Síndrome por deleción 22q11.2

Vista previa del material en texto

Retraso en el desarrollo/discapacidad intelectual (90%) ■ ■
Cardiopatía congénita (50 a 75%) ■ ■ ■
Alteraciones palatinas (75%) ■ ■ ■
Alteraciones inmunológicas ■ ■
Hipocalcemia o hipoparatiroidismo
(> 60%) 
■ ■
Hipotiroidismo (20%) ■ ■
Alteraciones del tracto urinario (31%) ■ ■ ■
Riñón poliquístico (10%) ■ ■ ■
Estrabismo (15%) ■ 
Escoliosis (45%) ■ ■
Trombocitopenia (30%) ■ ■
Crisis convulsivas (40%) ■ ■
Alteraciones psiquiátricas (60%) ■ ■
Retraso en el lenguaje ■ 
 
 
Las manifestaciones clínicas en la infancia incluyen defectos cardiacos congénitos,
infecciones crónicas, voz hipernasal, hipocalcemia, dificultades en la alimentación, retraso
del desarrollo y el lenguaje, así como problemas de comportamiento y el aprendizaje; puede
haber hipotiroidismo y retraso del crecimiento intrauterino. La facies se describe como
típica (figura 1) e incluye, entre otras características, aspecto alargado, fisuras palpebrales
estrechas, párpados gruesos, nariz prominente, punta nasal bulbosa, hipoplasia de alas
nasales, retrognatia, micrognatia y pabellones auriculares característicos.
 
III. Síndrome por deleción 22q11.2
 
Verónica Fabiola Morán Barroso, Luz del Carmen Márquez Quiroz
 
 
 
 
El síndrome por deleción 22q11.2, también llamado síndrome velocardiofacial (SVCF) o
síndrome de DiGeorge (SDG; MIM 188400, 192430), es efecto de una microdeleción en la
región cromosómica 22q11.2. Esta enfermedad destaca entre otros aspectos por ser el
síndrome por microdeleción más frecuente en el ser humano, con una incidencia de 1:4 000
recién nacidos vivos, si bien esta cifra podría estar subestimada debido a la variabilidad en
su fenotipo.
El SVCF fue denominado así por el grupo de Shprintzen con base en sus características
clínicas más representativas. Sedlacková lo identificó por primera vez en 1955 y ha recibido
diferentes nombres, entre ellos síndrome de DiGeorge, síndrome de Cayler, síndrome de
Takao o síndrome por del22q11.2 (22q11.2DS). Se propuso también el acrónimo
CATCH22 (conotruncal heart defect, abnormal face, T-cell deficiency, clefting e
hipocalcemia) como consecuencia de una alteración en el cromosoma 22, pero debido a su
connotación negativa este término no fue aceptado. Los diversos nombres concedidos al
22q11.2DS por diferentes grupos de distintas especialidades, de acuerdo con las
características clínicas que en algún momento llamaron la atención de manera particular,
reflejan el pleiotropismo y amplio espectro clínico que este síndrome presenta. En 1992,
Scambler identificó que el 22q11.2DS era consecuencia de la microdeleción en la región
cromosómica 22q11.2.
CUADRO 1. Evaluación y seguimiento de las características clínicas más frecuentes del síndrome por del22q11.2
Características clínicas Prenatal Infancia Adolescentes y adultos
Dismorfias faciales (> 90%) ■ ■ ■
Polihidramnios (16%) ■ 
FIGURA 1 Paciente masculino con del22q11.2. Nótense las fisuras palpebrales cortas, la nariz bulbosa y la retrognatia.
 
 
Hasta 75% de los pacientes sufre inmunodeficiencia con amplia variación de presentación
debido a la hipoplasia tímica y producción disminuida de células T. Un porcentaje similar
(80%) padece anomalías cardiacas, si bien al menos un estudio en pacientes mexicanos
encontró una proporción mayor y esta característica se identifica hasta en el 97% de los
casos; además de la tetralogía de Fallot ya mencionada, pueden aparecer arco aórtico tipo B
y defectos septales ventriculares, entre otros más.
Del 40 al 80% de los casos revela hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo y hasta 75%
tiene alteraciones del paladar, cuya disfunción puede causar problemas de succión desde
edades tempranas. Además se puede presentar úvula bífida, paladar hendido submucoso que
se relaciona con defectos del lenguaje y disfunción velofaríngea, manifestada como
regurgitación nasal. Además, 30% tienen alteraciones gastrointestinales y de alimentación,
y un tercio presenta problemas genitourinarios como agenesia renal, riñón poliquístico,
criptorquidia e hipospadias, entre otros.
El 22q11.2DS es una causa importante de cardiopatías congénitas; por ejemplo,
corresponde al 52% de los pacientes con arco aórtico interrumpido tipo B y al 16% de los
individuos con tetralogía de Fallot. En este sentido, 12.5 a 30% de los enfermos con
insuficiencia velofaríngea, 10% de los individuos con paladar hendido, 3% de las personas
con problemas del desarrollo y 1% de los pacientes con esquizofrenia se relacionan con la
deleción del22q11.2.
En 22q11.2 se localizan LCR (locus control region) identificadas con las letras A a H, que
son idénticas en más de un 96% y que, como se ha señalado, son propensas a participar en
sucesos de recombinación alélica no homóloga que, entre otros mecanismos, dan origen a la
microdeleción (figura 2). La deleción más común y presente hasta en el 90% de los casos
tiene una extensión de 3 Mb entre las LCR A y D; la segunda deleción más frecuente es de
1.5 Mb y se halla entre las LCR A y B. Con del22q11.2 se origina una pérdida o
haploinsuficiencia de los casi 46 genes que codifican para proteínas, 7 microRNAs
(miRNAs), 10 RNA no codificantes y 27 pseudogenes localizados en esta región.
 
