Introducción al Síndrome de X frágil

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INTRODUCCIÓN
 
El síndrome de X frágil (OMIM 300624) es la causa monogénica más frecuente de
discapacidad intelectual y también la forma más conocida de los trastornos del espectro
autista; presenta un patrón de herencia ligado al cromosoma X con penetrancia reducida. En
1943, Martin y Bell describieron por primera vez a una familia con discapacidad mental
ligada al cromosoma X. Lubs et al. en 1969 realizaron estudios citogenéticos en células de
individuos afectados y se identificó una alteración del tipo sitio de constricción en el
cromosoma X, la cual se denominó “sitio frágil” y de ahí el nombre de la enfermedad como
síndrome de X frágil (SXF).
En 1991 se identificó como causa del SXF la expansión de repetidos de trinucleótidos o
microsatélites CGG en la región 5’ no traducida (UTR, untranslated region) del gen FMR1
(fragile X mental retardation-1; OMIM 309550). Cuando existe una expansión >200
repetidos se trata de una mutación completa. Los varones afectados por una mutación
completa habitualmente presentan el fenotipo clásico relacionado con el SXF, el cual se
caracteriza por discapacidad intelectual, facies alargada, pabellones auriculares grandes y
macroorquidia en la pubertad. La mutación completa también puede presentarse en mujeres
y su fenotipo es menos grave que el observado en los varones, lo cual se relaciona con otros
mecanismos que regulan la expresión génica, como la inactivación al azar del cromosoma
X. Se conoce que la premutación es una expansión de microsatélites CGG entre 55 y 200,
se relaciona con otras dos anomalías clínicas de aparición tardía que son la insuficiencia
ovárica primaria (FXPOI por su nombre en inglés) y el síndrome de temblor/ataxia
relacionado con X frágil (FXTAS por su nombre en inglés).
 
PREVALENCIA
 
El SXF se ha identificado en todos los grupos étnicos; los estudios realizados en diversas
poblaciones consideran una prevalencia de 1:2 380 a 1:6 045 en la población general. En
promedio se calcula que se presenta en 1:4 000 varones; en las mujeres se ha considerado
de 1:6 000 a 1:9 000. Se han realizado diversos estudios para establecer la prevalencia de
premutación, entre ellos el de Rousseau et al., en la ciudad de Quebec, Canadá, identificó
un promedio estimado de 1:259 mujeres heterocigotas y 1:755 de varones hemicigotos.