Metabolismo del hueso y homeostasis del calcio

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CAPITULO
26 Metabolismo del huesoy homeostasis del calcio
Marek H. Dominiczak y William D. Fraser
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
as leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
Describir la composición química del hueso y el proceso 
de mineralización ósea.
Reconocer las principales células del hueso y sus interacciones 
en el ciclo de remodelación del hueso.
Comprender el papel de los principales factores que 
contribuyen a la regulación de la concentración sérica 
del calcio.
Explicar la función crucial de la proteína relacionada 
con la hormona paratiroidea en la hipercalcemia 
asociada con los tumores malignos.
Comprender el papel de la vitamina D y su metabolismo 
en la salud y en la enfermedad.
Definir la osteoporosis y sus causas.
INTRODUCCIÓN
Numerosas funciones celulares dependen del control férreo de la 
concentración extracelular de calcio.
Entre ellas están la transmisión nerviosa, la secreción celu­
lar, la contracción de las células musculares, la proliferación 
celular, la permeabilidad de las membranas celulares, la coagu­
lación sanguínea y la mineralización del hueso. El hueso actúa 
como reservorio del calcio cuando hay déficit de él, almacenán­
dolo cuando se ha repuesto. El esqueleto contiene el 99% del 
calcio presente en el cuerpo en forma de hidroxiapatita; el resto 
se distribuye en las partes blandas, los dientes y el líquido ex­
tracelular (LEC).
ESTRUCTURA DEL HUESO 
Y REMODELACIÓN ÓSEA
El hueso es un tejido conjuntivo especializado que, 
junto con el cartílago, form a el sistema esquelético
Además de su cometido protector y de sostén, el hueso es un 
lugar de intensa actividad metabólica. Hay dos tipos de hueso: el 
hueso externo, grueso y densamente calcificado (hueso cortical o 
compacto), y un entramado más fino en forma de panal de abeja 
de tejido calcificado (hueso trabecular o esponjoso).
El colágeno y la hidroxiapatita son los componentes 
fundam entales de la matriz ósea
Dentro de la matriz ósea, el colágeno de tipo 1 es la proteína 
principal (90%) (v. cuadro «Conceptos avanzados: Colágeno», 
pág. 12). Sobre las fibras de colágeno, en su interior y entre 
ellas, se encuentran cristales de hidroxiapatita ricos en calcio 
(CaiotPOJistOHk). La unión de la hidroxiapatita al colágeno y la 
calcificación del hueso están controladas en parte por la presencia 
de glucoproteínas y de proteoglucanos con una elevada capaci­
dad de fijación de iones. Las fibras de colágeno se orientan de tal 
modo que tienen la mayor densidad por unidad de volumen y se 
hallan empaquetadas en capas, lo que proporciona la estructura 
laminar que se observa en el microscopio. Se producen modificacio­
nes postraduccionales del colágeno que dan lugar a la formación 
de entrecruzamientos intramoleculares e intermoleculares de 
piridinolina y de pirrol. Esta microarquitectura permite al hueso 
cumplir la función de principal reservorio de calcio del cuerpo.
La matriz orgánica no calcificada dentro del hueso se conoce 
como osteoide y se mineraliza por medio de dos mecanismos. En 
el espacio extracelular óseo, vesículas de la matriz derivadas de la 
membrana plasmática actúan como foco para el depósito de fosfato 
de calcio. La cristalización elimina la membrana vesicular y deja 
una colección de cristales de hidroxiapatita agrupados. Dentro 
de este entorno, los osteoblastos (células formadoras de hueso) 
segregan paquetes de proteínas de la matriz que se mineralizan 
rápidamente y se combinan con cristales derivados de las vesículas 
de la matriz. El pirofosfato de la matriz inhibe este proceso. La 
secreción de fosfatasa alcalina por los osteoblastos destruye el 
pirofosfato, lo que permite que se produzca la mineralización. La 
mineralización depende en gran medida de un aporte adecuado 
de calcio y fosfato. Cuando hay carencia de mineral, aumenta 
el porcentaje de osteoide (la matriz orgánica no mineralizada) en el 
interior del hueso, lo que da lugar a la afección clínica conocida 
como osteomalacia.
La estructura del hueso cambia constantemente 
mediante remodelación
Diariamente tiene lugar un intercambio de pequeñas cantida­
des de calcio entre el hueso y el líquido extracelular (LEC) como 
consecuencia de una remodelación ósea constante, es decir, un 
proceso acoplado de reabsorción por los osteoclastos (células que 
reabsorben hueso) y de formación por los osteoblastos (fig. 26.1). 
Este intercambio mantiene un equilibrio relativo de calcio entre el 
hueso recién formado y el hueso antiguo. El hueso presenta una 
adaptación mecánica constante. El incremento de la carga mecá­
nica estimula la formación de hueso, mientras que el incremento 
de la acción osteoclástica participa en varias enfermedades, en 
particular osteoporosis, artritis reum atoide y neoplasias 
metastásicas.
Formación de la matriz
Los osteoclastos son células que reabsorben hueso
Los osteoclastos son macrófagos multinucleados gigantes con es­
pecificidad de tejido. Los osteoclastos se originan a partir de células 
mononucleares hematopoyéticas pluripotenciales de la médula 
ósea y permanecen en contacto con una superficie calcificada.
