Metabolismo de acidos grasos

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METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
Guido Eduardo Guevara Chavez
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La estructura de un ácido graso tiene una larga cadena hidrocarbonada que finaliza en un grupo carboxilo.
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Tienen cuatro trascendentes funciones metabólicas:
1º. Son parte de estructuras más complejas, como: Fosfolípidos y glucolípidos; estas estructuran la membrana celular, por su carácter anfipático.
2º. Se juntan a proteínas, ayudando a incluirse en la bicapa lipídica de la membrana celular.
3º. Son utilizados como combustible metabólico de reserva, acumulándose como triacilgliceroles –triglicéridos o grasas neutras-, son triésteres del glicerol.
4º. Son mensajeros intracelulares.
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El metabolismo de ácidos grasos comprende procesos:
Catabólico.- Descomponer los ácidos grasos para generar energía.
 Anabólico.- Crear ácidos grasos para su almacenamiento o uso.
Los ácidos grasos son fuente de energía y pueden ser usados para membranas celulares o moléculas de señalización. 
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La síntesis y la oxidación beta, entre sí son casi opuestas, siendo necesario reacciones especiales a fin que varíen (ácidos grasos insaturados y de cadena muy larga. 
La síntesis ocurre en el citoplasma celular, la oxidación en las mitocondrias. 
El transporte por membranas en la célula necesita procesos adicionales, como: Transportadores de citrato y carnitina. 
En determinados estados fisiológicos, cuando la oxidación de ácidos grasos aumenta puede producir cuerpos cetónicos, que se usan como fuente de energía, especialmente en el cerebro y músculos.
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CLASIFICACIÓN
Saturación:
Saturada: No tiene dobles enlaces
Insaturado: Son
Monoinsaturado: 1 doble enlace carbono‒carbono
Poliinsaturados: ≥ 2 dobles enlaces carbono‒carbono
La mayoría de AG insaturados naturales tienen dobles enlaces cis.
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Longitud de su cadena de carbono
Cadena corta (2–6 átomos de carbono)
Cadena media (8-12 carbonos)
Cadena larga (14–18 carbonos)
Cadena muy larga (20-26 carbonos)
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Sistema de numeración.
Sistema de numeración delta: 
Los carbonos se numeran del grupo carboxilo (COOH) al grupo metilo (CH3).
Normalmente de izquierda a derecha
Sistema de numeración omega:
Los carbonos se cuentan del grupo CH3 al grupo COOH.
De derecha a izquierda
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La Fosfatasa Alcalina ( FA) se usa para:
Almacenamiento y fuente de energía alternativa (triacilglicéridos/triglicéridos)
Membranas celulares
Moléculas de señalización de lípidos. Ejemplo: Diacilgliceroles, ceramidas, eicosanoides.
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SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Conversión de glucosa: 
Necesita glucosa, produce acetil CoA, para la síntesis de FA.
La glucosa ingresa a hepatocitos, se somete a glucólisis, produce piruvato
El piruvato entra a mitocondrias, producido por:
Piruvato deshidrogenasa a acetil CoA
Piruvato carboxilasa a oxaloacetato
Los dos productos pueden combinar se en citrato.
El citrato pasa al citosol, se convierte en acetil CoA más oxaloacetato
Enzima: citrato liasa
Necesita trifosfato de adenosina (ATP)
Motivado por insulina
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Oxalacetato, es malato
Enzima: malato deshidrogenasa citosólica
Convierte NADH en NAD+
Malato con piruvato, se puede reutilizar en la mitocondria
Enzima: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+) depende de malato deshidrogenasa
Produce NADPH
Libera CO2
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SÍNTESIS DE ÁCIDO PALMÍTICO
La síntesis de AG se realiza en el citoplasma:
Acetil CoA + CO 2, malonil CoA.
Enzima: acetil CoA carboxilasa
Requiere: Biotina y ATP
Motivado o inducido por: Insulina, citrato
Inhibido por: Glucagón y Palmitoil-CoA.
