Malaria

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Malaria
Silvia	Blair
Adolfo	González
Adriana	Pabón
La	malaria,	como	enfermedad	parasitaria	transmitida	por	vectores,	toma	de	la	teoría	microbiana	los
aspectos	básicos	y	de	la	medicina	tropical,	la	sociopolítica	que	la	explica,	y	en	ese	cruce	de	dos	modos
de	 pensar	 consolida	 el	modelo	 etiopatogénico	 de	 enfermar,	 que	 ha	 persistido	 hasta	 nuestros	 días
cruzando	 la	 investigación,	 la	 docencia	 y	 los	 programas	 para	 controlarla.	 Nos	 referiremos	 solo	 al
período	1880-2010	como	el	espacio	de	la	malaria,	porque	en	él	confluyen	varias	historias:	por	un	lado
la	grave	 y	 creciente	 situación	de	 la	 enfermedad	en	el	mundo,	 y	por	 el	otro,	 la	 consolidación	de	 la
teoría	microbiana	sustento	de	la	biomedicina.El	conocimiento	de	la	malaria	como	la	aceptamos	hoy
se	inicia	en	1880	con	el	hallazgo	en	la	sangre	de	los	parásitos	maláricos.	Sin	embargo,	una	serie	de
hechos	 científicos	 condiciona	 la	 posibilidad	 de	 que	 se	 haga	 este	 descubrimiento:	 el	microscopista
holandés	Anton	von	Leeuwenhoek	(1632-1723),	en	1674,	encontró	seres	vivos	en	el	agua	y	los	llamó
animálculos.[1]	Agostino	Bassi	(1773-1856),	naturalista	y	agricultor	italiano,	en	1846,	propuso	que	el
contagio	 se	 debía	 a	 especies	 de	parásitos	 animales	 y	 vegetales	 existentes	 en	 la	 naturaleza.[2]	Así,	 la
teoría	de	los	agentes	vivos	abre	el	campo	de	la	investigación	científica.
Con	la	investigación	que	hicieran	Louis	Pasteur	(1822-1895),	Alois	Pollender	(1800-1879)	y	Robert
Koch	(1843-1910),	emerge	 la	bacteriología	como	disciplina	científica.[3]	Charles	Emmanuel	Sedillot
(1804-1883),	 cirujano	 francés,	presentó	 en	1878	 a	 la	Academia	de	Ciencias	de	París	 una	propuesta
para	 llamar	 microbios	 a	 esos	 seres	 conocidos	 como	 micrófitos,	 microzoarios	 o	 animálculos.	 Este
concepto	 inaugura	 en	 la	 medicina	 una	 nueva	 representación,	 las	 enfermedades	 infecciosas	 o
microbianas.[4]	 Estos	 avances	 en	 el	 conocimiento	 le	 permitieron	 al	 médico	 francés	 Charles	 Louis
Alphonse	Laverán	(1845-1922)	informar	al	mundo	científico,	en	1881,	el	agente	que	causa	la	malaria.
[5]	al	médico	italiano	Camilo	Golgi	(1843-1926)	describir	en	1885	los	ciclos	de	la	malaria	terciana	y
cuartana,	y	en	1887,	al	bacteriólogo	inglés	Ronald	Ross	(1857-1932)	describir	el	ciclo	completo	en	el
mosquito	del	parásito	que	infecta	aves.	La	noción	de	vector	que	se	hace	visible	y	su	relación	con	la
transmisión	del	 parásito,	 que	hiciera	Giovani	Batista	Grassi	 (1854-1925)	 en	 1898.[6]	 fueron	 hechos
fundamentales	en	el	conocimiento	de	la	enfermedad,	porque	permitieron	el	surgimiento	de	un	nuevo
campo	 teórico,	 la	 entomología,	 y	 dieron	 pie	 a	 la	 teoría	 mosquito-malaria-humano,	 la	 cual	 abrió	 la
posibilidad	de	terminar	con	la	enfermedad.
Se	puede	afirmar	que	al	 iniciarse	el	siglo	XX	lo	fundamental	de	la	malaria	ya	se	conocía:	 las	tres
especies	 de	 plasmodios	 humanos	 habían	 sido	 informadas	 y	 relacionadas	 con	 los	 patrones	 de
presentación	de	la	fiebre:	Plasmodium	malariae,	agente	de	la	cuartana	(Laveran);	P.	vivax,	agente	de	 la
terciana	(Grassi	y	Feletti)	y	P.	falciparum	(Welch),	conocido	como	Laverania	malariae	(Grassi	y	Feletti).
