Enfermedad de Huntington

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inicio y no en las características clínicas.
El cuadro clínico de la EH (cuadro 1) puede resumirse en la triada típica que incluye: a)
alteraciones motoras progresivas; b) alteraciones cognitivas que llevan al deterioro
cognitivo mayor y c) trastornos psiquiátricos del estado de ánimo, trastorno obsesivo-
compulsivo, abuso de sustancias y psicosis. La pérdida de peso, alteraciones
endocrinológicas (síndrome metabólico) y la atrofia muscular son características comunes y
muestran el carácter sistémico y no sólo neurológico de la EH.
 
CUADRO 1. Principales características clínicas de la enfermedad de Huntington
Alteraciones motoras Alteraciones psiquiátricas Alteraciones cognitivas
Movimientos coreicos Alteraciones del estado de ánimo Dificultad para la realización de múltiples tareas
Movimientos oculares sacádicos anormales (lentos) Trastorno de ansiedad Dificultad en la concentración
Ataxia Comportamiento delirante Alteraciones en la memoria de corto plazo
Distonía Trastorno obsesivo compulsivo Dificultad en el aprendizaje de nuevas habilidades
Bradicinecia y rigidez Apatía Alteración en la memoria verbal y de trabajo
Disminución de reflejos posturales Pensamiento rígido y perseverante Deterioro cognitivo de leve a grave
Disfagia Agresividad autodirigida o heterodirigida Falta de conciencia de la enfermedad
Caídas frecuentes Aumento del riesgo de suicidio 
 
 
De manera retrospectiva pueden encontrarse varios de los síntomas años antes de
determinar el diagnóstico, como las alteraciones cognitivas y conductuales, pero sólo puede
establecerse en personas que presentan las anomalías motoras características y con apoyo
de los antecedentes familiares. Las personas portadoras de la mutación, quienes aún no
muestran alteraciones motoras, se consideran sanas o en estado preclínico, incluso si
presentan datos subclínicos como alteraciones del comportamiento, cognitivas o hallazgos
de imagen por resonancia magnética del encéfalo. Existe una gran heterogeneidad en cuanto
a la edad de presentación y evolución de las manifestaciones clínicas.
Aunque la corea es el dato motor más característico, existen otras alteraciones motoras
que pueden ser discapacitantes por sí mismas y algunos datos como la rigidez y la
bradicinecia pueden llevar al diagnóstico erróneo de enfermedad de Parkinson, por lo que la
presencia de este diagnóstico de evolución atípica en la historia familiar debe poner en
alerta del diagnóstico de EH. De forma importante, los cuadros de inicio temprano,
conocidos como EH variante de Westphal, suelen ser atípicos y caracterizarse por la
ausencia de corea y son prominentes la bradicinecia y la rigidez, acompañados de pérdida
de habilidades adquiridas y ocurre en el 3 a 10% de los pacientes.
En los familiares de pacientes con EH, las alteraciones psiquiátricas son comunes debido a
las implicaciones psicosociales y alteración de la dinámica familiar que conlleva la
enfermedad, por lo que no pueden tomarse como manifestaciones predictivas de su
desarrollo. Cerca del 50% de los portadores de mutación en HTT experimenta trastorno
depresivo mayor en algún momento de la evolución de la enfermedad, ya sea en etapas
preclínicas o en sintomáticas.
Desde el punto de vista cognitivo, aunque existe una gran variabilidad en los síntomas y
evolución, los pacientes sufren deterioro cognitivo que puede ser incapacitante. También es
importante considerar que no tienen conciencia de la enfermedad y minimizan los síntomas
motores y psiquiátricos y cognitivos. Los síntomas motores y no motores de la enfermedad
revelan que la afectación no sólo ocurre en los ganglios basales del encéfalo, sino también
en áreas corticales y la sustancia negra supratentorial e infratentorial.
En términos fisiopatológicos, la proteína HTT se expresa desde etapas tempranas del
desarrollo embrionario y es indispensable para la neurogénesis y maduración del encéfalo y
en la vida adulta continúa su expresión preferencial en el sistema nervioso central; aunque
no se conoce de forma adecuada su función, se sabe que los modelos animales nulos para el
gen HTT no son compatibles con la vida.
Debido a las manifestaciones clínicas, es de esperar que las alteraciones ocasionadas por
la mutación en HTT afecten la región estriatal y provoquen degeneración de ésta, que en
estudios de imagen por resonancia magnética se reflejan como atrofia del núcleo caudado.
Sin embargo, en estadios avanzados de la enfermedad se puede observar alteración en todo
el encéfalo, de manera principal en regiones ricas en neuronas gabaérgicas o que dependen
de su función, localizadas en la neocorteza, cerebelo, hipocampo, sustancia negra y todos
los núcleos de la base, lo que explica síntomas como los signos piramidales, ataxia,
disartria, disfagia, incoordinación y deterioro cognitivo mayor.
Pese a que se ha debatido mucho sobre el efecto de los trinucleótidos repetidos sobre la
función neuronal, aún no se conoce con precisión el mecanismo fisiopatológico, si bien la
evidencia apunta a una ganancia de función tóxica, probablemente por alteraciones en el
splicing, producción de RNAm tóxico y plegamiento anormal de la proteína, más que a un
efecto por haploinsuficiencia. Ahora es claro que es el efecto tóxico de la proteína o su
RNAm lo que ocasiona la enfermedad y la acumulación de huntingtina en neuronas
(hallazgo histopatológico clave en el diagnóstico post mortem) es probablemente reflejo de
un mecanismo de protección neuronal.
Los mecanismos que se han propuesto que causan la neurotoxicidad son:
 
