ESTUDIOS DE GENES POSIBLES EN OP

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ESTUDIOS DE GENES POSIBLES
 
Morrison et al. describieron que las variantes alélicas o polimorfismos en la región 3’-UTR
(BsmI, Apal, TaqI) y en la región 5’-UTR (FokI) del receptor de vitamina D (VDR) se
relacionan con grados de la DMO y la posibilidad de utilizar dicha relación para predecir el
riesgo de osteoporosis. Aunque se desconoce el efecto biológico funcional de las variantes
en 3’-UTR sobre la proteína que codifica este gen y la DMO, se ha propuesto que podrían
alterar la actividad transcripcional y estabilidad del RNAm, o que se trata de polimorfismos
que están ligados de forma estrecha a una mutación funcional de otro gen, lo que afectaría
directamente la DMO. De los polimorfismos del VDR, el más estudiado ha sido BsmI, si
bien la gran mayoría de los estudios realizados en diversas poblaciones y grupos étnicos
muestra resultados controversiales respecto del nexo de los genotipos SS o bb de BsmI con
la disminución de la DMO. Existe consenso en que otros factores genéticos como
mutaciones en los genes del colágeno (COL1A1) y receptor de estrógeno (ESR-α1), así
como factores nutricionales, estilo de vida y ambientales, pueden modificar dichas
relaciones.
Polimorfismos en otros genes posibles se han relacionado con variabilidad en la DMO,
como la región promotora de COL1A1 y su activador transcripcional Sp1 y de ESR-α1, de
reconocida relación entre la deficiencia de estrógeno y la pérdida de mineralización ósea
para el cual se han documentado nexos con los polimorfismos PvuII y XbaI y masa ósea, así
como edad de la menopausia y respuesta al tratamiento hormonal de reemplazo. Sin
embargo, el mecanismo molecular por el cual estos polimorfismos alteran la masa ósea no
se ha demostrado.
Estudios de relación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), de ligamiento, y en la
actualidad del genoma completo (GWAS, genome wide association studies), han permitido
identificar 112 genes probables de susceptibilidad para OP y la función que desempeñan
como activadores o represores de diversas vías de señalización para la formación y
remodelación ósea. Éstos pueden clasificarse de acuerdo con su importancia funcional en el
metabolismo mineral óseo y es posible distinguir un número considerable cada vez mayor
de genes cuyos productos modifican el fenotipo del hueso. En el cuadro 1 se muestran
algunos de los más reconocidos y estudiados.
 
 
CUADRO 1. Genes relacionados con el fenotipo óseo, su localización cromosómica y sus productos proteicos
Función
Gen Nombre
alterno
Localización Producto
Hormonas y sus receptores ESR
ESRβ
AR
VDR
PTH
PTHR1
CT
CTR
ESR1
ESR2
DHTR
 
 
 
6q25
14q22
Xq11
12q12
11p15
3p22
11p15
7p21
Receptor de estrógenos α
Receptor de estrógenos β
Receptor de andrógenos
Receptor de vitamina D
Hormona paratiroidea
Receptor 1 de la hormona paratiroidea
Calcitonina
Receptor de calcitonina
CYP1A1
CASR
CALC1
CALCR
ARO
PCAR1
15q21
3q13
Aromatasa
Receptor sensible a calcio
Componentes de matriz COL1A1
COL1A1
COL1A2
OC
 
 
 
BGP
17p21
17p21
7q22
1q25
Colágeno1A1
Colágeno1A1
Colágeno 1A2
Osteocalcina
Con participación en procesos
osteoblastogénicos
ALOX12
ALOX15
BMP2
BMP4
BMP7
IGF-1
LRP5
LRP6
SOST
LOG12
 
 
 
 
Somatomedina
C
 
 
 
17p13
17p13
20p12
14q22
20q13
12q22
11q13
12p13
17q12
Araquinodato 12 lipooxigenasa
Araquinodato 15 lipooxigenasa
Proteína morfogenética de hueso 2
Proteína morfogenética de hueso 4
Proteína morfogenética de hueso 7
Factor de crecimiento similar a la insulina
Receptor relacionado con lipoproteína de baja
densidad 5
Receptor relacionado con lipoproteína de baja
densidad 6
Esclerotina
Con participación en procesos de
osteoclastogénesis
P53
CPK
OC
OPN
OPG
RANK
RANK-L
CLC7
 
 
BGP
ETA1
OCIF
ODFR, PDB2
OPGL, ODF
 
17p13
1q21
1q25
4q21
8q24
18q22
13q14
16p13
Proteína tumor supresor P53
Catepsina K
Osteocalcina
Osteopontina
Osteoprogeterina
Receptor activador de NF-κB
Ligando del receptor activador de NF- κB
Canal de cloro 7
Citocinas y sus receptores IL1α
IL1β
IL6
TNF
TNFR2
IL1A
IL1B
IFNB2
TNFA
TNFBR
2q14
2q14
7p21
6p21
1p36
Interleucina 1A
Interleucina 1B
Interleucina 6
Factor de necrosis tumoral
Receptor del factor de necrosis tumoral
Otros MTHFR
APOE1 
 
