teórico 17 y 18 de inmuno

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Teórico 17 y 18 Inmunología | Sofía Yacovich 
 
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TOLERANCIA 
inmunitaria 
Una de las propiedades del sistema inmune 
normal es su capacidad de reaccionar a una 
enorme variedad de microbios, pero no 
reacciona frente a los antígenos propios del 
individuo, esto se denomina TOLERANCIA 
INMUNITARIA. 
Si este mecanismo falla el sistema inmune 
puede atacar a las células y a los tejidos 
propios del sujeto desarrollando una 
AUTOINMUNIDAD. 
Tolerancia central. Durante los procesos de 
ontogenia en los OL1° 
Tolerancia periférica. Sirve para asegurar 
que el linfocito no va a reaccionar con 
antígenos de otros órganos, se realiza en los 
OL2° y tejidos extralinfáticos, 
Tolerancia central: implica la muerte celular 
y generación de LT reguladores 
Tolerancia periférica: 
1. Anergia (falta de respuesta funcional) 
2. Supresión por T reguladores, suprimen a 
los linfocitos específicos frente a 
antígenos propios en los OL2 y 
extralinfáticos. 
3. Apoptosis (muerte celular) 
 
Tolerancia central: asegura que el 
repertorio de LB maduros sea incapaz de 
responder a antígenos propios expresados en 
OL1° o centrales. 
Tolerancia periférica: 
1. Anergia (falta de respuesta funcional) 
2. Exclusión folicular 
3. Apoptosis 
 
 
 
 
 linfocitos T 
 → TIMO durante la selección negativa. 
Selección negativa se produce en los linfocitos T 
con doble positividad en la corteza tímica y en los 
linfocitos T de una sola positividad recién 
generados en la médula tímica. 
 
Normalmente, lo que se espera es que el LT NO 
reconozca el antígeno propio, y si lo hace que sea 
con baja afinidad. En esta situación, el LT 
abandona el timo como célula madura. 
 Si un linfocito tímico inmaduro interactúa 
fuertemente con un antígeno propio mostrado por 
un CMH recibirá señales que desencadenan su 
apoptosis.(selección negativa) 
 Algunos T CD 4 inmaduros que reconocen 
antígenos propios en el timo con afinidad alta no 
mueren, sino que evolucionan a linfocitos T 
reguladores y entran a tejidos periféricos. 
-Estos LTreguladores no mueren porque adquieren 
las proteínas CD25 y FOXP3 
 
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 linfocitos T 
 
Luego de abandonar el timo, el LT maduro 
empieza a circular por sangre e ingresa al 
OL2” buscando contactar su TCR con un 
antígeno por medio del CMH I o II de las 
células dendríticas maduras, la cual le va a 
estar presentando el CD80/86 en su 
membrana. El LT obtiene sus dos señales y se 
activa, se diferencia y prolifera. 
A veces puede ocurrir que: 
 Las CPA en estado de reposo no expresan 
coestimuladores (CD 80/CD 86; B7), pero 
pueden presentar constantemente antígenos 
propios (sin señales activadoras). 
Porque está mostrando algo propio y porque 
está inmadura. Los linfocitos T que reconocen 
esos antígenos propios de la CPA inmadura, 
se hacen anérgicos. 
 Al reconocer antígenos propios, los linfocitos 
T expresan un receptor inhibitorio de la 
familia del CD28 el CTLA-4 que se une con 
elevada afinidad al CD 80/86 o proteína B7 
provocando la anergia del linfocito. 
Anergia: se debe a alteraciones 
bioquímicas o génicas que reducen la 
capacidad de los linfocitos de responder a 
los antígenos propios. Estos linfocitos, al 
perder los CD3, muestran un bloqueo de la 
traducción de señales inducida por el TCR. 
 
ANERGIA 
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A. La unión del CTLA-4 de un linfocitoT a su ligando 
puede generar señales inhibidoras que terminan la 
activación de esa célula 
 
B. El CTLA-4 situado en los linfocitosT reguladores 
 -se une a moléculas B7 situadas en las CPA o 
-elimina estas moléculas de la superficie de las APC, 
lo que hace inaccesibles los coestimuladores B7 
para el CD28 y bloquea la activación del linfocito 
T. 
 
 
Linfocitos T Reguladores 
 
 Las células T reguladoras (CD4 y CD25. FOXP3) 
son producidas en el Timo (naturales) y emigran 
maduros hacia órganos linfoides secundarios y 
tejidos inflamados durante el reconocimiento del 
antígeno sin respuesta innata fuertes. 
 