Más	tardíamente,	en	1922,	John	William	Stephens	informó	la	presencia	de	una	nueva	especie,	P.	ovale,
localizada	en	África	Oriental.[7]	[9]	Este	conocimiento	posibilitó	al	prusiano	Fritz	Schaudinn	(1871-
1906).[10]	en	1903,	informar	las	características	morfológicas	de	P.	vivax,	y	en	ese	año	también	se	logró
conocer	 la	morfología	de	P.	 falciparum	y	de	P.	malariae.	Por	 último,	 el	médico	 anglonepalés	Ronald
Ross	 (1857-1932)	 informó	 el	 método	 de	 diagnóstico	 de	 la	 gota	 gruesa	 utilizando	 para	 ello	 la
coloración	de	Romanowsky.[11]	Durante	este	período,	en	1889	se	 tuvo	también	conocimiento	de	 las
recaídas	producidas	por	P.	vivax,	pero	un	error	histórico	conceptual	retardó	el	proceso.
El	 ciclo	 de	 multiplicación	 del	 parásito	 en	 el	 hígado	 solo	 se	 esclareció	 en	 1931,	 cuando	 Grassi
concluyó	 que	 los	 esporozoítos	 después	 de	 su	 entrada	 por	 la	 piel	 invaden	 células	 del	 sistema
reticuloendotelial	y	células	endoteliales	de	 los	microcapilares,	hallazgo	que	permitió	encontrar	que
en	 la	malaria	 aviar	 ocurre	 un	 ciclo	 exoeritrocítico	 en	 el	 sistema	 reticuloendotelial.	Garnhamm	 en
1947,	 describe	 un	 ciclo	 exoeritrocítico	 de	P.	kochi	 en	 los	 hepatocitos	 de	monos	 y	 un	 año	 después
Shortt	y	colaboradores,	en	1948,	describen	en	monos	 las	formas	preeritrocíticas	de	P.	 vivax[10]	y	un
tiempo	 después,	 las	 formas	 de	 plasmodios	 lentos	 o	 dormidos	 de	 P.	 vivax	 y	 P.	 ovale;	 este	 último
plasmodio	fue	informado	solo	a	partir	de	1922.	Los	patrones	de	recaídas	y	recidivas	de	la	malaria	se
definieron	desde	1930.	Se	 llamó	recrudescencia	a	 la	reaparición	de	 las	fiebres	y	de	 los	parásitos	en
muy	poco	tiempo,	ocho	semanas	desde	la	curación,	y	recidiva	a	la	reaparición	de	los	síntomas	entre
las	ocho	y	24	semanas	después	de	la	curación.[12]	[13]
Sin	embargo,	en	1944,	algunos	autores	aún	no	aceptaban	el	ciclo	hepático	del	plasmodi.[8]	y	fue	solo
en	 1966	 cuando	 Garhamm	 habló	 de	 patrones	 de	 recaídas	 en	 función	 de	 las	 poblaciones	 de
hipnozoítos	de	P.	vivax.[14]	un	referente	para	la	profilaxis	y	la	terapéutica.
La	Segunda	Guerra	Mundial	define	la	forma	de	investigar,	enseñar,	tratar	y	combatir	la	malaria,	y
durante	 ese	 período	 aparecen	 dos	 de	 los	 hallazgos	 fundamentales	 en	 el	 espacio	 de	 la	 malaria:	 el
dicloro-difenil-tricloroetano	 (DDT)	 y	 una	 4-aminoquinolina	 llamada	 posteriormente	 cloroquina	 y
con	ellos	surge	 la	convicción	de	que	se	podía	 terminar	 la	malaria.	Se	diseña	entonces,	con	base	en
estas	dos	sustancias	(cloroquina	y	DDT),	el	Programa	Mundial	de	Erradicación	de	la	Malaria.
[15]	que	se	desarrolla	entre	los	años	1958	y	1968,	pero	de	forma	desigual.	Para	el	inicio	de	la	década	de
los	 años	 70,	 se	 reconoce	 su	 fracaso	 y	 los	 responsables	 deciden	 cambiarla	 por	 las	 estrategias	 de
control,	que	solo	aspiraban	a	disminuir	la	morbimortalidad.