El receptor RANK y su ligando RANKL son esenciales 
para la diferenciación, maduración y regulación 
de los osteoclastos
La maduración de los osteoclastos desde sus células progenitoras 
es dirigida por factores de crecimiento, particularmente por el 
factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF). Otro factor 
esencial es la proteína receptora estructuralmente relacionada con 
el receptor del factor de necrosis tumoral, denominado receptor 
activador del factor nuclear NFkB (RANK). Éste se une a la 
citocina relacionada con el TNF denominada ligando RANK 
(RANKL). La unión de RANKL a RANK puede ser bloqueada 
por la osteoprotegerina (OPG), que también pertenece a la su- 
perfamilia del receptor de TNF. El RANKL y la OPG controlan la 
diferenciación y activación de los osteoclastos. El RANKL estimula 
y la OPG inhibe la reabsorción ósea. Hay que destacar que los es­
trógenos inducen la síntesis de OPG.
El RANK controla el osteoclasto a través de las cascadas 
de señalización intracelular y factores de transcripción
Esencialmente, el RANK prepara al osteoclasto para reabsorber el 
hueso. Estimula cascadas de señalización intracelular (cap. 40), 
que a su vez activan factores de transcripción que controlan genes.
También coopera con otros receptores de membrana semejantes a 
inmunoglobulinas. Las vías de señalización intracelular del RANK 
implican, entre otras, a moléculas adaptadoras conocidas como 
factores citoplasmáticos asociados al receptor de TNF (TRAF). 
Los TRAF se unen a su vez a otras proteínas de señalización y 
activan vías que implican al NFkB y a la proteína activadora-1 
(PA-1). Otras vías implican a la cinasa c-Jun terminal (JNK), 
la proteína cinasa activada por el estrés p38, la cinasa regulada 
por señales extracelulares (ERK) y la vía src, que implica a la 
fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) y la cinasa Akt (cap. 40). El efecto 
de esto es la activación de un factor de transcripción conocido 
como factor nuclear de las células T-2 activadas (NFAT2). El resultado 
final es la inducción de genes que codifican la fosfatasa ácida resis­
tente al tartrato, la catepsina K, la calcitonina y la (32 integrina, 
que controlan directamente la reabsorción ósea. La reabsorción 
osteoclástica del hueso libera una serie de moléculas: péptidos de 
colágeno, fragmentos cruzados de piridinolina y calcio de la matriz 
ósea (mediante la acción de enzimas lisosomales, colagenasas y 
catepsinas). En el suero y en la orina pueden medirse los productos 
de la rotura del colágeno (p. ej., hidroxiprolina) y los fragmen­
tos de colágeno (telopéptidos amino-term inales o carboxi- 
ter mínales NTX y CTX, respectivamente).
La hormona paratiroidea contribuye a la activación 
de los osteoclastos
La hormona paratiroidea (PTH) activa a los osteoclastos indirecta­
mente por vía de los osteoblastos y la calcitonina. Los factores lo­
cales como las citocinasinterleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis
tumoral (TNF), el factor de crecimiento transformante-^ (TGF-pJ) 
y el interferón-a (INF-a) también son importantes reguladores de 
los osteoclastos y actúan a través de RANKL y OPG.
Los osteoblastos son células fo r mador as de hueso
Los osteoblastos derivan del mesénquima. Los osteoblastos ma­
duros sintetizan colágeno de tipo 1 , osteocalcina, proteínas de 
adhesión celular (trombospondina, fibronectina, sialoproteína 
ósea, osteopontina), proteoglucanos y proteínas relacionadas con 
el crecimiento. Controlan la mineralización ósea.
La función de los osteoblastos está regulada por varias 
hormonas y factores de crecimiento
La PTH se une a un receptor específico y estimula la producción de 
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), el transporte de iones y de 
aminoácidos y la síntesis de colágeno. El 1,2 5-dihidroxicolecalciferol 
(l,25(OH)2D3; calcitriol) estimula la síntesis de fosfatasa alcalina, 
matriz y proteínas específicas de la matriz ósea, y puede disminuir 
la secreción de osteocalcina. Los factores de crecimiento, como el 
factor estimulante de los osteoblastos-1 (OSF-1), elTGF-fJ, factores 
de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 e IGF-2) y el factor de 
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), sirven como regula­
dores autocrinos de la función osteoblástica. También hay una serie 
de proteínas morfogenéticas (BMP) que pertenecen a la superfamilia 
TGF-pJ. Los marcadores bioquímicos en suero que reflejan la función 
osteoblástica son la fosfatasa alcalina específica del hueso, 
la osteocalcina y los marcadores de la formación de colágeno: 
péptido de extensión de procolágeno carboxi-terminal (ICTP) 
y péptidos de extensión de procolágeno amino-terminal o 
carboxi-terminal (PEMP, P1CP).
Una proteína que form a parte de la fam ilia del receptor 
de las LDL desempeña un papel importante 
en la diferenciación de los osteoblastos
En el desarrollo esquelético hay dos vías de señalización impor­
tantes: la vía Wnt/(3-catenina y la vía TGF-fS/BMP (la Wnt es una 
glucoproteína de señalización ampliamente presente e implicada 
en el desarrollo del embrión). La pro teína relacionada con el re­
ceptor de LDL-5 (LRP5; cap. 18), junto con otro receptor, activa 
la vía de señalización Wnt. Se ha demostrado que la mutación del 
gen que codifica para LRP5 aumenta la masa ósea y la formación 
de hueso denso. Por otra parte, la mutación que motiva pérdida de 
función es causa de osteoporosis.