 Para ejercer su función deben ser 
estimuladas a través de su TCR. Ejercen 
su actividad sobre los Th1, Th2, TCD8, 
macrófagos y células dendríticas. 
 Los LTreguladores naturales tienen el 
CTLA-4 en su membrana, cuando 
interactúan con una CD que esté 
presentando antígenos propios a un 
LTCD4 autorreactivo, la CD pierde su 
CD80/86 y entonces el LT con el cual 
estaba interactuando se vuelve anérgico 
porque no tiene su 2° señal de activación. 
 Otras son inducidas en la sangre 
periférica por la conversión de células T 
inmaduras CD4+ CD25- por estimulación 
antigénica bajo condiciones especiales 
en la periferia, las células Treg inducibles 
 
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Se han descubierto subpoblaciones de linfocitos T con actividad de control de células T autorreactivas, 
son: 
Células T Reg Naturales: CD4+ CD25+ FOXP3+ (tienen todos los mecanismos de regulación) 
Células T Reg Inducibles: Th3, Tr1 (IL-10) Células NK (CD8+ CD28-) reguladoras, Células T  reguladoras 
 
: 
1. -producción de IL10 y TGFβ. 
2. -Reducen la capacidad de las CPA de estimular linfocitos T (CTLA-4). 
3. -Consumo de IL2. 
 LT Regulador Natural con altos niveles de receptores de IL-2: se acercan a los linfocitos T 
autorreactivos que se están activando y secuestran las IL-2 de efecto autocrino que se liberan desde el 
LT autorreactivo, de esta forma el LT va a activarse, pero no va a proliferar. 
 Liberación de IL-10 y TGFβ: los LT Reg Naturales o los LT Reg Inducibles actúa liberando citoquinas 
antiinflamatorias/ inhibitorias (IL-10 y TGFβ) a una CPA que esta activando un linfocito T autorreactivo 
provocando que disminuya la expresión del CMH, evitando la diferenciación, proliferación del LT 
autorreactivo. 
-Disminuyen la liberación de citoquinas proinflamatorias, necesarias para que los LT activados se 
diferencien en células efectoras. 
 
Los 
linfocitos T reguladores se 
generan por el reconocimiento 
del antígeno propio en el timo (a 
veces llamados linfocitos 
reguladores naturales) y por el 
reconocimiento del antígeno en 
los órganos linfáticos periféricos 
(lo que se llama linfocitos 
reguladores inducibles o 
adaptativos). El desarrollo y la 
supervivencia de estos linfocitos 
T reguladores requieren la IL-2 y 
el factor de transcripción FoxP3. 
En los tejidos periféricos, los 
linfocitos T reguladores suprimen 
la activación y las funciones 
efectoras de otros linfocitos 
autorreactivos y potencialmente 
patogénicos. 
 
 
 
 
-estos LT reguladores 
tienen diferentes efectos 
dependiendo de la célula 
sobre la que actúen. 
 CTLA-4: los linfocitos T 
reguladores se acercan 
a una CPA que está 
interactuando con un LT 
autorreactivo 
provocando que 
disminuya la expresión 
de sus moléculas 
coestimuladoras 
CD80/86 o pr B7 y así el 
LT autorreactivo se 
vuelve anérgico. (ver 
mecanismo de CTLA-4) 
 
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muerte celular apoptótica 
 
° Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin inflamación mueren por apoptosis al 
activar una proteína proapoptósica denominada Bim . 
° La estimulación repetida de los linfocitos T da lugar a la coexpresión de receptores de 
muerte celular (Fas) y de sus ligandos (FasL) desencadenando la apoptosis. 
Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin coestimuladores activan Bim lo que da lugar a la 
apoptosis. 
En , la actividad de esta proteína se contrarresta con proteínas 
antiapoptóticas (Bcl-2) que inducen la coestimulación con B7 y los factores de crecimiento (IL2) 
producidos durante la respuesta 
 
 linfocitos b 
 
→ MÉDULA ÓSEA y LB transicional en 
bazo durante la selección negativa. 
Los BCR interactúan con proteínas propias o 
células del estroma de la médula una vez que 
terminaba su reordenamiento génico y pueden 
ocurrir 3 cosas: Si no recibe ninguna estimulación cuando 
interacciona con antígenos propios, migra 
al bazo donde sufre otra inducción a la 
tolerancia en el bazo y transformarse en LB 
maduro. 
 Deleción clonal si reconocía moléculas 
propias multivalentes puede hacer una 
edición del receptor, si sigue reconociendo 
an 
 
antígenos propios multivalentes sufre apoptosis. 
 Ocurre anergia cuando interacciona con 
moléculas solubles propias y sale de M.O en estado 
anérgico. 
 