Para	ese	entonces,	y	con	el	respaldo	del	gran	descubrimiento	del	ADN,	efectuado	en	1953	por	el
bioquímico	norteamericano	James	Dewey	Watson	y	el	físico	inglés	Francis	Harry	Crick,	se	consolidó
de	forma	importante	el	modelo	biomédico	que	explicaba	 la	enfermedad	e	 involucró	en	él	 la	teoría
celular,	la	naciente	genética,	la	inmunología,	la	medicina	preventiva	y	la	salud	pública.	En	la	década
de	los	años	90	se	generaron	cambios	mundiales	en	los	modelos	macroeconómicos	y	también	en	las
políticas	 y	 estrategias	 de	 la	 salud	 que	 posibilitaron,	 el	 26	 de	 junio	 del	 año	 2000,	 al	 bioquímico
norteamericano	Craig	Venter	informar	al	mundo	la	secuencia	del	genoma	human.[16]	lo	cual	permitió
el	estudio	y	análisis	del	genoma	de	P.	falciparum[17]	y	el	de	P.	vivax.[18]	Estas	investigaciones	condujeron
a	formas	nuevas	y	excitantes	de	explicar	la	vida	de	nuestro	planeta,	lo	normal	y	lo	patológico.
Biología	de	plasmodium
Plasmodium	 es	 un	 género	 de	 protozoos	 parásitos	 con	más	 de	 150	 especies	 que	 infectan	 la	 sangre	 de
diferentes	 vertebrados	 y	 que	 incluye	 los	 agentes	 causales	 de	 la	 malaria	 en	 los	 seres	 humanos:	 P.
falciparum,	 P.	 malariae,	 P.	 ovale	 y	P.	 vivax.[19]También	 se	 han	 informado	 infecciones	 humanas	 con	 el
parásito	 de	 la	malaria	 de	monos,	 P.	 knowlesi,	 en	 las	 regiones	 selváticas	 del	 Sureste	 Asiático.[20]	 [22]
Estas	especies	de	Plasmodium	se	diferencian	entre	sí	por	su	genética,	el	cuadro	clínico	que	producen,
los	tiempos	de	sus	ciclos	biológicos	y	su	morfología.
Clasificación	taxonómica
Reino:	Protista
Phylum:	Apicomplexa
Clase:	Aconoidasida
Orden:	Haemosporida
Familia:	Plasmodidae
Género:	Plasmodium
Especie:	P.	falciparum,	P.	malariae,	P.	ovale,
P.	vivax	y	P.	knowlesi
Ciclo	biológico	de	Plasmodium	spp.
Como	los	demás	constituyentes	del	phylum	Apicomplexa,	este	protozoo	presenta	un	ciclo	de	vida	muy
complejo,	que	comprende	una	fase	sexual	o	esporogonia	obligatoria	en	el	mosquito	vector	y	unafase
asexual	o	 esquizogonia	 en	 el	 hospedero	humano.	En	 el	mosquito	hembra	del	 género	Anopheles,	 la
infección	comienza	con	la	ingestión	de	los	microgametocitos	y	macrogametocitos	durante	la	toma	de
sangre	 de	 un	 ser	 humano	 infectado,	 los	 cuales	 corresponden	 a	 los	 estadios	 infectivos	 para	 el
mosquito	vector.	Una	vez	que	el	parásito	entra	al	intestino	medio	del	vector,	ocurren	la	exflagelación
de	 los	microgametocitos	 y	 la	maduración	 y	 fertilización	 de	 los	 gametos	 dando	 como	 resultado	 la
formación	del	cigoto,	el	cual	se	convierte	en	una	forma	móvil,	denominada	ooquineto	que	invade	las
células	epiteliales	de	la	pared	intestinal	del	vector,	posteriormente	evoluciona	a	ooquiste	y	contiene	el
producto	meiótico	y	mitótico	de	un	cigoto	único	dando	lugar	a	 los	esporozoítos	que	migran	a	 las