Calcio sérico
La concentración plasmática total de calcio se mantiene entre 2,2 
y 2 ,60 mmol/l (8,8-10,4 mg/dl). El calcio existe en la circulación 
en tres formas. El calcio iónico Ca2+ es la forma fisiológicamente 
activa y más importante (50% del total de calcio). La mayor parte 
del resto está unido a proteína, fundamentalmente a la albú­
mina cargada negativamente (40%), y el resto forma complejos 
con sustancias como citrato y fosfato (1 0 %).
Si aumenta la concentración de proteínas en suero (como en 
la deshidratación), el calcio unido a las proteínas y el calcio total 
en suero aumentan. En condiciones de reducción de las proteínas 
séricas (p. ej., hepatopatía, síndrome nefrótico, malnutrición), la
concentración de calcio unido a proteínas se reduce y el calcio 
total disminuye, aunque el calcio iónico se mantiene dentro de 
los valores de referencia. En numerosas enfermedades agudas y 
crónicas disminuye la concentración de albúmina sérica. Aunque 
esto reduce la concentración de calcio total, no varía la concen­
tración de la fracción ionizada. Por ello, en los laboratorios clínicos 
se utiliza el «calcio ajustado»: el valor determinado se extrapola 
en función de la concentración de albúmina de 40 g/l (4 g/dl).
Ca2 + ajustado = Ca2+determinado (mmol/l)
+ 0 ,0 2 (4 0 - albúmina [g/l])
Ca2 + ajustado=Ca2+ determinado (mg/dl)
+ 0 ,8 (4 ,0 -albúmina [g/dl])
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
La hormona paratiroidea (PTH) responde a cambios 
en el calcio iónico y el fosfato
La PTH es una hormona peptídica monocatenaria de 84 ami­
noácidos segregada por las células principales de las glándulas 
paratiroides. Una disminución en el calcio iónico extracelular o 
un aumento en la concentración de fosfato en suero estimula su 
secreción. Una deficiencia crónica importante del magnesio puede 
inhibir su liberación de las vesículas secretoras, y unas concen­
traciones bajas de calcitriol interfieren en su síntesis. La PTH(1.84) 
es metabolizada principalmente a un fragmento amino-terminal 
biológicamente activo, PTH(i_34), y a un fragmento carboxi- 
terminal inactivo, PTH(35_84) (fig. 26.2). La mayoría de las acciones 
celulares de la PTH están mediadas por proteínas G y señalización 
a través de AMPc.
Cuando disminuye el calcio plasmático, se libera PTH a partir 
de las glándulas paratiroides, estimulando la reabsorción ósea 
mediada por los osteoclastos, la reabsorción renal de calcio y la 
absorción de calcio en el intestino delgado (mediada por calcitriol). 
A su vez, la secreción de PTH está regulada por el calcio: un in­
cremento en el calcio disminuye la secreción de PTH.
El receptor sensible al calcio es un receptor de la superficie 
celular acoplado a proteína G
El calcio iónico se mantiene dentro de un intervalo estrecho me­
diante un receptor extracelular sensible al calcio (CaSR), que es 
un receptor de la superficie celular acoplado a pro teína G. Dicho 
receptor se encuentra en las células principales de la glándula 
paratiroides, en las células C tiroideas y a lo largo de los túbulos 
renales. Cambios mínimos en el calcio iónico modulan la función 
celular para mantener la normocalcemia.
La vitamina D es sintetizada en la piel gracias 
a la radiación UV
La vitamina D2 (ergocalciferol) es sintetizada en la piel por la 
radiación ultravioleta (UV) a partir de ergosterol. La vitami­
na D3 (colecalciferol) deriva también por radiación UV del
7-deshidrocolesterol. La vitamina D3 y sus metabolitos hidroxilados 
son transportados en el plasma unidos a una globulina específi­
ca, la proteína fijadora de la vitamina D (DBP). El colecalciferol
Sangre
t Ca2+ sérico 
4. Fosfato sérico T Reabsorción tubular renal 
distal de Ca2+
T 1,25 (OH)2 vitamina D3
4. Reabsorción tubular 
renal de fosfato
T Actividad de osteoblastos
Fig. 2 Síntesis y acciones principales de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH moviliza calcio desde todos los posibles orígenes y disminuye 
su excreción renal. AA, aminoácidos.
también se encuentra en la dieta, donde su absorción se asocia 
con la de otras grasas, y es transportado al hígado en quilomi­
crones. Es liberado de los quilomicrones en el hígado por la DBP y 
es hidroxilado en la posición 2 5 formando 2 5-hidroxieolecalciferol 
(25(OH)D3; calcidiol). El metabolismo de la vitamina D se ilustra 
en la figura 26.4.