1. Interferencia transcripcional.
2. Alteración del citoesqueleto.
3. Alteraciones en plegamiento de proteínas.
4. Alteración del funcionamiento mitocondrial.
5. Excitotoxicidad y alteraciones del metabolismo de calcio.
 
Por lo anterior se ha considerado como el modelo de enfermedad neurodegenerativa en
virtud de sus alteraciones en el funcionamiento y plegamiento de proteínas. Es probable que
no se trate de un mecanismo fisiopatológico único y que varios de éstos participen de
manera pleiotrópica en la patogenia de la EH.
Hasta el momento, la EH no tiene un tratamiento curativo o preventivo, por lo que los
esfuerzos terapéuticos se basan en medidas sintomáticas y están disponibles diversos
algoritmos para decidir el mejor tratamiento para los trastornos psiquiátricos y de
movimiento de manera accesible para especialistas y médicos generales. El tratamiento
clínico debe ser multidisciplinario, incluidos neurólogos, psiquiatras, genetistas, personal de
enfermería, especialistas en neurorrehabilitación física y ocupacional y personal
especializado en cuidados paliativos.
El objetivo del tratamiento actual es garantizar la calidad de vida para el paciente y su
familia y tanto las intervenciones farmacológicas como las no farmacológicas muestran
gran efectividad. Los tratamientos empleados hoy día consisten en fármacos que atenúen la
corea y las alteraciones del comportamiento; en la actualidad se encuentran en desarrollo
tratamientos invasivos con electrodos de estimulación profunda para el control de los
movimientos involuntarios. Los tratamientos neuroprotectores que eviten la aparición de la
enfermedad es el objetivo de la investigación actual, aunque hasta la fecha no es posible; el
conocimiento de la fisiopatología y genes modificadores han identificado moléculas
posibles para el desarrollo de fármacos que prevengan el inicio de la enfermedad y deben
investigarse.
El diagnóstico clínico de la EH se establece en personas con o sin antecedentes de la
enfermedad pero con la triada característica de corea, alteraciones de conducta y deterioro
cognitivo, que no puedan atribuirse a otra causa, y con atrofia de los núcleos caudados
revelada en la imagen por resonancia magnética.
El diagnóstico molecular se basa en la amplificación de la región que contiene
exclusivamente al repetido CAG y se excluye al repetido CCG de acuerdo con reglas
internacionales para el diagnóstico molecular (figura 1). Se amplifica la región del repetido
CAG a partir de DNAgenómico extraído de pacientes por métodos convencionales
mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para lo cual se emplea la
incorporación del isotopo α-P32- dCTP y el producto se resuelve en geles de acrilamida bajo
condiciones desnaturalizantes. Se emplea la secuenciación de un plásmido conocido como
pGEM-3Zf(+)DNA como marcador para determinar el número de repetidos presentes en la
muestra (figura 1). De esta manera se puede identificar a individuos homocigotos y
heterocigotos portadores de alelos normales y mutados. Hoy en día existen otras
metodológias de tamizaje empleando técnicas de PCR modificada y secuenciación de
longitúd de fragmentos. Esta metodología tiene sus limitaciones en términos de determinar
el número exacto de repetidos, si no se incluyen controles positivos y el uso de un marcador
especial, así como el tamaño del producto amplificado. La secuenciación tipo Sanger es el
método ideal para determinar la composición y número exacto de los trinucleótidos
repetidos, pero dado que es una región rica en GC debe amplificarse con condiciones y
polimerasas especiales para estas regiones y poder secuenciar la cadena completa. Es
importante la determinación del número de repetidos en cada población para establecer los
intervalos de alelos normales y alelos mutados que ya se han establecido para población
mexicana y se muestran en la figura 2.
 
FIGURA
1
Autorradiografía de gel de poliacrilamida. Se observan alelos normales y/o mutados y la secuenciación del
plásmido pGEM que permite determinar el número de repetidos de las muestras en los carriles 1 (16/42),
2(16/18), 3 (16/42), 4 (18/40) y 5 (14/18).
 
 
FIGURA Amplificación de la región del repetido CAG con los oligonucleótidos específicos denominados HD1 y HD3,