glándulas	salivales	del	mosquito	listos	para	infectar	al	ser	humano	en	una	nueva	ingesta	de	sangre.[23]
En	 el	 ser	 humano,	 la	 infección	 se	 inicia	 cuando	 la	 hembra	 de	Anopheles	 infectada	 inocula	 los
esporozoítos	 al	 tomar	 sangre.	 Estas	 formas	 parasitarias,	 inyectadas	 en	 los	 capilares,	 viajan	 por	 la
circulación	 sanguínea	 durante	 30	 minutos,	 invaden	 inicialmente	 las	 células	 de	 Kupffer	 y
posteriormente	 pasan	 a	 los	 hepatocitos.	 Algunos	 esporozoítos	 depositados	 en	 la	 piel	 finalmente
entran	 a	 vasos	 linfáticos	 y	penetran	 en	 las	 células	 endoteliales	 vasculares	de	 los	 ganglios	 linfáticos
para	establecer	en	estos	una	infección	que	no	parece	continuar	el	ciclo	de	vida,	pero	que	puede	ser
significativa	para	el	establecimiento	de	una	respuesta	inmune.[24]
Los	esporozoítos	que	penetran	en	los	hepatocitos	se	multiplican	por	esquizogénesis	(disgregación)
formando	 los	esquizontes	 tisulares	primarios,	proceso	asintomático	que	dura	entre	ocho	y	21	días
según	la	especie.	Esta	multiplicación	asexual	se	denomina	esquizogonia	exoeritrocítica	y	al	finalizar
esta	etapa	de	desarrollo,	 los	merozoítos	 se	 liberan	de	 los	hepatocitos	 infectados	como	merosomas,
que	son	paquetes	de	cientos	de	parásitos	rodeados	por	la	membrana	de	la	célula	hospedera,	los	cuales
entran	 al	 torrente	 sanguíneo	 e	 invaden	 los	 glóbulos	 rojos.[25]	 Algunas	 formas	 de	 la	 esquizogonia
exoeritrocítica	de	P.	vivax	y	P.	ovale	presentan	retardo	en	la	replicación	y	permanecen	latentes	como
hipnozoítos;	 semanas	 o	 meses	 después	 de	 la	 infección	 inicial	 estos	 se	 replican	 produciendo
merozoítos	que	inician	un	nuevo	ciclo	eritrocítico.
Dentro	 del	 glóbulo	 rojo,	 nuevamente	 por	 esquizogénesis	 (esquizogonia	 eritrocítica),	 los
merozoítos	se	multiplican	hasta	esquizontes,	pasando	por	diferentes	estadios	 (anillos,	 trofozoítos	y
esquizontes)	que	digieren	la	hemoglobina	dentro	de	una	estructura	denominada	vacuola	digestiva.	El
esquizonte	 eritrocítico	 maduro	 rompe	 el	 eritrocito	 y	 libera	 cientos	 de	 merozoítos	 que
posteriormente	 invaden	 nuevos	 glóbulos	 rojos.	Durante	 esta	 fase	 se	 producen	 las	manifestaciones
clínicas	 de	 la	 enfermedad	malárica.	 Algunos	 de	 estos	merozoítos	 están	 codificados	 genéticamente
para	 sufrir	 un	 proceso	 de	maduración	 y	 de	 diferenciación	 en	 formas	 sexuales	 (microgametocito	 y
macrogametocito),	que	circulan	y	 son	 tomadas	por	 el	 vector	para	 continuar	 el	 ciclo	 sexual.[23]	 Los
factores	 que	 inducen	 la	 diferenciación	 a	 gametocitos	 son	 desconocidos	 pero	 se	 piensa	 que	 los
tratamientos	 antimaláricos	 y	 la	 respuesta	 inmune	 del	 hospedero	 incrementan	 su	 diferenciación	 y
número.
Morfología	de	los	diferentes	estadios	de	Plasmodium	spp.