FIGURA
2
A. Cariotipo parcial e ideograma del cromosoma 22. B. Esquema de la región 22q11.2; se señalan las LCR A
a LCR H, las regiones que sufren deleción con más frecuencia (indicadas por barras en color verde) y los
genes con locus en esta región.
 
 
Entre los genes más estudiados con locus en 22q11.2 figura TBX1, un gen que codifica a
un factor de transcripción de tipo T-box que se localiza a la región con deleción A-B; se ha
relacionado con la presentación de los defectos cardiacos congénitos, que es la causa más
importante de mortalidad en estos pacientes. En esta región se encuentra también el gen
COMT que codifica a la catecol-O-metiltransferasa, una de las enzimas que degrada
catecolaminas; polimorfismos de esta región se hallan bajo estudio en relación con la
presentación de esquizofrenia. En este sentido, 25% de los individuos con la deleción
cursan con esquizofrenia y a su vez, la deleción se puede identificar en 1 de cada 100 a 200
personas con esquizofrenia, por lo que se considera que ésta es un factor genético de riesgo
fuertemente relacionado a esquizofrenia.
De igual modo, en esta región se localiza el gen SNAP29, cuyas mutaciones causan el
síndrome CEDNIK (MIM 609528), el acrónimo en inglés para disgenesia cerebral,
neuropatía, ictiosis y queratodermia palmoplantar (cerebral dysgenesis, neuropathy,
ichthyosis and keratoderma) y tiene herencia autosómica recesiva. Se ha propuesto que
mutaciones en este gen pueden modificar el fenotipo de pacientes con del22q11.2 en
particular en relación con polimicrogiria y alteraciones de la piel, al poner en evidencia las
mutaciones recesivas en un alelo al presentarse la deleción.
Es importante subrayar que, al igual que en otros síndromes por microdeleción, el
síndrome por del22q11.2 es una anomalía por deleción de genes contiguos, dado que se ha
propuesto que la pérdida de varios o todos los genes en la región contribuyen al espectro
fenotípico de los pacientes. También se ha considerado que, además de la hemicigosidad,
otros mecanismos que pueden influir en la variabilidad del fenotipo son la sensibilidad de
algunos genes al efecto de la dosis génica o a variantes génicas.
La del22q11.2 se presenta como un suceso de novo en el 90% de los casos y el 10%
restante corresponde a presentaciones familiares. Una vez que se diagnostica la deleción, el
paciente tiene un 50% de riesgo de heredar la alteración a su descendencia. Los padres de
los pacientes confirmados con la deleción 22q11.2 deben someterse a estudios para
descartar que alguno de ellos presente una forma leve. Ante la sospecha diagnóstica debe
realizarse una evaluación cuidadosa de los pacientes, tanto para identificar las
características faciales típicas como para descartar alteraciones en otras áreas, como la
evaluación cardiaca y los aspectos endocrinológicos,velopalatinos, etc., por lo cual los
pacientes deben tratarse de manera multidisciplinaria. Puesto que se trata de una
microdeleción, un estudio cromosómico de bandeo GTG habitual no identifica esta
anomalía, por lo que es necesario recurrir a técnicas citogenéticas como FISH (figura 3),
microarreglos o MLPA.
 
FIGURA
3
Análisis por FISH para del22q11.2. Cromosomas en metafase; se observa una señal para la región 22q11.2
en color rojo con lo cual se confirma la deleción en uno de los cromosomas y dos señales para la sonda
control ARSA en verde. (Sonda DiGeorge Region Probe – LSI TUPLE1/LSI ARSA Abbott-Vysis®; Imagen
cortesía de QFB Luz María Garduño Zarazúa y Biol. Nancy Elizabeth Cordero Padilla, Genos Médica).
 
 
Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K et al.: International 22q11.2 deletion
syndrome consortium. J Pediatr 2011;159:332-339.
Burnside RD: 22q11.21 Deletion syndromes: a review of proximal, central, and distal
deletions and their associated features. Cytogenet Genome Res 2015;146:89-99.
Cheung EN, George SR, Constain GA et al.: Prevalence of hypocalcaemia and its
associated features in 22q11.2 deletion syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;81:190-
196.
Fung WL, Butcher NJ, Costain G et al.: Practical guidelines for managing adults with
22q11.2 deletion syndrome. Genet Med 2015;17:599-609.
Márquez-Ávila CS, Vizcaíno-Alarcón A, García-Delgado C et al.: Velocardiofacial
syndrome in mexican patients: unusually high prevalence of congenital heart disease. Int
J Pediatr Otorhinolaryngol 2015;79:1886-1891.
McDonald-McGinn DM, Fahiminiya S, Revil T et al.: Hemizygous mutation in SNAL29
unmask autosomal recessive conditions and contribute to atypical findings in patients
with 22q11.2DS. J MedGenet 2013;50:80-90.
McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B et al.: 22q11.2 deletion syndrome. Nature
Reviews Disease Primers Article number: 15071 (2015) Doi:10.1038/nrdp.2015.71.
Shprintzen RJ, Higgins AM, Antshel K et al.: Velo-cardio-facial syndrome. Curr Opin
Pediatr 2005;17:725-730.
Shprintzen RJ: Velo-cardio-facial syndrome: 30 years of study. Dev Disabil Res Rev
2008;14:3-10.
Watson CT, Marques-Bonet T, Sharp AJ et al.: The genetics of microdeletion and
microduplication syndromes: anupdate. Annu Rev Genomics HumGenet 2014;15: 215-
244.