezca la automutilación en la deficiencia completa, o nefrolitiasis y
nefropatía obstructiva que suelen ser manifestaciones de las deficiencias parciales.
La determinación de la actividad enzimática permite corroborar la deficiencia; se realiza
en lisado de eritrocitos y fibroblastos y su proporción varía de < 1.5 a 8%, con presencia de
actividad residual mayor del 8% en individuos del grupo 1. De igual forma, es posible
realizar su determinación en folículos pilosos; esta prueba sirve para la detección de
portadoras, ya que desde el punto de vista clínico éstas son asintomáticas y la actividad de
la HPRT es normal en los hemolisados.
El gen HPRT (OMIM 308000) se localiza en Xq26.2-q26.3, tiene nueve exones y se han
descrito más de 300 mutaciones relacionadas de diferentes tipos relacionados con la
enfermedad, como deleciones, inserciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Es
importante considerar que no todos los individuos con el mismo genotipo tienen el mismo
fenotipo.
Dentro de los diagnósticos diferenciales es necesario considerar la parálisis cerebral
debido al retraso global del desarrollo; en virtud de la conducta de automutilación es
preciso revisar diversas anomalías que cursan con discapacidad intelectual, entre ellas
autismo y trastornos psiquiátricos. Un dato importante para el diagnóstico diferencial es la
excreción elevada de ácido úrico en relación con la sobreproducción de purinas. La mayoría
de los cuadros con hiperuricemia se debe a disminución de la eliminación urinaria del ácido
úrico y no a la sobreproducción de purinas; no obstante, una entidad que puede mostrar
hiperuricemia con exceso de purinas es la deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
sin embargo su cuadro clínico es muy diferente respecto del síndrome de Lesch-Nyhan.
 
Tratamiento
Es fundamental controlar la hiperuricemia, las alteraciones motoras neurológicas y la
automutilación. La sobreproducción de ácido úrico se controla con alopurinol, que es un
inhibidor xantinooxidasa, y mayor hidratación del paciente; para la distonía y espasticidad
se emplean medicamentos y terapia de rehabilitación y, por otro lado, la automutilación
requiere la combinación de medidas de protección restrictivas, sobre todo en codos, guantes
en manos e incluso extirpación dental, así como fármacos que modifiquen la ansiedad. Se
han probado algunos tratamientos como gabapentina, aplicación local de toxina botulínica,
estimulación cerebral del globo pálido y reemplazo de dopamina, pero falta aún comprobar
su eficacia y seguridad a largo plazo.
Entre otros aspectos importantes a considerar figura el control de la anemia
megaloblástica, difícil porque no mejora con la administración de ácido fólico. Pueden
requerirse extracciones dentales y tratamientos quirúrgicos por nefrolitiasis, gastrostomía
por disfagia que no cede a la modificación de consistencia de la dieta y cirugías ortopédicas
por contracturas, subluxaciones o deformidad de la columna vertebral.
 
Pronóstico
Los pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan no caminan y están confinados a una silla de
ruedas, además de que son del todo dependientes y no se reproducen. Para una mejor
calidad de vida es fundamental el control de la hiperuricemia y la automutilación, pero si se
evita el daño renal por la nefrolitiasis recurrente y la urosepsis algunos casos superan los 40
años. Las causas de mortalidad más frecuentes, además de los problemas renales, son la
disfagia progresiva que favorece la broncoaspiración y las neumonías, y se ha descrito
muerte súbita de causa desconocida quizá de origen respiratorio o por laringoespasmo.
En las formas variantes, el pronóstico es diferente, ya que los pacientes del grupo 1 tienen
una vida casi normal con control de la hipeuricemia para evitar sus complicaciones. Se ha
reportado una familia con expresividad variable en dos primos hermanos y su abuelo
materno a quien se le había diagnosticado parálisis cerebral infantil y era el más afectado
con un CI de 73, espasticidad, disartria e hiperuricemia con nefrolitiasis; en cambio, los dos
nietos en etapa pediátrica mostraban hiperuricemia, pero con desarrollo psicomotor normal
y hasta ese momento sin otros datos de compromiso neurológico.
 