Merozoíto.	 Es	 el	 estadio	 parasitario	 que	 invade	 los	 eritrocitos,	 es	 importante	 inmunológicamente
por	su	paso	extracelular	que	lo	expone	a	los	anticuerpos.	Presenta	forma	de	limón,	ovoide,	con	una
prominencia	apical.	Tiene	1,6	µm	de	 largo	por	1,0	µm	de	ancho.	Presenta	vesículas	secretorias	que
usa	 durante	 la	 invasión,	 numerosos	 ribosomas,	 una	mitocondria	 y	 un	 plastidio.	El	merozoíto	 está
cubierto	por	filamentos	de	la	proteína	mayor	de	superficie	1	(MSP-1,	por	la	sigla	en	inglés	de	major
surface	protein)	de	2-3	nm	que	usa	para	adherirse	a	los	glóbulos	rojos	al	comienzo	de	la	invasión.[26]	[27]
Anillo.	Después	 de	 la	 entrada	 del	 merozoíto	 al	 glóbulo	 rojo,	 el	 parásito	 inicia	 su	 proceso	 de
maduración.	Su	citoplasma	se	dispone	de	forma	cóncava,	que	lo	hace	observable	en	el	microscopio
como	 un	 anillo.	 Presenta	 un	 citostoma	 por	 donde	 obtiene	 porciones	 de	 citosol	 de	 la	 célula
hospedera,	el	cual	está	formado	por	parte	de	la	membrana	de	la	vacuola	parasitófora	que	lo	rodea	y
que	se	fusiona	dentro	de	la	vacuola	digestiva.	Este	estadio	inicia	 la	degradación	de	la	hemoglobina
por	 medio	 de	 unas	 proteasas	 de	 aspártico	 y	 cisteína	 llamadas	 plasmepsinas	 y	 falcipaínas	 que
hidrolizan	 la	 parte	 proteica	 de	 esta	 molécula	 para	 obtener	 los	 aminoácidos	 necesarios	 para	 su
crecimiento	y	para	disminuir	el	volumen	de	la	célula	hospedera.[28]	El	grupo	hemo	lo	almacena	como
un	cristal	denominado	hemozoína.	Inicialmente	hay	muchas	vacuolas	pequeñas	que	se	 fusionan	en
los	estadios	maduros	formando	una	gran	vacuola	pigmentada.[26]
Trofozoíto.	La	diferencia	entre	anillo	y	trofozoíto	reside	en	su	tamaño	y	forma	y	no	en	sus	organelas
internas.	 Para	 su	 crecimiento,	 los	 trofozoítos	 toman	 macromoléculas	 como	 proteínas,	 lípidos	 y
carbohidratos	del	eritrocito	que	parasitan.	Gradualmente,	esta	forma	parasitaria	altera	la	membrana
del	eritrocito	por	 la	expresión	de	varias	de	sus	proteínas.	En	este	estadio	ocurre	un	aumento	en	la
síntesis	de	proteínas,	algunas	de	ellas	se	 incorporan	a	 la	vacuola	parasitófora	y	otras	 la	atraviesan	y
forman	 en	 el	 citoplasma	de	 la	 célula	 hospedera	 agregados	densos	 frecuentemente	 asociados	 como
hendiduras	de	Maurer	que	se	unen	al	citoesqueleto	y	a	la	membrana	del	eritrocito	que	parasitan.	P.
falciparum	expresa	sobre	la	superficie	del	eritrocito	unas	proteínas	que	forman	pequeñas	elevaciones	o
protuberancias	angulares	llamadas	knobs	que	son	responsables	de	la	adherencia	de	los	trofozoítos	y
esquizontes	a	la	microvasculatura	de	casi	todos	los	órganos	incluyendo	la	placenta	y	el	cerebro.[26]
Esquizonte.	Es	el	estadio	intraeritrocitario	que	ha	sufrido	repetidas	divisiones	nucleares,	no	ingiere
el	citosol	de	la	célula	hospedera	y	cesa	la	degradación	de	la	hemoglobina.	La	hemozoína	o	pigmento
malárico	 se	 deposita	 en	una	 gran	 vacuola	 que	 se	 compacta	 en	una	 sola	masa.	El	 núcleo	 se	 divide
cuatro	 veces	 para	 generar	 16	 nuevas	 células,	 aproximadamente,	 que	 se	 acompañan	 de	 cambios
citoplasmáticos	 que	 prefiguran	 la	 formación	 de	 los	 merozoítos.	 En	 el	 esquizonte	 tienen	 lugar	 la
proliferación	de	 los	ribosomas,	del	retículo	endoplasmático	y	 la	multiplicación	de	 la	mitocondria	y
del	plastidio.	Además,	se	forman	las	vesículas	secretorias	y	se	ensamblan	las	organelas..[26]
Gametocito.	Es	 el	 estadio	 sexual	masculino	o	 femenino.	En	el	 caso	de	P.	 falciparum	 aparece	 en	 la
circulación	aproximadamente	10	días	después	de	la	presencia	de	las	formas	asexuales	y	para	las	otras
especies	 se	 produce	 al	 mismo	 tiempo.	 Estas	 formas	 no	 producen	 enfermedad	 y	 son	 el	 estado
infectivo	para	el	mosquito.