El ca lc id io l (25 -h id rox ico leca lc ifero l: (25(OH)D3) es la 
pr in c ip a l fo r m a de alm acen am ien to h epático de v itam in a D
La etapa de la 2 5-hidroxilación la lleva a cabo una enzima mi­
crosomal hepática. El contenido hepático del 25(OH)D3 regula 
la velocidad de la 2 5-hidroxilación. El 25(OH)D3 es la principal 
forma de la vitamina hallada en el hígado y en la circulación, en
cada caso unido a la DBP, y sus concentraciones en la circulación 
reflejan los depósitos hepáticos de la vitamina. Una proporción sig­
nificativa del 25(OH)D3 está sujeta a circulación enterohepática, 
se excreta en la bilis y se reabsorbe en el intestino delgado. Un tras­
torno en la circulación enterohepática puede llevar a deficiencia 
de esta vitamina.
E l m etab o lito activo de l a v itam in a D es e l ca lc itr io l 
( l a , 2 5-d ih id ro x ico leca lc ife ro l: 1 ,25 (OH)2D})
Los principales sitios para una posterior hidroxilación del 2 5 (OH) 
D3 en la posición 1 son los túbulos renales, aunque también pue­
den llevar a cabo esta reacción el hueso y la placenta. La 2 5 (OH) 
D3 la-hidroxilasa es una enzima mitocondrial. Su producto, el
Fig. 3 Principales hormonasque influyen en la homeostasis del calcio. Una disminución del calcio iónico plasmático estimula la liberación de 
PTH. Esto promueve la reabsorción renal de Ca2+, la reabsorción desde el hueso y la absorción intestinal a través de un incremento de producción 
de 1,25(OH)2D3. Como resultado, aumenta el calcio plasmático. Por el contrario, un incremento en el calcio iónico plasmático estimula la 
liberación de calcitonina, que inhibe la reabsorción de calcio por el riñón y la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos.
H
CONCEPTOS CLÍNICOS
MUJER CON DOLOR INTENSO 
EN EL FLANCO DERECHO: 
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Una mujer de 52 años acudió al servicio de accidentes y urgencias de 
su hospital local por dolor intenso en el flanco derecho. La anamnesis 
detallada reveló una historia de depresión reciente, debilidad genera­
lizada, indigestión recurrente y dolores en ambas manos. Se detectó 
sangre en la orina mediante tira reactiva y la radiología mostró la 
presencia de cálculos renales. El dolor mejoró con opiáceos. El calcio 
sérico ajustado era de 3,20 mmol/l (12,8 mg/dl; intervalo normal, 
2 ,2-2 ,6 mmol/l, 8 ,8-10,4 mg/dl), fosfato sérico, 0,65 mmol/l 
(2,0 mg/dl; intervalo normal, 0,7-1,4 mmol/l, 2,2-5,6 mg/dl), y PTH, 
16,9 pmol/l (169 pg/ml; intervalo normal, 1,1-6,9, pmol/l, 11-69 pg/ml).
Comentario. La mayoría de los pacientes con hiperparatiroidismo 
primario se identifican en la actualidad cuando se descubre una 
hipercalcemia asintomática en los exámenes bioquímicos habituales. 
Este cuadro afecta clásicamente al esqueleto, los ríñones y el tracto 
gastrointestinal, ocasionando la tríada sintomática bien reconocida 
de «huesos, piedras y dolores abdominales». La enfermedad litiásica 
renal es el motivo más frecuente de consulta en la actualidad.
1,2 5(OH)2D3 (calcitriol) es el más potente de los metabolitos de la 
vitamina D y la única forma natural de la vitamina D que es activa 
a concentraciones fisiológicas. La actividad de la la-hidroxilasa 
está estimulada por la PTH, las bajas concentraciones séricas de 
fosfato o calcio, la deficiencia de vitamina D, la calcitonina, la 
hormona del crecimiento, la prolactina y estrógenos. Por el con­
trario, la actividad de la la-hidroxilasa queda inhibida por retroali- 
mentaciónpor el l,25(OH)2D3, la hipercalcemia, la hiperfosfatemia 
y el hipoparatiroidismo.
El l,25(OH)2D3 se transporta en el plasma, unido también a la 
DBP La vitamina D puede describirse como una hormona. En las 
células epiteliales intestinales se une a un receptor citoplásmico 
como otras hormonas esteroideas (v. caps. 17 y 35). Este com­
plejo ligando-proteína es transportado al núcleo, donde induce 
la expresión génica.
Los túbulos renales, el cartílago, el intestino y la placenta 
también contienen 24-hidroxilasa, produciendo el 24,25-dihi- 
droxicolecalciferol (24,25[OH]2D3) inactivo. La concentración de 
24,25[OH ]2D3 en la circulación se relaciona recíprocamente 
con la de l,25(OH)2D3.
El l,25(O H )2D} au m en ta la absorc ión de c a lc io y fo s fa to 
desde e l in testin o m ed ian te tran sporte activo a través de 
p rote ín as de unión a l ca lc io
Junto con la PTH, el l,25(OH )2D3 estimula la reabsorción ósea 
por los osteoclastos. Estos efectos aumentan las concentraciones 
séricas de calcio y fosfato. Una concentración baja de 1,2 5(OH)2D3 
causa una mineralización anormal del osteoide de nueva forma­
ción como consecuencia de una escasa disponibilidad de calcio y 
de fosfato y de una menor función osteoblástica, lo que da lugar a 
raquitismo (en lactantes y niños) u osteomalacia (en adultos).