Asesoramiento genético
Por su forma de herencia recesiva ligada al X (aunque se han descrito mujeres afectadas del
síndrome de Lesch-Nyhan por mecanismos moleculares diferentes), los varones son los
afectados a través de mujeres heterocigotas asintomáticas, en quienes sólo se puede
establecer su estado de portadoras por estudios moleculares en los que se demuestran dos
poblaciones celulares; en caso de desconocer la mutación, se deben solicitar estudios
bioquímicos o enzimáticos en folículos pilosos o cultivo de fibroblastos. Sin embargo, en
un 30% de las madres no se detecta mutación somática por lo que es probable que los
pacientes se deban a mutaciones germinales de novo, aunque no se puede descartar un
mosaicismo germinal. Por esta razón se debe ofrecer el diagnóstico prenatal por pruebas
enzimáticas o moleculares en vellosidades coriónicas o amniocentesis a toda mujer que
haya tenido un hijo afectado, aunque no se la detecte como portadora.
 
Síndrome de Menkes (SM)
El síndrome de Menkes (OMIM 309400) es un padecimiento neurodegenerativo por
deficiencia en el metabolismo del cobre, un micronutriente requerido en el metabolismo
energético, en la biosíntesis de catecolaminas y la formación del tejido conectivo. Su
frecuencia se calcula de 1 en 50 000 a 1 en 250 000 nacimientos; en Japón se considera 1
por 4.9 millones de varones recién nacidos.
Desde 1937, los veterinarios australianos reconocieron la función esencial del cobre en el
neurodesarrollo al establecer que la deficiencia daba origen a un proceso desmielinizante en
ovejas atáxicas, que además mostraban cambio en la textura de su lana que era muy rizada y
quebradiza. En 1962, John Menkes describió en cinco niños un cuadro neurodegenerativo
letal en los primeros tres años de vida y que cursaba con pelo frágil y rizado; pero fue hasta
1972 cuando David Danks señaló que este cuadro se debía a un defecto en la absorción de
cobre que provocaba bajas concentraciones séricas y además deficiencia de ceruloplasmina.
Este hallazgo permitió contar con un marcador bioquímico diagnóstico y abrió una
posibilidad terapéutica para esta enfermedad letal.
 
Fenotipo clínico
Dentro del espectro fenotípico se encontró una relación entre el SM clásico y el síndrome
de Ehlers-Danlos IX o síndrome de cuerno occipital (antes conocido como cutis laxa ligada
al cromosoma X), una variante clínica más leve, así como de formas intermedias entre
ambos síndromes.
 