La sintasa de ácidos grasos para reacciones posteriores.
El CoA es reemplazada por proteína transportadora de acilo (ACP): acetil-CoA y malonil-CoA, malonil-ACP y acetil-ACP
Malonil-ACP + acetil-ACP, cadena beta-cetoacilo de 4 carbonos
Enzima: beta-cetoacil ACP sintasa
Lanzamientos: grupo ACP y CO 2
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Reducción de la cetona en el carbono beta
Enzima: beta-cetoacil ACP reductasa
NADPH → NADP
La molécula de agua es eliminada por la 3-hidroxiacil ACP deshidratasa; doble enlace trans
El doble enlace se reduce a un enlace simple; molécula de ácido graso
Enzima: enoil ACP reductasa
NADPH → NADP
La molécula resultante ha crecido 2 carbonos, el proceso se repite hasta un máximo de 16 carbonos (palmitoil-ACP)
La tioesterasa hidroliza el enlace ácido graso-ACP → ácido palmítico
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Alargamiento y desaturación
Alargamiento:
Ácidos grasos con más de 16 carbonos se sintetizan en RE y mitocondrias.
Similar proceso -malonil-CoA da 2 unidades de C a la cadena de crecimiento-.
Desaturación:
Ácidos grasos saturados se desaturan en RE.
Desaturasas hacen dobles enlaces hasta el noveno carbono.
Ácidos grasos con dobles enlaces en C 12 y 15 se llaman esenciales, se incluiyen en la dieta.
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OXIDACIÓN
Oxidación beta, proceso de descomposición de los ácidos grasos.
Sucede en mitocondrias y peroxisomas.
De 2 carbonos a la vez
Crea más ATP por carbono que el azúcar.
Proceso similar al inverso de la síntesis de ácidos grasos.
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Preparación para la oxidación
Antes de la oxidación, los ácidos grasos se activan en el citoplasma y van a la mitocondria.
Ácidos grasos de cadena corta y media se propagan por las mitocondrias.
Ácidos grasos de cadena larga son activados por acil-CoA sintetasa, necesitan carnitina para entrar a la matriz mitocondrial
Ácido graso → acil graso-CoA
ATP → monofosfato de adenosina (AMP) + pirofosfato
Emisiones: H 2 O
Ácido graso acil-CoA + carnitina → acil-carnitina
La acil-carnitina está en la intermembrana de la mitocondria.
La carnitina acilcarnitina translocasa mueve la acilcarnitina por la membrana interna.
El proceso inverso se realiza en el interior de la mitocondria: acil-carnitina, FA acil-CoA + carnitina.
Pasos de la oxidación beta
Oxidación de ácidos grasos acil-CoA → trans-delta 2-enoil-CoA.
Enzima: acil-CoA deshidrogenasa: Cadena larga, cadena media y cadena corta
Dinucleótido de flavina y adenina (FAD) → FADH2 ( genera ATP)
Enzima para velocidad
Trans-delta 2-enoil-CoA → L-3-hidroxiacil-CoA
Enzima: enoil-CoA hidratasa
Agrega H 2 O
Oxidación de L-3-hidroxiacil-CoA → 3-cetoacil-CoA
Enzima: Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
NAD+ → NADH -generador de ATP-.
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Escisión de 3-cetoacil-CoA → acil-CoA + acetil-CoA
Enzima: tiolasa
Productos van al ciclo del ácido cítrico o se usan para crear cuerpos cetónicos.
Neto: cada palmitoil CoA produce:
2 ATP para activación
7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP por FADH2)
7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP por NADH)
8 acetil-CoA → 80 ATP (por ciclo del ácido cítrico)
Total: 108 ATP (rendimiento: 106 ATP)
Oxidación beta hasta alcanzar un doble enlace cis.
Enoil-CoA isomerasa modifica el doble enlace a una configuración trans.
