RECEPTORES CATALITICOS

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Receptores catalíticos
Simón Almanza Mendoza
Departamento de Farmacología, FACMED
Contenido
Definición
Características estructurales
Clasificación
Funcionalidad
Biotecnológicos
Receptores con actividad enzimática intríseca
Son complejos proteicos con dominios intra y extracelulares, unidos a una maquinaria enzimática (cinasas).
Estruturalidad
Dominios: Extracelulares (amino terminal/ligando) e intracelulares (actividad enzimática).
Fosfoliración
Es un mecanismo clave en el control de las funciones de enzimas, canales, proteínas transportadoras, factores de transcripción.
Cinasas
Residuos de serina, treonina, tirosina.
Regulación del metabolismo, la diferenciación celular, proliferación, apoptosis y la transcripción (cáncer, procesos inflamatorios, neurodegenerativos)
Clasificación
1.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa intrínseca.
2.- Receptor con actividad de tirosina-cinasa extrínseca.
Receptor de tirosina-cinasa intrínseca
Fosforilan residuos de tirosina de su propia estructura (autofosforilación)
La familia está integrada por:
Receptores de insulina
Receptores de factores de crecimiento: PDGF, EGF y NGF.
Funcionalidad
Se forman por una única subunidad, que al unirse el ligando se dimeriza.
La dimerización desencadena la actividad de tirosina-cinasa.
Los dominios citosólicos de tirosina fosfolirados se unen a proteínas citoplamáticas: Proteínas con dominio SH2.
Proteínas SH2. Son proteínas variadas que pueden ser cinasa, PL, PA. Sitios de fosforilación que unen a proteínas puente
Funcionalidad
Proteínas con dominio SH2 y SH3, interacciona el receptor con otras proteínas transductoras: Ras (PGm), que requiere ser activada por Grb2 y SOS..
Ras: activa cinasas como Raf, Mek MAPK que fosforilan a factores que regulan la trascripción de genes.
Vía de señalización Ras/RAF/MAPK
Una de las proteínas de señalización rica en dominios SH2 es la Grb2 implicada en la ruta: Ras/Raf/MAPK.
Grb2: es una molécula adaptadora que se asocia con un nucleotido denominado Sos que intercambia GDP por GTP.
La asociación Grb2 y Sos interacciona con Ras (Proteína G) que al activarse recluta a Raf (cinasa) que fosforila a MAPK
Receptor de insulina
Es una glucoproteína transmembrana consistente en 4 subunidades. 2 alfa extracelulares y 2 beta que tiene segmento transmembrana e intracelular.
Las alfa se unen entre si y las beta, para formar un heterotetramero.
Al unirse insulina, una de las beta actua como TK.
Se fosforilan la IRS-1: se unen con proteínas SH2 PI3-kinasa, SHPTP2, GRB2, y a otras SH2.
Receptor de insulina
Receptores tirosina-cinasa extrínseca
Carecen de actividad intrínseca, pero se asocian a proteínas con actividad de cinasa. (citocinas, implicadas en la inflamación e inmunidad)
Son receptores diméricos en ausencia de ligando. 
La ruta de señalización más importante es la JAK/STAT.
Vía de señalización jak/stat
Al unirse un ligando favorece la fosforilación de residuos de tirosina por las cinasas janus (JAK) se crean puentes de fofotirosina con proteínas con dominio SH2.
 STAT son proteínas con dominio SH2 que son trasductoras y activadoras de la transcripción.
Las proteínas STAT activadas viajan al núcleo y reconocen sitios GAS y transcriben genes
Vía de JAK/stat
Receptores de guanilato ciclasa
Son receptores capaces de transformar el GTP en GMPc.
Están implicados en la homeostasis cardiovascular frente a cambios de volumen o de presión arterial.
Tipos: A y B: intrínseca y C: extrínseca.
La dimerización es fundamental para el funcionamiento.
Vasodilatación, aumento de la diuresis, netriuresis y disminución de la síntesis de renina y aldosterona.
Biotecnológicos vs Fármacos químicos
Fármaco químico
Biotecnológicos
Bajo peso molecular, NI y liposolubles
Cierto grado de inespecificidad
Facilidad de síntesis.
Mayor peso de 1000Da
Alto peso molecular.
Altamente específicos (anticuerpos monoclonales)
Dificilmente para sisntetizar por métodos convencionales
Insulina es la más pequeña con 6000Da
Biotecnológicos en farmacología
Insulina
Somatropina
Biotecnología
Es la producción de algo por células vivas.
Es muy antigua: cerveza, el yogur, vino, compostas (abonos), energía.
Recienemente se emplea la biotecnología para:
Eliminar contaminantes
Insecticidas
Armas
Medicamentos
Mediador químico endógeno G-CSF
Neutropenia, Filgrastim
Producción de Filgrastim por biotecnología
Paso 1- Identifica el gene productor
Paso 2: Producción por biotecnología del Filgrasmtim
Terapias moleculares (blanco) el nuevo paradigma en oncología y reumatología. 
Anticuerpos monoclonales
Ejemplos de MAB´s
Rituximab. Anti CD20. Quimérico
Infliximab. Anti TNF-alfa. Quimérico
Basiliximab. Anti L-2. Quimerico
Certolizumab. Anti-TNFalfa. Humanizado
Bevacizumab. Anti VEGF. Humanizado
Trastuzumab. Anti HER-2. Humanizado
Tocilizumab. Anti IL-6. Humanizado
Adalimumab. Anti TNF-alfa. Humano
Golimumab. Anti TNF-alfa. Humano
Cáncer de mama
Linfoma y rituximab.
Bevacizumab
Omalizumab