1. Forma clásica. El embarazo es normal, aunque un 17% de los casos son prematuros con
peso menor de 2 500 g; al nacimiento pueden presentar diarrea, hipotermia, hipoglucemia
e ictericia prolongada, pero en la mayoría de los casos no se identifican alteraciones
durante los dos primeros meses de vida, a partir de los cuales se reconoce la detención del
crecimiento, en particular peso y perímetro cefálico, hipotonía de tronco con hipertonía
de extremidades e hiperreflexia, retraso psicomotor sin seguimientovisual y crisis
convulsivas. A la edad de tres a cuatro meses presentan regresión del desarrollo con
pérdida de habilidades adquiridas, lo cual es más evidente entre los cinco y seis meses de
edad. En el primer mes de vida, la hipotonía característica se reemplaza por espasticidad,
la cual termina al final como paresia.
Las crisis convulsivas son un dato importante en la enfermedad y casi siempre están
presentes en la evolución natural de la enfermedad. Su patogenia aún no es clara a pesar
de que se han propuesto diversas hipótesis. Los tipos de crisis convulsivas son focales,
mioclónicas, generalizadas (tonicoclónicas), espasmos infantiles y estado epiléptico. El
curso de éstas en el síndrome de Menkes se divide en la actualidad en tres etapas con
datos clínicos y electroencefalográficos particulares.
A nivel craneofacial destaca el pelo, el cual es normal en el neonato y con posterioridad
se manifiesta escaso en las zonas posterior y laterales, además de ser opaco, tieso como
cepillo de alambre, hipopigmentado, frágil y torcido (figura 8-6B). Uno de los datos
patognomónicos es la observación al microscopio de pili torti, si bien se pueden
encontrar otras alteraciones como fracturas transversales (tricoclasia) o división
longitudinal (tricoptilosis). La facies es característica con cejas y pestañas escasas, puente
nasal deprimido, mejillas caídas y papada marcada, el paladar es alto y hay retraso en la
erupción dentaria. Las alteraciones oftalmológicas incluyen ptosis, disminución de la
respuesta pupilar, hipoplasia de iris con microquistes, cataratas congénitas,
hipopigmentación retiniana, tortuosidad de vasos, distrofia macular, atrofia parcial del
nervio óptico y disminución de celulares ganglionares.
Dentro de las alteraciones del tejido conectivo se observa piel laxa y redundante, en
especial a nivel de la nuca y en el tronco, con presencia de pecho excavado, sin
compromiso cardiaco; asimismo, es frecuente observar hernias umbilicales e inguinales,
hiperlaxitud en articulaciones, pólipos gástricos, divertículos en vejiga, dilatación ureteral
y enfisema. Destacan complicaciones vasculares como aneurismas arteriales en los
planos braquial, lumbar e ilíaco, aneurismas de la vena yugular interna, trombosis,
ruptura arterial e hipoplasia de la arteria pulmonar. Existen notables cambios óseos con
fracturas múltiples congénitas, osteoporosis, ensanchamiento metafisario, reacción
perióstica diafisaria, deformación posterior de cuerpos vertebrales, pecho excavado y
huesos wormianos. A los dos años de vida puede presentarse también cuerno occipital.
Los estudios a realizar que son necesarios para la evaluación de los pacientes incluyen:
• Radiografías de cráneo, tórax y huesos largos por la gama de alteraciones óseas que se
presentan.
• Ultrasonido transfontanelar, tomografía computarizada y resonancia magnética cerebral
para identificar anomalías de la sustancia blanca, el grado de desmielinización, atrofia
difusa, ventriculomegalia, hipoplasia cerebelosa, tortuosidad de los vasos y hematomas
subdurales que son comunes en los pacientes. La espectroscopía por resonancia
magnética de protones revela un metabolismo neuronal anormal con elevación de
lactato y disminución de la relación N-acetil aspartato/creatinina total.
• Angiorresonancia o angiografía para observar con mayor detalle la vasculopatía, en la
que destacan vasos alargados y tortuosos intracraneales y extracraneales.
• Ecocardiograma que permite detectar displasia de las coronarias.
• Ultrasonografía pélvica o cistografía para la búsqueda de divertículos vesicales y el
ultrasonido abdominal para los pólipos del tracto gastrointestinal.
La edad promedio de muerte es de tres años; si se diagnostica en fase temprana y se inicia
tratamiento con administración de sales de cobre, la supervivencia es mayor, se
normalizan las concentraciones séricas y algunos pacientes pueden tener un
neurodesarrollo normal; sin embargo, si las medidas terapéuticas se instituyen cuando ya
hay secuelas neurológicas, éstas pueden mejorar, pero no desaparecen por completo.
2. Formas leves. En estas variantes, el cuadro clínico es menos grave y se caracteriza por
ataxia y retardo mental leve o moderado.
3. Síndrome del cuerno occipital. Antes referido como cutis laxa ligado al X o síndrome
de Ehlers Danlos IX, es una variante alélica que tiene concentraciones séricas de cobre y
ceruloplasmina bajas, pero no al nivel de la forma clásica, por lo que su evolución no es
tan grave. Los pacientes pueden presentar discapacidad intelectual leve y disfunción
autonómica con hipotensión ortostática y diarrea crónica, pero predomina en ellos la
afectación en los tejidos conectivo y óseo, en particular por la presencia de una exostosis
occipital que no es congénita, ya que surge durante la infancia por calcificación de la
inserción tendinosa occipital de los músculos trapecio y esternocleidomastoideo, es
posible palparla, aunque su detección se establece con frecuencia por estudios
radiológicos (figura 8-6C).
 
