Bases moleculares del Síndrome de Angelman

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BASES MOLECULARES
 
Uno de los aspectos más interesantes del síndrome de Angelman es su etiología molecular;
ahora se sabe que prácticamente el mismo fenotipo reconocible puede deberse a varios
mecanismos diferentes que afectan a la región improntada de 15q11-q13, si bien éste puede
variar, por ejemplo en las deleciones en las que se presenta además hipopigmentación según
sea su extensión, en particular si afecta al gen OCA2.
La región cromosómica 15q11-q13 es locus para diversos genes; algunos de ellos se
encuentran bajo la regulación del mecanismo de impronta genómica (figura 1). En esta
región se hallan genes con expresión bialélica y otros con impronta materna o paterna. A
este respecto es muy interesante el hecho de que tanto el síndrome de Angelman como el de
Prader-Willi, pese a que son muy diferentes en términos fenotípicos, se desarrollan por
deleciones de la misma región cromosómica, que se considera como región crítica para las
dos enfermedades, pero según sea el origen materno o paterno de la deleción, predomina el
fenotipo correspondiente, entre otros mecanismos.
 
FIGURA Región 15q11-q13. Se muestra el ideograma del cromosoma 15 (de acuerdo con el ISBN 2013); en rojo, el
1 cromosoma materno y en azul el paterno. Se señalan los genes de la región marcados con color verde con
expresión bialélica, en rojo los que tienen expresión materna, en azul los que muestran expresión paterna y
en gris los genes no expresados o apagados, según sea el cromosoma particular. Con un triángulo amarillo se
señala la región de control de la impronta.
 
 
Si se consideran los mecanismos mencionados, se presupone que la mayor parte de los
casos de síndrome de Angelman corresponden a 70 a 75% por la microdeleción de la región
15q11-q13 del cromosoma 15 materno; el 5 a 10% se relaciona con mutaciones en el gen
UBE3A; 3 a 7% con disomía uniparental del cromosoma 15 paterno [UPD(15)pat]; 3% se
debe a alteraciones en la región crítica del centro de control de la impronta (AS-SRO) de
esta región cromosómica, que regula la expresión de muchos de los genes en esta región y
que da lugar a que haya nula expresión de los genes de expresión materna; por último, en
casi 11% de los casos no se ha identificado todavía una causa molecular (cuadro 2).
 
CUADRO 2. Mecanismos moleculares y riesgos de recurrencia en el síndrome de Angelman
Etiología molecular Porcentaje Análisis diagnóstico Asesoramiento genético con riesgo de recurrencia para los padres del
probando
Microdeleción 15q11-q13 70 a 75% Metilación del DNA o
FISH
Si es de novo, el riesgo de recurrencia es < 1%
Mutaciones en UBE3A 5 a 10% Secuenciación Si la mutación es de novo el riesgo de recurrencia es < 1%
Si la madre es portadora de la mutación el riesgo de recurrencia es del 50%
UPD(15)pat 3 a 7% Metilación del DNA < 1% siempre y cuando no exista translocación cromosómica adjunta
Defectos en el centro de la
impronta
3% Metilación del DNA < 1% siempre y cuando no exista una deleción en el CI
Desconocida 11% 
 
 
El fenotipo del síndrome de Angelman aparece por la falta de expresión o alteración en la
función del alelo materno del gen UBE3A, el cual presenta una expresión de predominio
materno. El transcrito de este gen cataliza la transferencia de grupos de ubicuitina y
participa en la vía ubicuitina-proteasoma, la cual es esencial para múltiples funciones
celulares como la transducción de señales, la progresión del ciclo celular, la reparación del
DNA y la regulación de la transcripción. Hay otro gen con expresión materna con locus en
esta región (ATP10A), cuya función aún no está clara.