L a ca lc iton in a in h ib e la reabsorc ión ósea
La calcitonina es un péptido de 32 aminoácidos sintetizado y segre­
gado principalmente por las células parafoliculares de la glándula 
tiroides (células C). Su secreción está regulada por la concentra­
ción sérica del calcio mediante el receptor sensible al calcio (CaSR): 
un aumento en la calcemia da lugar a un aumento proporcional 
de la calcitonina, y una disminución produce la correspondiente 
reducción en la calcitonina. La estimulación crónica da lugar a 
agotamiento de la reserva secretora de las células C. No se conoce 
el papel biológico preciso de la calcitonina, pero el principal efecto 
es la inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica (fig. 26.3).
Hígado
Fig. 4 Metabolismo de la vitamina D. La vitamina D se sintetiza principalmente en respuesta a la acción de la luz solar sobre la piel; un pequeño 
componente procede de la dieta. Es esencial la normalidad de la función hepática y renal para la formación de la forma activa de 1,25(OH)2D3. La 
concentración plasmática de calcio controla el nivel de 1,25(OH)2D3 mediante la hormona paratiroidea. Obsérvese que las dos enzimas hidroxilasas 
pertenecen a la superfamilia del citocromo P450. 1,25(OH)2D3, 1,25-dihidroxicolecalciferol, calcitriol; 25-hidroxicolecalciferol, calcidiol, 25(OH)D3.
El ca lc io se ab so rb e en e l in testin o delg ad o y se excreta 
en la o r in a y la s heces
El calcio se absorbe predominantemente en el intestino delgado 
proximal. Esto se regula en función de la cantidad de calcio in­
gerido en la dieta y mediante dos procesos de transporte celular: 
absorción transcelular saturable activa, que es estimulada por 
el l,25(OH )2D3, y absorción paraeelular no saturable, que está 
controlada por la concentración de calcio en la luz intestinal en 
relación con la concentración sérica.
En un adulto sano que sigue una dieta occidental, el equilibrio 
del calcio se mantiene por la cantidad de la ingesta de calcio y su 
depósito en el hueso, que se igualan por la excreción en orina y 
heces. Durante el crecimiento, un niño tiene un equilibrio de calcio 
positivo, mientras que los individuos de edad avanzada pueden tener 
un equilibrio de calcio negativo. Los cambios en la absorción del cal­
cio reflejan alteraciones en la ingesta de calcio por la alimentación, 
la solubilidad del calcio intestinal y el metabolismo de la vitamina D.
Generalmente, a medida que aumenta el calcio sérico, aumenta 
su excreción. Cuando la hipercalcemia está ocasionada por hiper- 
paratiroidismo, la PTH actuará sobre el túbulo renal, promovien­
do la reabsorción del calcio filtrado y, de este modo, disminuyendo 
los efectos del incremento de filtración del calcio y de la inhibición 
de la reabsorción tubular renal ocasionada por el incremento del 
calcio sérico. La reducción del calcio sérico se asocia con una dis­
minución en la excreción urinaria de calcio, principalmente como 
resultado de la reducción de la cantidad de calcio filtrado. En los
pacientes hipoparatiroideos, que carecen de secreción de PTH, 
se ve reducida la reabsorción tubular renal de calcio.
V arias h orm on as tam bién a fec tan d irec ta o in d irectam en te 
a la hom eostas is del ca lc io
La hormona tiroidea estimula la reabsorción de hueso mediada 
por osteoclastos. Los esteroides suprarrenales y gonadales, par­
ticularmente los estrógenos en las mujeres y la testosterona en 
los varones, estimulan a los osteoblastos e inhiben la función de los 
osteoclastos. También disminuyen la excreción renal de calcio y de 
fosfato y aumentan la absorción intestinal de calcio.
La hormona del crecimiento tiene efectos anabólicos sobre el hue­
so, promoviendo el crecimiento esquelético. Se cree que estos efectos 
están mediados por los factores de crecimiento similares a la insulina 
(IGF-1 y IGF-2), actuando sobre células del linaje osteoblástico. La 
hormona del crecimiento incrementa la excreción urinaria de calcio 
y de hidroxiprolina, mientras que disminuye la excreción de fosfato.
Datos recientes sugieren la posible implicación del sistema 
nervioso central en la homeostasis del hueso. Se ha comprobado 
que la leptina, una adipocina que regula la masa de tejido adiposo 
y controla el apetito (cap. 2 2 ), tiene un efecto inhibidor sobre la 
formación del hueso. Los animales con déficit de leptina muestran 
una masa ósea grande. Sinembargo, las mutaciones en la vía de 
señalización estimulada por la leptina carecen de efecto sobre la 
masa ósea, lo que sugiere que su efecto es central, mediado proba­
blemente por el sistema nervioso simpático.
Letargo,
mareos,
Neurológicos
de concentración, 
depresión, 
confusión, 
coma, muerte
Debilidad 
de musculatura 
proximal, 
hipotonía, 
disminución 
de reflejos
Neuromusculares Gastrointestinales
Estreñimiento,
pérdida
de apetito, náuseas, 
vómitos, 
anorexia, 
úlcera péptica, 
pancreatitis
Poliuria, 
polidipsia, 
deshidratación, 
nefrocalcinosis, 
deterioro renal
Cardíacos
Aumento de la 
contractilidad 
miocárdica, 
acortamiento del 
intervalo QT y ondas T 
anchas en el ECG, 
arritmias ventriculares, 
asistolia, aumento de la 
sensibilidad a la digoxina
m f p
Oculares Óseos
Calcificación Dolores,
corneal, irritación molestias,
conjuntival fracturas
Fig. 5 Síntomas y signos de hipercalcemia. Es más probable la aparición de síntomas a medida que aumenta la concentración de calcio.