1p36
19q13
Metilenetetrahidrofolato reductasa
Apolipoproteína E
CYP1A1
CASR
CALC1
CALCR
ARO
PCAR1
15q21
3q13
Aromatasa
Receptor sensible a calcio
Componentes de matriz COL1A1
COL1A1
COL1A2
OC
 
 
 
BGP
17p21
17p21
7q22
1q25
Colágeno1A1
Colágeno1A1
Colágeno 1A2
Osteocalcina
Con participación en procesos
osteoblastogénicos
ALOX12
ALOX15
BMP2
BMP4
BMP7
IGF-1
LRP5
LRP6
SOST
LOG12
 
 
 
 
Somatomedina
C
 
 
 
17p13
17p13
20p12
14q22
20q13
12q22
11q13
12p13
17q12
Araquinodato 12 lipooxigenasa
Araquinodato 15 lipooxigenasa
Proteína morfogenética de hueso 2
Proteína morfogenética de hueso 4
Proteína morfogenética de hueso 7
Factor de crecimiento similar a la insulina
Receptor relacionado con lipoproteína de baja
densidad 5
Receptor relacionado con lipoproteína de baja
densidad 6
Esclerotina
Con participación en procesos de
osteoclastogénesis 
 
Cabe señalar que el estudio de enfermedades monogenéticas que afectan la densidad
ósea y los procesos de remodelación que son causa de fragilidad ósea han contribuido a la
identificación de nuevos genes y diversos procesos moleculares que intervienen en la
fisiopatología de la OP y la génesis de las fracturas. Algunos ejemplos son la osteogénesis
imperfecta, causada por mutaciones sobre todo en los genes del colágeno COL1A1 y
COL1A2, una enfermedad que tiene un modo de herencia autosómico dominante en las
formas más frecuentes (tipos I, II, IV y V) y reconocible por presentar una densidad ósea
disminuida y un marcado aumento de la fragilidad ósea. Otra de estas enfermedades es el
síndrome de osteoporosis-seudoglioma causado por mutaciones en el gen que codifica a la
proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad LRP5, tiene un
modo de herencia autosómico recesivo y se caracteriza por OP de inicio en la infancia,
microcefalia, microftalmia, seudoglioma oftálmico, ceguera por hiperplasia del vítreo,
opacidad corneal y glaucoma secundario. Otro síndrome, la deficiencia de la enzima
aromatasa codificada por el gen CYP19A1, que se encarga de la conversión de andrógenos
a estrógenos en tejidos y con un modo de herencia autosómico recesivo, se manifiesta por
distintos grados de virilización en recién nacidas y osteoporosis en varones.
La investigación de estos y otros genes de susceptibilidad es fundamental para tratar de
comprender mejor la etiopatogenia de esta anomalía. Sin embargo, debido al efecto leve
de las variantes, las nuevas líneas de investigación estudian modelos de interacción gen-
gen y gen-ambiente para explicar la magnitud, diversidad y efecto individual o en
conjunto de cada variante génica relacionada con la enfermedad.
Diversos estudios han demostrado que la composición corporal, estilo de vida, actividad
física y nutrición materna durante el embarazo influyen en la labilidad del feto que se
expresa en la vida adulta con mayor predisposición a ciertas alteraciones crónicas. En el
caso particular de la osteoporosis, en fecha reciente se ha descrito una serie de trabajos
que resaltan el efecto de las modificaciones epigenéticas en los procesos de regulación
génica que controlan la formación y remodelación ósea en etapas tempranas de la vida
intrauterina y cómo estas alteraciones del epigenoma pueden modificar los procesos de
salud y enfermedad a largo plazo. Existe evidencia de la forma en que la relación de estos
cambios epigenéticos que no modifican la estructura del DNA transmitido de los
progenitores, en especial de la madre, contribuyen en grado significativo al fenotipo de la
descendencia al modificar la expresión de determinados genes que participan en el riesgo
de presentar osteoporosis y también favorecer el desarrollo de tratamientos personalizados
para la prevención y tratamiento de esta enfermedad.
 
Lisker R, López MA, Jasqui S et al.: Association of vitamin D receptor polymorphismswith osteoporosis in mexican postmenopausal women. Hum Biol 2003;75(3): 399-403.
Morrison NA, Qi JC, Tokita A et al.: Prediction of bone density from vitamin D
receptor alleles. Nature 1994;367(6460): 284-287.
Reginster JY, Burlet N: Osteoporosis: a still increasing prevalence. Bone 2006;38(2
Suppl 1):S4-9.