 
R
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 linfocitos b 
  Los linfocitos B maduros que reconocen 
antígenos propios en los tejidos periféricos sin 
linfocitos Th foliculares específicos (porque se ha 
eliminado) mueren por apoptosis. 
 Los linfocitos B que entran en contacto con 
antígenos propios reducen la expresión de los 
receptores de quimiocinas que normalmente los 
lleva hacia los folículos linfoides, no recibiendo así 
señales de supervivencia por lo que mueren por 
apoptosis. 
En el OL2° (activación de un LB) (Normalmente) 
Luego de haber pasado por las selecciones 
negativas (médula y bazo), en el OL2 contacta 
con un antígeno nativo por su BCR (1° señal de 
activación), endocita al antígeno y lo expresa 
por CMH2 en su membrana. Se dirige a la zona de 
LT. 
Simultáneamente, en la zona del LT, una CPA 
presenta el mismo antígeno a un LT y lo activa y se 
diferencia en LTh Folicular, que se encuentra con 
el LB que migró y si el ThFolicular reconoce al 
antígeno presentado por el CMH2 del LB, libera IL-
21 que produce la 2° señal de activación. 
 
 
Si el LB estuviese reconociendo un 
antígeno propio por su BCR, se produce la 
1° señal de activación. Y, si 
simultáneamente, en la zona de LT, una 
CPA le presenta ese mismo antígeno propio 
a un LT pero en condiciones de ausencia 
de moléculas coestimuladoras CD80/86, 
inmadura, el LT CD4+ no se activa y se 
vuelve anérgico, por lo tanto no se forma 
el LTh Folicular. 
En ausencia del ThFolicular no va a haber 
2° señal de activación para el LB, que 
muere por apoptosis. 
AUTOINMUNIDAD 
Es consecuencia de la activación de clones 
autorreactivos por parte de antígenos propios 
con las subsecuentes respuestas humorales y 
celulares dirigidas contra ellos. 
Autoinmunidad no es sinónimo de patología, 
algunos fenómenos autoinmunitarios son 
necesarios y beneficiosos: 
 El daño tisular producto de un infarto o en un 
proceso inflamatorio, se traduce en la 
liberación a la circulación de proteínas o 
residuos producto de la necrosis de células 
que no están normalmente en contacto con el 
sistema inmune. 
 Estos autoantígenos, rompen el estado de 
tolerancia que existía para ellos, y generan 
respuestas autoinmunes transitorias con 
formación de autoanticuerpos que, en general 
no producen daño al organismo y sirven para 
eliminar estos “detritus” (residuos) del organismo. 
 
Autorreconocimiento o autorreactividad. 
Es la capacidad natural del sistema inmunitario 
de reconocer antígenos propios, la cual es 
necesaria para el mantenimiento de su 
homeostasis. La selección de linfocitos T en el 
timo favorece la supervivencia de las células 
con TCR que reconocen complejos CMH-
péptidos propios con baja afinidad. El 
autorreconocimiento de baja intensidad se 
requiere no solo durante la ontogenia sino 
también para la supervivencia de los linfocitos 
vírgenes (naive) en la periferia. 
Enfermedades autoinmunes 
 Surgen como consecuencia de una pérdida 
de la tolerancia a antígenos propios y están 
mediadas por los mecanismos de daño 
inmunológico tipos II, III y IV principalmente. 
 Son de etiología desconocida, de carácter 
progresivo o recurrente y pueden afectar una 
gran diversidad de órganos o sistemas. 
 
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De acuerdo a la distribución de el o los antígenos, se distinguen las enfermedades autoinmunes: 
• órgano-específicas 
• sistémicas 
Entre estos dos extremos, se encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina 
espectro de enfermedades autoinmunitarias: 
 
SISTEMA ENDOCRINO 
 Tiroiditis de Hashimoto (tiroides) 
 Atrofia tiroidea (tiroides) 
 Enfermedad de Graves (tiroides) 
 Enfermedad de Addison (suprarrenales) 
 Menopausia prematura (gónadas) 
 Hipoglucemia autoinmune (páncreas) 
 Diabetes mellitus (páncreas) 
 Orquitis autoinmune (gónadas) 
 
SISTEMA 
NEUROMUSCULAR 
Miastenia Grave 
Esclerosis múltiple 
 
 
 Síndrome de Sjögren (artritis, 
parotiditis, queratitis) 
 Artritis Reumatoide 
 Dermatomiositis 
 Esclerodermia 
 Enfermedad mixta del tejido 
conectivo 
 Lupus eritematoso discoide 
 Lupus eritematoso sistémico 
 