CONCEPTOS CLÍNICOS
MUJER DE 60 AÑOS 
CON MOLESTIAS Y DOLORES 
EN LOS HUESOS: OSTEOMALACIA
Una mujer de 60 años que cada vez se encontraba más insegura en 
sus movimientos y no podía salir de casa fue enviada a la consulta 
externa para pacientes metabólicos. La paciente presentaba dolores 
difusos de comienzo gradual por todo el esqueleto, en especial 
alrededor de las caderas. La deambulación le resultaba difícil, presen­
taba debilidad generalizada y recientemente había sufrido un dolor 
Intenso repentino en las costillas y la pelvis. La radiografía mos­
tró fracturas costales. El calcio sérico ajustado era de 2,1 mmol/l 
(8,4 mg/dl; intervalo normal, 2,2-2,6 mmol/l [8,8-10,4 mg/dl]); fosfato 
sérico, 0,56 mmol/l (1,7 mg/dl; intervalo normal, 0,7-1,4 mmol/l 
[2,2-4,3 mg/dl]); fosfatasa alcalina, 300 Ul/I (intervalo normal, 
50-260 Ul/I), y PTH, 12,6 pmol/l (intervalo normal, 1,1-6 ,9 pmol/l 
[11-69 pg/ml]).
Comentario. En las formas graves de osteomalacia, con frecuencia 
se observan alteraciones bioquímicas, entre ellas un valor bajo de 
calcio sérico ajustado, una concentración de fosfato sérico baja, 
aumento de la fosfatasa alcalina y aumento de la PTH(1.84). Clínica­
mente, los pacientes pueden tener dolor óseo difuso o dolor más 
específico relacionado con una fractura, combamiento lateral de 
las extremidades inferiores y una marcha de pato característica. Los 
grupos étnicos de piel oscura se hallan particularmente en riesgo en 
países con una exposición solar media-baja, ya que la mayor parte de 
la vitamina D del organismo procede de la síntesis por la acción de la 
luz UV sobre el 7-deshidrocolesterol. Este hecho puede exacerbarse 
por la vestimenta tradicional que cubre todo el cuerpo y por una 
alimentación rica en fitatos (pan ázimo) y baja en calcio y vitamina D.
TRASTORNO S DEL M ETABOLISM O 
DEL CALCIO
L a h ipercalcem ia suele estar cau sada por h iperparatiroid ism o 
prim ario o p or enferm edades neoplásicas
En la práctica, el 90% de los casos de hipercalcemia se deben 
a hiperparatiroidismo primario o a un tumor maligno; el reto
diagnóstico es mayor cuando es necesario diferenciar un tumor 
maligno oculto de las causas menos comunes de hipercalcemia. 
Existe una gran variabilidad individual en el desarrollo de signos 
y síntomas de hipercalcemia (fig. 26.5).
La determinación de la PTH ha permitido la posibilidad de 
discriminar entre hiperparatiroidismo primario y las causas no 
paratiroideas de hipercalcemia (en especial tumores malignos): 
en el hiperparatiroidismo primario se observa una PTH intacta 
aumentada o inapropiadamente detectable en presencia de hi­
percalcemia, mientras que suele observarse una PTH intacta por 
debajo del límite de detección del ensayo (indetectable) en causas 
no paratiroideas de hipercalcemia.
El exceso o una sobredosis de vitamina D puede evidenciarse en 
la anamnesis, pero en ocasiones sólo se pone de manifiesto des­
pués de la determinación de las concentraciones de colecalciferol, 
ergocalciferol y l,25(OH)2D3.
El h ip erp ara tiro id ism o p r im a r io es relativam en te com ún
El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad endocrina 
relativamente común que se caracteriza por hipercalcemia aso­
ciada con un aumento o con una concentración inapropiada 
de PTH. Su incidencia oscila entre 1 por cada 500 y 1 por ca­
da 1.000 habitantes. En el 80-85% de los pacientes se encuentra 
un adenoma solitario de la glándula paratiroides, y la afección es 
curable mediante la extirpación satisfactoria del adenoma. En el 
cuadro “Conceptos clínicos” de la página 347 se describen los 
signos y síntomas del hiperparatiroidismo.
L a h ip erca lcem ia tiende a m an ifesta rse d e fo r m a ta rd ía 
en e l tran scu rso de u n a en ferm ed ad n eop lás ica m a lig n a 
y su ele rep resen tar un sign o de m a l p ron óstico
Los datos actuales indican que la causa más frecuente de hipercal­
cemia secundaria a neoplasias malignas (HNM) es la producción 
de proteína asociada a hormona paratiroidea (PTHrP) por los tu­
mores o sus metástasis, que puede circular en la sangre y ejerce sus 
efectos sobre el esqueleto y los riñones. La producción de PTHrP es 
habitual en los tumores de mama, pulmón, riñón u otros tumores 
sólidos, y es más infrecuente en los tumores malignos hematoló- 
gicos, gastrointestinales y de cabeza y cuello. La porción amino- 
terminal de la PTHrP posee una actividad semejante a la de PTH 
que da lugar a hipercalcemia, hipofosfatemia, fosfaturia, aumento 
de la reabsorción renal de calcio y activación de los osteoclastos.