Mecanismos	de	evasión	de	Plasmodium	spp.,	que	le	garantizan	la	permanencia
en	el	hospedero
Plasmodium	 tiene	una	notable	capacidad	para	adaptarse	a	 sus	heterogéneos	hospederos.	Durante	 su
ciclo	 de	 vida	 pasa	 por	 dos	 hospederos	 y	 se	 somete	 a	 10	 transformaciones	morfológicas	 en	 cinco
tejidos	diferentes;	prolifera	asexualmente	en	tres	de	ellos,	y	debe	reproducirse	sexualmente	en	cada
paso	 entre	 los	 hospederos.	 Además,	 está	 sujeto	 a	 una	 fuerte	 defensa	 inmune	 que	 lo	 selecciona
disminuyendo	 su	 población.	 El	 parásito	 puede	 reinvadir	 las	 células	 de	 las	 personas	 que	 han
construido	 una	 inmunidad	 durante	 infecciones	 previas	 o	 actuales	 y	 cada	 infección	 se	 puede
transmitir	 después	 de	 meses,	 incluso	 años.Así,	 Plasmodium	 ha	 desarrollado	 la	 capacidad	 de
aprovechar	al	máximo	a	los	seres	humanos	para	su	propia	reproducción.[29]
El	 parásito	 evade	 el	 sistema	 inmune	 del	 hospedero	 humano	 por	 su	 propiedad	 de	 vivir
intracelularmente	 en	 sus	 células	 hospederas	 (hepatocitos	 y	 eritrocitos),	 aunque	 el	 bazo	 elimina
muchos	eritrocitos	parasitados.	Para	evitar	esto,	el	parásito	cuenta	con	una	gran	variación	antigénica
en	 las	 proteínas	 que	 exporta	 a	 la	 superficie	 del	 eritrocito	 que	 parasita,	 como	 la	 proteína	 1	 de
membrana	de	eritrocitos	infectados	con	P.	falciparum	(PfEMP-1)	que	le	permite	adherirse	al	endotelio
vascular	 y	 escapar	 de	 la	 acción	 del	 bazo.	 Un	 grupo	 importante	 de	 estos	 antígenos	 variantes	 de
superficie	(VSA,	por	la	sigla	en	inglés	de	variant	surface	antigens)	 lo	codifica	una	 familia	multigénica,
genes	var,	que	contiene	aproximadamente	60	copias	de	genes	altamente	diversos	en	sus	secuencias.	El
parásito	 expresa	 durante	 su	 desarrollo	 uno	 solo	 de	 estos	 genes,	 pero	 este,	 durante	 los	 diferentes
ciclos	 celulares	 puede	 sufrir	 cambios	 en	 la	 expresión	 a	 miembros	 alternativos,	 haciendo	 que	 al
progresar	 la	 infección	 no	 operen	 los	 anticuerpos	 específicos	 contra	 los	 antígenos	 variantes
expresados	y	ofrecen	así	una	ventaja	competitiva	al	expresar	una	nueva	variante	del	parásito	que	trae
como	 consecuencia	 la	 evasión	 de	 la	 respuesta	 inmune	 y,	 por	 lo	 tanto,	 mayores	 oportunidades	 de
continuar	su	desarrollo	y	de	transmitirse	a	nuevos	hospederos.[29]
Otro	ejemplo	de	 la	 adaptación	de	Plasmodium	es	 la	 resistencia	 a	 los	medicamentos	 antimaláricos.
Generalmente,	 las	 poblaciones	 de	 parásitos	 que	 tienen	 mutaciones	 puntuales	 que	 les	 confieren
resistencia	se	mantienen	en	muy	baja	frecuencia	antes	de	que	se	introduzca	el	medicamento,	el	cual
selecciona	y	detiene	la	replicación	de	los	parásitos	que	carecen	de	estas	mutaciones.	La	ventaja	de	los
parásitos	resistentes	es	su	capacidad	de	replicación	sin	interrupciones	y	para	evitar	el	riesgo	de	matar
al	hospedero,	la	selección	es	direccional,	de	largo	plazo	y	entre	hospederos.[29]
La	complejidad	y	la	diversidad	genética	de	Plasmodium	son	en	gran	parte	responsables	del	éxito	de
la	 supervivencia	 de	 este	 parásito	 en	 el	 curso	 de	 su	 historia	 evolutiva,	 así	 como	 del	 fracaso	 de	 las
medidas	 empleadas	 para	 su	 erradicación.	Entre	 otras	 ventajas,	 la	 diversidad	 genética	 le	 confiere	 a
Plasmodium	 la	 capacidad	 para	 evadir	 la	 respuesta	 inmune	 del	 hospedero	 y	 para	 producir	 variantes
resistentes	 a	 medicamentos	 y	 a	 vacunas,	 aspectos	 que	 juegan	 un	 papel	 importante	 en	 el
establecimiento	 de	 medidas	 de	 control	 contra	 la	 malaria.	 Esta	 diversidad	 genética	 se	 origina	 en
primera	instancia	en	su	poderosa	capacidad	de	modular	la	expresión	de	sus	genes	altamente	variables
y	en	la	existencia	de	una	fase	sexual	obligatoria,	en	la	cual	se	produce	recombinación	genética,	que
puede	dar	lugar	a	nuevos	genotipos	del	parásito.