2,4 dienoil-CoA reductasa mescla enlaces dobles trans y cis en un solo doble enlace trans de los carbonos 3 y 4.
Enoil-CoA isomerasa traslada el doble enlace a C 2 y 3.
La oxidación beta sucede normalmente.
Oxidación de AG insaturados
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Ácidos grasos de cadena larga
Para ácidos grasos con menos de 20 carbonos:
La oxidación empieza en los peroxisomas.
El O2 se usa para crear H2O2 en el primer paso.
FADH2 no se genera.
Cuando es suficientemente corto, el ácido graso se transfiere a la mitocondria para la oxidación beta.
Ácidos grasos de cadena impar
Ácidos grasos con número impar de carbonos hacen propionil-CoA,
 Propionil-CoA carboxilasa convierte propionil-CoA, metilmalonil-CoA
Metilmalonil-CoA mutasa convierte metilmalonil-CoA → succinil-CoA
Succinyl-CoA es intermediario en el ciclo del ácido cítrico.
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CETONAS
En ciertos estados fisiológicos, el oxaloacetato se desvía a la gluconeogénesis:
Inanición o ayuno
Baja dieta de carbohidratos
Ejercicio agotador
Insuficiencia de insulina
En mitocondrias de los hepatocitos
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Proceso: 
Ácidos grasos sufren oxidación beta → NADH, ATP, acetil CoA
Oxaloacetato se desvía a la gluconeogénesis, no se mescla con acetil CoA
Tiolasa se junta 2 acetil CoA → acetoacetil CoA
HMG-CoA sintasa mescla acetoacetil CoA + acetil CoA → hidroximetilglutarilCoA (HMG-CoA)
HMG-CoA liasa escinde HMG-CoA → acetil CoA + acetoacetato
El acetoacetato puede ser:
Disminuidpo por 3-hidroxibutirato deshidrogenasa → beta-hidroxibutirato
Espontáneamente descarboxilado → acetona
El uso que se da:
El hígado no usa cuerpos cetónicos, los libera a la sangre
Lo toman múltiples tejidos, así como: Músculos, riñón y cerebro 
Pueden oxidarse para obtener energía:
3-hidroxibutirato deshidrogenasa oxida el beta-hidroxibutirato, acetoacetato + NADH
Acetoacetato + succinil CoA → acetoacetil CoA + succinato
Tiolasa escinde acetoacetil CoA → 2 acetil CoA - ciclo del ácido tricarboxílico, produce 20 ATP-
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RELEVANCIA CLÍNICA
Eicosanoides: 
Moléculas de señalización se fabrican por oxidación del ácido araquidónico, del ácido linoleico (un ácido graso esencial). 
Varias familias como: Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas, lipoxinas y leucotrienos. 
Moléculas vitales en la inflamación y coagulación y adhesión plaquetaria.
Cetoacidosis diabética: 
No hay insulina, aumenta beta oxidación de ácidos grasos por el glucagón. Demasía de acetil-CoA, producen cuerpos cetónicos, motiva acidosis metabólica. 
Personas con DKA pueden tener aliento "afrutado", por mucha acetona, que al respirar se libera
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Trastornos del metabolismo de ácidos grasos: 
Condiciones genéticas por interrupciones de oxidación beta o en vía de transporte de carnitina. 
Incapacidad para deshacer los ácidos grasos, las grasas se acopian en el hígado y otros órganos internos. 
Se produce: Hipoglucemia, cardiomiopatía, encefalopatía, convulsiones, miopatía y disfunción hepática. 
Síndrome de Zellweger: 
Trastorno congénito del peroxisoma, disminución o ausencia de peroxisomas funcionales, no hay catabolismo de ácidos grasos de cadena muy larga, acumulación en las membranas de células neuronales y la interrupción de la función normal. 
Síntomas desde el nacimiento; Hipotonía, mala alimentación, convulsiones y ciertas características físicas distintivas como: Faciales y malformaciones esqueléticas. 
No hay cura.
 
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