SISTEMA HETOPOYÉTICO 
 Anemia perniciosa 
 Anemia hemolítica autoinmune 
 Púrpura trombocitopénica autoinmune 
 Neutropenia idiopática 
PIEL 
Pénfigo vulgar 
Penfigoide 
 
 
 SISTEMA 
CARDIOPULMONAR: 
Síndrome de 
Goodpasture 
 
 
 Anomalías y Factores que conducen 
autoinmunidad A LA 
 MIMETISMO MOLECULAR: Anticuerpos o células 
T con reactividad cruzada (antígenos peptídicos 
que son similares a antígenos propios). 
 INFECCIONES INTERRRECURRENTES mayor 
producción de coestimuladores y citocinas por 
CPA, pérdida de la anergia. 
 UNIÓN DEL PATÓGENO A PROTEINAS PROPIAS. 
 RUPTURA DE BARRERA TISULAR O CELULAR 
CON APARICIÓN DE ANTÍGENOS 
SECUESTRADOS. 
 
 Pérdida de la supresión mediada por 
las células T 
 Defectos en la eliminación de linfocitos 
autorreactivos en oL1°. 
 Función inadecuada de los receptores 
inhibitorios. 
 Apoptosis defectuosa de los linfocitos 
autorreactivos maduros 
 
 Genéticos. Enfermedades Autoinmunes que se repiten en miembros de una misma familia. 
 SEXUALES (de género): Se desarrollan más en mujeres que en hombres. 
 AMBIENTALES: 
-Dieta 
-Exposición a rayos solares (piel) 
Exposición prolongada a sustancias peligrosas (disolventes orgánicos) 
-Microorganismos (virus o bacterias): Por infecciones previas. 
 
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í o 
HLA Enfermedad Autoinmune 
 Artritis reumatoidea DR4 
 Diabetes mellitus insulinodependiente DR3, DQ3.2 
 Esclerosis múltiple DR2 
 Pénfigo vulgar DR4 
 Lupus eritematoso sistémico DR2, DR3 
 Miastenia gravis DR3 
 Enfermedad de Grave DR3 
Su papel en la patogénesis es incierta, aunque puede ser que 
presenten ineficientemente péptidos propios en timo, o porque los 
péptidos presentados por esto alelos no estimulan los linfocitos 
reguladores 
Las investigaciones 
recientes permiten suponer 
que los HLA se unen 
débilmente a los 
autoantígenos específicos, 
lo cual impide que las 
células autorreactivas 
sean eliminadas 
eficientemente en el 
proceso de selección 
negativa que tiene lugar 
en el timo y las dejan 
escapar a la periferia 
donde pueden activarse y 
causar enfermedad. 
 
Enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos (TIPO II) 
 
Ag eritrocitario (Rh) Anemia 
Integrina plaquetaria (CD41a) Trombopenia 
Colágeno tipo IV de la 
membrana basal 
Glomerulonefritis 
Hemorragia pulmonar 
Receptor de TSH Hipertiroidismo 
Receptor de acetilcolina Fatiga muscular 
Cadherina epidérmica Vesículas cutáneas 
Válvulas cardiacas Cardiopatía, artritis 
 
Enfermedades autoinmunes mediadas por inmunocomplejos (TIPO III) 
 
Glomérulo renal de un paciente con 
LES: el depósito de complejos 
inmunes produce un engrosamiento 
de la membrana basal glomerular 
que se observa al M.O. Al M.E los 
complejos se ven como depósitos 
densos de proteínas entre la 
membrana basal glomerular y las 
células epiteliales renales. 
 
ADN, histonas, ribosomas 
snRNP, scRNP 
 
Vasculitis, 
glomerulonefritis, 
artritis 
 Complejos de Factor 
Reumatoide IgG (con o sin 
Ag deVHC) 
Vasculitis sistémica 
 
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Enfermedades autoinmunes mediadas por células (TIPO IV) 
 
Antígeno de células ß del 
páncreas 
Destrucción de células 
ß del páncreas, causa 
 insulina 
Antígeno desconocido de la 
sinovial articular 
Artritis y destrucción 
articular 
Proteína básica de la mielina, 
proteína proteolipidica, 
glucoproteína de mielina de 
oligodendrocito 
Déficit sensitivo y/o 
motor 
 
 
Enfermedades autoinmunes mediadas por HS TIPO IV (Th1 y macrófagos) 
 
 
Antígenos de las células de 
los islotes de Langerhans 
 
 
Antígeno desconocido de la 
membrana sinovial articular. 
Proteína básica de la 
mielina, proteína 
proteolipídica. 
Desconocido 
Proteína P2 de la mielina de 
los nervios periféricos.