Patogénesis	y	complicaciones	maláricas
La	malaria,	como	enfermedad	parasitaria,	se	debe	considerar	en	su	dinámica	causal	como	un	modelo
de	 interrelaciones	 entre	 los	 aspectos	 básicos	 de	 la	 especie	 de	Plasmodium,	 el	 ambiente	 celular	 y	 el
medio	 exterior	 e	 interior	 del	 hospedero	 humano,	 que	 se	 conjugan	 y	 explican	 las	 características
clínicas	de	la	enfermedad,	 la	patogénesis,	el	tipo	de	defensa	inmune	y	 la	respuesta	a	medicamentos.
Esta	situación	permite	vislumbrar	la	complejidad	de	su	patogénesis	y	de	su	presentación	clínica.
En	 la	 patogénesis	 de	 la	malaria	 intervienen:	 la	 especie	 de	 plasmodio,	 la	 capacidad	 de	 invasión	 y
supervivencia	en	glóbulos	rojos	de	diferentes	edades,	el	potencial	de	multiplicación,	las	características
de	su	genoma	y	de	las	poblaciones	clonales,	 los	mecanismos	de	evasión	y	los	factores	de	virulencia
propios	de	cada	especie	como	la	adherencia,	el	secuestro	y	la	respuesta	inflamatoria.
Se	 calcula	 que	 cada	 año	 millones	 de	 personas	 presentan	 malaria	 por	 alguna	 de	 las	 especies	 de
Plasmodium.	Se	sabe	históricamente	que	P.	 falciparum	presenta	 la	mayor	gravedad	principalmente	en
gestantes.[17]	en	viajeros	no	inmunes	y	en	niños	menores	de	5	años.[30]	[31]	y	que	predomina	en	países
con	 alta	 endemia	 como	 algunos	 de	 África	 y	 Asia	 y	 en	 algunas	 regiones	 de	 Suramérica.	 Se	 ha
demostrado	que	 las	características	clínicas	y	 la	gravedad	de	 la	enfermedad	en	los	grupos	de	mayor
riego	y	en	la	población	general	están	relacionadas	con	el	grado	de	inmunidad	adquirida,	construida
en	 función	 de	 la	 exposición	 individual,	 pero	 dependiendo	 de	 la	 endemia	 de	 la	 zona	 y,
fundamentalmente,	de	 la	 intensidad	de	 la	 transmisión.	Cuando	esta	última	es	 estable,	 es	decir,	hay
malaria	 todo	 el	 tiempo	 y	 la	 tasa	 de	 inoculación	 entomológica	 (EIR,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de
entomological	inoculation	rate)	es	de	10	picaduras	infectivas	hombre/año	o	más,	hay	inmunidad	parcial	en
la	 población	 general	 y	 la	 malaria	 grave	 está	 centrada	 en	 los	 niños	 y	 las	 gestantes.	 En	 sentido
contrario,	en	zonas	donde	 la	malaria	es	endémica	pero	 la	 transmisión	es	 inestable	como	sucede	en
Colombia	 y	 algunos	 países	 africanos	 y	 de	 Suramérica,	 con	 una	EIR	 de	 cinco	 picaduras	 infectivas
hombre/año	o	menos,	e	inclusive	EIR	de	1	o	menos,	la	inmunidad	adquirida	por	la	población	es	baja
y	 toda	 ella	 incluyendo	 niños,	 adultos	 y	 embarazadas	 puede	 presentar	 malaria	 grave	 y	 llegar	 a
complicarse.[19]
Se	 ha	 podido	 comprobar	 que	 la	 frecuencia	 de	 las	 infecciones	 en	 sangre	 periférica	 materna	 y
placentaria	varía	según	las	características	de	endemia	y	transmisión	de	la	zona	malárica.	Una	revisión
de	los	estudios	realizados	entre	1985	y	2000	en	las	zonas	de	transmisión	estable	reportó	una	mediana
para	 la	 prevalencia	 de	 malaria	 gestacional	 de	 27,8%	 (IC95%:	 10,2-65,5).[32]	 Por	 su	 parte,	 Desai	 y
colaboradores,	 en	 2007,	 reportaron	 medianas	 para	 las	 frecuencias	 de	 parasitemias	 periféricas	 y