Fenotipo bioquímico
El SM se caracteriza por absorción y transporte deficiente del cobre que causa: a)
concentraciones bajas de cobre en plasma, hígado y cerebro por absorción intestinal
deficiente; b) disminución de la actividad de las numerosas enzimas dependientes de cobre
relacionadas con el cuadro clínico, entre ellas citocromo C oxidasa (CCO) como uno de
los principales factores de la neuropatología; superóxido dismutasa Cu/Zn (SOD) con
efectos citotóxicos por radicales libres; lisil oxidasa (LO) que contribuye con su deficiencia
a la fragilidad del tejido conectivo y favorece la tortuosidad de vasos, pólipos gástricos y
divertículos vesicales; tirosinasa relacionada con menor cantidad de melanina y por ende
hipopigmentación; oxidasa de ácido ascórbico que se relaciona con las alteraciones óseas
semejantes al escorbuto; ceruloplasmina, dopamina β hidroxilasa (DBH) que afecta la
síntesis de catecolaminas y podría intervenir en la disfunción autonómica como
inestabilidad térmica, hipoglucemia, ptosis palpebral y episodios diarreicos; y la
peptidilglicina monooxigenasa, cuya deficiencia afecta la bioactividad de numerosos
precursores neuroendócrinos como hormona liberadora de corticotropina, hormona
liberadora de tirotropina y vasopresina. Los cambios característicos del pelo quizá sean
resultado del defecto de uniones disulfuro en la queratina, dado que este proceso también es
dependiente del cobre; c) acumulación paradójica de cobre en ciertos tejidos, como
duodeno, riñón, bazo, páncreas, músculo y placenta. También se torna evidente en cultivo
de fibroblastos, linfoblastos, vellosidades coriónicas y amniocitos.
 
Molecular
El gen de Menkes (ATP7A) se localiza en Xq13.3, contiene 23 exones y origina un
transcrito de 8.5 kb, cuyo producto es una ATP-asa que se localiza en el aparato de Golgi,
que en condiciones normales interviene en el transporte del cobre en la vía secretora de la
célula para que se incorpore a las cuproenzimas. Cuando la célula se expone a un exceso de
cobre y es necesaria su eliminación, esta proteína se sitúa con rapidez en la membrana
plasmática para favorecer su excreción; una vez que ha disminuido su concentración se
sitúa de nueva cuenta en el aparato de Golgi. Alrededor del 35% corresponde a pequeñas
deleciones/inserciones, 20% de los casos se debe a deleciones grandes con pérdida del
marco de lectura y producen el cuadro clásico; de las mutaciones puntuales, 20% son sin
sentido, 15% ocurre en un sitio de empalme, 8% son de sentido erróneo y 1 a 2% son
producto de desbalances cromosómicos. Las variantes leves se deben por lo general a
defectos de empalme y en el síndrome de cuerno occipital siempre se mantiene su función
residual. Como ocurre en la mayoría de los padecimientos genéticos, se observa
expresividad variable ante la misma mutación, pero en esta entidad no se ha detectado
mosaicismo somático.
El ratón moteado representa un modelo animal excelente para esta enfermedad, ya que se
han reconocido diversas variantes alélicascon hipopigmentación del pelaje, trastornos
neurológicos, aumento del cobre intestinal y bajas concentraciones en cerebro y
disminución de la actividad de cuproenzimas. La muerte sobreviene a los 14 días, pero es
interesante que haya recuperación con la administración de cobre en la primera semana de
vida, aunque nula respuesta si se aplica después.
Los genes de SM (ATP7A) y el de la enfermedad de Wilson (WND) tienen un 55% de
aminoácidos idénticos; sin embargo, aunque sus ATP-asas usan mecanismos bioquímicos
comunes, difieren en la expresión específica de tejido. El gen WND se expresa de manera
predominante en hígado, mientras que el ATP7A tiene como sitios sobresalientes placenta,
aparato gastrointestinal, barrera hematoencefálica y retina. En la etapa prenatal se considera
que ATP7A lleva el cobre al feto mientras que la ATP-asa de Wilson devuelve el exceso de
cobre a la circulación materna.
 