Tabla 26.1 Causas de hipocalcemia
Hipoparatiroidea No paratiroidea Resistencia a PTH
Postoperatoria Deficiencia de vitamina D Seudohipoparatiroidismo
Idiopática Malabsorción Hipomagnesemia
Irradiación Enfermedad renal
del cuello
Tratamiento Resistencia a la vitamina D
antiepiléptico
Hipofosfatemia
CONCEPTOS AVANZADOS
PROTEÍNA RELACIONADA CON LA 
HORMONA PARATIROIDEA (PTHRP)
La PTHrP se sintetiza como tres isoformas que contienen 139, 141 y 
173 aminoácidos como resultado de un corte y empalme alternativo 
diferencial del ARN. Hay una homología de secuencia amino-termínal 
con la PTH: 8 de los 13 primeros aminoácidos son idénticos en la 
PTH y en la PTHrP, entre los residuos 14-34 existen tres idénticos y 
entre los residuos 35-84 existen otros tres idénticos. La activación 
del receptor clásico de la PTH tiene lugar por la porción amino­
terminal tanto de la PTH como de la PTHrP, existiendo una estructura 
secundaria a-helicoidal en el dominio de unión de ambos péptidos. 
Como resultado de su similitud estructural, la PTHrP presenta muchas 
de las acciones biológicas de la PTH.
El segundo tipo de hipercalcemia es el resultado de una mayor 
reabsorción ósea por los osteoclastos estimulada por factores pro­
ducidos por el tumor primario o, más habitualmente, por metás­
tasis, que estimulan los osteoclastos por alteración del equilibrio 
RANKL/OPG. Se ha demostrado que mediadores como PTHrP, 
citocinas y factores de crecimiento (p. ej., EL-1, TNF-a, linfotoxina 
y TGF-p) tienen una actividad estimulante de los osteoclastos que 
da lugar a una reabsorción ósea significativa. Se ha demostrado 
la producción de prostaglandinas, especialmente las de la serie E 
(PGE2), en varias clases de tumores, en especial el cáncer de mama. 
Las prostaglandinas estimulan la reabsorción ósea osteoclástica.
E l exceso de v itam in a D es tóxico
El creciente empleo terapéutico de potentes análogos de la vitami­
na D, hidroxilados en la posición 1 o en las posiciones 1 y 25, hace 
que la toxicidad por vitamina D sea la tercera causa más común 
de hipercalcemia.
L a h ip o ca lc em ia es frecu en te en la p rác tica clín ica
Los cambios en el calcio iónico pueden ser el resultado de cambios 
en el pH del plasma. La alcalemia (cap. 25) aumenta la unión del 
calcio a las proteínas, lo que causa disminución de las concen­
traciones de calcio iónico. Los signos clínicos de hipocalcemia sedeben principalmente a irritabilidad neuromuscular y son más 
evidentes e intensos cuando el comienzo de la hipocalcemia es 
agudo. En algunos casos puede demostrarse esta irritabilidad 
provocando signos clínicos específicos. El signo de Chvostek 
es la presencia de sacudidas de los músculos alrededor de la boca 
(músculos periorales) en respuesta a la percusión del nervio facial 
por delante de la oreja, y el signo de Trousseau es la contracción 
característica de la mano en respuesta a una disminución del flujo 
sanguíneo en el brazo inducida al inflar el manguito del esfigmo- 
manómetro cuando se toma la presión arterial. La hipocalcemia 
puede provocar entumecimiento, hormigueo, calambres, tetania 
e incluso convulsiones. Las causas de hipocalcemia se pueden 
dividir en las asociadas con una baja PTH(1_84), aquellas en las 
que la hipocalcemia causa hipertiroidismo secundario y los casos 
infrecuentes en los que hay resistencia a la PTH. La causa más 
frecuente de hipoparatiroidismo es una complicación de cirugía 
en el cuello.
El grupo de síndrom es de seudohipoparatiroidism o se
caracteriza por hipocalcemia, hiperfosfatemia y aumento de 
las concentraciones de PTH(i.84). El tipo clásico de seudohipopa­
ratiroidismo se debe a resistencia del órgano efector a la PTH, 
causada por un defecto genético que da lugar a una subunidad 
reguladora alterada de la pro teína G. La confirmación del diag­
nóstico se obtiene por la demostración de una falta de aumento 
de AMPc en plasma o en orina como respuesta a la infusión de 
PTH. Las causas principales de hipocalcemia se enumeran en 
la tabla 26.1.
L a h ip o ca lc em ia pu ede deberse a an o m a lía s 
en e l m etab o lism o de la v itam in a D
La hipocalcemia resultante de las alteraciones en el metabolismo 
de la vitamina D puede deberse a la deficiencia de vitamina D, a 
defectos adquiridos o hereditarios del metabolismo de la vitami­
na D y a la resistencia a la vitamina D. Las causas más habituales 
de deficiencia de vitamina D son:
Exposición reducida a la luz solar: es frecuente en personas 
ancianas residentes en asilos y en inmigrantes de Europa occiden­
tal procedentes de Oriente Medio o del subcontinente indio que 
visten sus ropas tradicionales.
Ingesta dietética reducida: dietas como las vegetarianas 
estrictas, cuyo contenido en vitamina D es inadecuado y que, a 
largo plazo, pueden condicionar un déficit.
La malabsorción de vitamina D puede estar causada por 
enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, insuficiencia pancreá­
tica, secreción inadecuada de sales biliares y esprúe no tropical.
Hepatopatía (déficit de la 25-hidroxilación) e insuficiencia 
renal (déficit de la-hidroxilasa).
ENFERM EDAD Ó SEA METABÓLICA
L a osteoporosis es u n a en ferm ed ad frecu en te del hueso 
rela c ion ad a con la edad
La osteoporosis puede definirse como una reducción significati­
va de la densidad mineral ósea en comparación con las personas 
de referencia del mismo sexo y edad, con un aumento de la 
susceptibilidad a las fracturas. Setenta millones de personas 
en todo el mundo están en riesgo de desarrollar osteoporosis. 
La osteoporosis se asocia con el envejecimiento. La densidad 
ósea disminuye desde un máximo que se alcanza a la edad de 
30 años en varones y mujeres, y la velocidad de pérdida ósea
Fig. 6 Factores de riesgo y causas secundarias de osteoporosis.
OHi OHi ONai OHi ONai ONa OH ONa
I
— Q. -
O o-o. -I
O i
0 = P -
I
C - P = 0i
1 1 
0 = P - c - P = 0i
OH OH OH ch3 OH OH | OH
Pirofosfato Etidronato
I
NH2
Alendronato
Fig. 26.7 Fórmula estructural del pirofosfato y de los bifosfonatos.
Los enlaces P-C-P de los bifosfonatos pueden resistir la destrucción 
enzimática y la potencia de estos fármacos está determinada por la 
secuencia química fijada a la molécula de carbono.
se acelera en las mujeres después de la desaparición de la se­
creción de estrógenos en la menopausia. La progresiva pérdida 
de hueso que tiene lugar con el envejecimiento es el resultado de 
un desajuste del recambio óseo durante un período de tiempo 
prolongado, con un relativo aum ento de la reabsorción ósea 
o dism inución de la form ación ósea. Se han reconocido
varios factores como contribuyentes de un mayor riesgo de 
osteoporosis (ñg. 26.6).
L a en ferm ed ad de Paget del hu eso es un trastorn o 
caracterizad o p o r á r ea s de reca m bio óseo ace lerad o
Los osteoclastos en la enfermedad de Paget son grandes, numero­
sos y multinucleados; su actividad se acompaña de un aumento 
en el número y actividad de los osteoblastos. Una alteración 
bioquímica habitual en esta enfermedad es el aumento de la 
fosfatasa alcalina en suero, indicativo del incremento de la acti­
vidad osteoblástica. El aumento de la degradación de colágeno 
por los osteoclastos da lugar a la elevación de la concentración 
sérica y urinaria de hidroxiprolina, piridinolinas y telopéptidos 
de colágeno. Los bifosfonatos (v. ñg. 26 .7) tienen una actividad 
antiosteoclástica significativa y son los fármacos de primera 
elección para el tratamiento de la enfermedad de Paget.
RESUMEN
■ El hueso es un tejido metabólicamente activo que 
experimenta un proceso de remodelación constante.
CONCEPTOS CLÍNICOS
MUJER DE 62 AÑOS INGRESADA 
DESPUÉS DE UNA CAÍDA: 
OSTEOPOROSIS
Una mujer de 62 años ingresó en el hospital por dolor súbito in­
tenso en la espalda entre ambas escápulas después de una caída 
en el cuarto de baño. En la radiografía se detectó una fractura 
cuneiforme de dos vértebras torácicas con densidad ósea reducida. 
Una densitometría ósea o absorciometría de rayos X de energía 
dual (DEXA) mostró una densidad muy reducida en el fémur y en 
la columna vertebral. Había iniciado la menopausia después de una 
histerectomía a los 41 años de edad, pero no toleró el tratamiento 
hormonal sustitutivo. Todas las pruebas bioquímicas estaban en los 
límites de la normalidad.
Comentario. Los síntomas de osteoporosis se desarrollan en una 
fase avanzada de la enfermedad y suelen estar causados por la pre­
sencia de fracturas. En las pacientes con osteoporosis, son frecuentes 
las fracturas de cadera, vertebrales y de muñeca.
■ Las principales células implicadas en el proceso de 
remodelación son los osteoclastos y los osteoblastos.
■ El metabolismo óseo está estrechamente interrelacionado
con el metabolismo del calcio, que implica también al 
intestino y al riñón.
■ El equilibrio del calcio está regulado hormonalmente 
por la parathormona, los metabolitos de la vitamina D 
y la calcitonina.
■ La determinación de calcio en suero es una prueba 
importante en los laboratorios clínicos, ya que tanto
la hipercalcemia como la hipocalcemia llevan a síntomas
clínicos.
■ La hipocalcemia es frecuente en la práctica clínica.
■ Las principales causas de hipercalcemia son
el hiperparatiroidismo primario, las neoplasias
malignas y el exceso de vitamina D.
■ La osteoporosis es una disminución de la densidad ósea
que lleva a fracturas óseas y es un problema de salud 
de primer orden.