Tratamiento
En general, el tratamiento es sintomático con antiepilépticos para el control de las crisis
convulsivas; asimismo, por la limitación en el desarrollo de talla y peso se debe administrar
una dieta hipercalórica que, de ser necesario, se administra a través de sonda nasogástrica o
por gastrostomía; el uso de bifosfonatos también ha dado buenos resultados en el control de
la osteoporosis. Para la hipotensión ortostática de origen autonómico se deben utilizar
agonistas α-adrenérgicos y corticoides.
Sin embargo, el conocimiento de la fisiopatología ha permitido establecer opciones
terapéuticas con diversas fórmulas de cobre como sulfato, cloruro e histidinato, esta última
la más utilizada. Hay tres aspectos fundamentales a considerar en la conducta terapéutica
con cobre en esta enfermedad:
 
1. Se debe eludir el bloqueo de absorción intestinal por lo que la aplicación es parenteral,
por vía subcutánea o intravenosa.
2. El cobre debe llegar a las enzimas para que éstas puedan funcionar, situación que no es
tan fácil de estudiar en el ser humano dado que tendrían que actuar en varios tejidos y de
manera seriada; por otro lado, se observa oscurecimiento del pelo, lo que indica actividad
de la tirosinasa.
3. El diagnóstico debe establecerse cuanto antes para que se inicie del tratamiento los
primeros días de vida antes de que ocurran el deterioro neurológico y las crisis
epilépticas. Es importante considerar que la detección temprana es difícil y suele
investigarse por antecedentes familiares; además, la respuesta al tratamiento es muy
variable, dado que depende en general de la mutación y pueden no revertir todos los
síntomas. Se calcula que alrededor del 30% de los casos que inician tratamiento antes de
los ocho días de vida tiene un buen desarrollo psicomotor, siempre que haya actividad
residual de la ATP-asa; no obstante, en mutaciones graves, a pesar del inicio temprano,
puede desarrollarse la forma clásica, ya que se si bien los valores séricos de cobre y
ceruloplasmina se normalizan, la recuperación cerebral es mucho más lenta. En los casos
con daño neurológico ya establecido se debe informar a los padres que la administración
de cobre tiene poco beneficio y no deben crearse falsas expectativas.
 
Un efecto adverso de la sobrecarga de cobre ocurre en el túbulo renal proximal, por lo que a
menudo se administra de manera concomitante algún agente quelante como la penicilamina.
No es claro el beneficio de las vitaminas C y E como antioxidantes que reducen el efecto de
la deficiencia de la SOD Cu/ZN.
En la actualidad se encuentra en estudio un agente quelante derivado del ácido carbámico,
el dietilditiocarbamato (DEDTC) que forma un complejo lipofílico con el cobre para
favorecer su transporte a través de la membrana celular. En ratas se ha observado que tiene
la ventaja de que este complejo incrementa por vía oral las concentraciones de cobre en
cerebro aun sin su administración exógena.
Las alternativas más recientes a tener en consideración para el control de SM son la
aplicación intratecal de cobre, chaperones de cobre y L-treo-dihidroxifenilserina (L-DOPS)
que se usa para contrarrestar la deficiencia de DBH, ya que es un aminoácido sintético que
se convierte en norepinefrina y podría contribuir a mejorar el neurodesarrollo y resolver los
síntomas disautonómicos del SM y del síndrome de cuerno occipital. La terapia génica es
una posibilidad teórica, aunque aún poco factible de realizar por las dificultades a las que se
enfrenta, como el órgano blanco y el riesgo de toxicidad cerebral por los agentes virales
empleados.
La prevención es un punto importante en el manejo del paciente y su familia mediante el
asesoramiento genético y el diagnóstico prenatal. La forma clásica, si no se trata, lleva a la
muerte en el curso de los primeros años de vida, por lo que el origen puede ser una
mutación de novo en el paciente o la madre; en el primer caso, el riesgo de recurrencia
prácticamente sería nulo y en el segundo, del 50% de varones afectados por ser hemicigotos
y 50% de hijas portadoras (figura 8-3). Desde el punto de vista clínico, la presencia de
algunos cabellos con pili torti en mujeres apoya el estado de heterocigota, aunque su
ausencia no lo descarta, por lo que lo ideal es caracterizar la mutación causal con lo cual se
facilita también el diagnóstico prenatal; de no contar con el estudio molecular se puede
realizar el cultivo de amniocitos o vellosidades coriónicas marcados con cobre radiactivo,
que son células que revelan la acumulación de cobre en los casos positivos.
En las formas leves y en el síndrome de cuerno occipital, la supervivencia es mucho
mayor y existe la posibilidad reproductiva con hijos sin riesgo y 100% de las hijas
portadoras (figura 8-2).