placentarias	 de	 13,7%	 (IC95%:	 1,8-58,9)	 y	 7,0%	 (IC95%:	 2,5-8,1)	 respectivamente,	 para	 los	 países
africanos	con	endemia	baja	y	transmisión	inestable;	y	de	6,2%	(IC95%:	1,3-9,5)	y	9,6%	(IC95%:	6,5-
12,6)	respectivamente,	para	países	de	otros	continentes	con	el	mismo	perfil	epidemiológico.[33]
La	 patogénesis	 de	 la	 malaria	 es	 inmensamente	 compleja	 porque	 abarca	 un	 abanico	 de
presentaciones	clínicas	con	diferentes	correlatos	patogénicos	y	patológicos	como	acidosis	metabólica,
hipovolemia,	hipoglicemia	con	malaria	cerebral	o	sin	ella	en	P.	falciparum,	o	la	presentación	de	casos
clínicos	 graves	 y	mortales	 en	pacientes	 con	malaria	 por	P.	 vivax,	 que	 han	 obligado	 a	 reconocer	 la
gravedad	de	la	malaria	por	especie	y	a	estudiar	la	patogénesis	de	forma	separada.[34]	[36]
Patogénesis	de	la	malaria	por	P.	falciparum
Esta	especie	de	Plasmodium	es	la	más	patogénica	de	todas	las	que	afectan	a	los	seres	humanos;	algunos
autores	han	atribuido	su	patogenicidad	a	su	reciente	paso	de	hospederos	no	humanos.[37]	Entre	 los
eventos	que	desencadenan	la	enfermedad	se	destaca	la	capacidad	de	invadir	eritrocitos	de	todas	las
edades,	que	le	permite	alcanzar	tasas	altas	de	multiplicación	e	inducir	muchos	cambios	estructurales
y	antigénicos	en	las	membranas	de	los	eritrocitos	que	lo	contienen,	como	las	protrusiones	llamadas
knobs,	constituidas	por	una	gran	variedad	de	proteínas	antigénicas	conocidas	como	las	proteínas	de
anclaje	PfEMP-1,	 de	 las	 que	 existen	más	 de	 50	 isotipos,	 con	 especificidad	 y	 variabilidad	de	 unión
sobre	 las	moléculas	de	adherencia	celular.[38]	P.	 falciparum	cuenta	 también	con	otros	mecanismos	de
daño	como	la	capacidad	de	interacción	de	glóbulos	rojos	infectados	con	leucocitos	y	plaquetas,	que
le	 permite	 evadir	 la	 respuesta	 inmune,	 y	 la	 producción	 de	 citocinas	 proinflamatorias	 y
antiinflamatorias.[39]	también	interacciona	con	eritrocitosno	parasitados	para	formar	rosetas	y	tiene
capacidad	 de	 autoaglutinación.[40]	 [41]	 Además,	 induce	 en	 el	 eritrocito	 parasitado	 pérdida	 de
elasticidad	 y	 deformabilidad	 con	 aumento	 de	 la	 fragilidad,	 lo	 que	 por	 un	 lado	 incrementa	 la
destrucción	 de	 eritrocitos	 parasitados	 y	 no	 parasitados,	 y	 por	 el	 otro,	 potencia	 la	 obstrucción
microvascular	 y	 la	 activación	 de	 la	 respuesta	 inflamatoria.[42]	 eventos	 que	 desencadenan	 la
citoadherencia	y	el	secuestro.
Citoadherencia	y	secuestro.	El	principal	mecanismo	de	patogenicidad	en	 la	malaria	grave	por	P.
falciparum	 es	 la	 citoadherencia,	 definida	 como	 la	 unión	 de	 antígenos	 parasitarios	 expuestos	 en	 la
superficie	del	eritrocito	a	receptores	de	células	endoteliales	de	órganos	profundos	y	a	la	superficie	del
sincitiotrofoblasto	en	el	espacio	intervelloso	de	la	placenta,	fenómeno	conocido	como	secuestro.	Se
considera	este	aspecto	como	el	principal	 factor	de	virulencia,	en	 la	medida	que	puede	modular	 las
células	del	endotelio	al	activar	vías	de	señalización	que	producen	cambios	fenotípicos	y	funcionales,
los	 cuales	 se	 traducen	 en	 mayor	 expresión	 de	 receptores	 endoteliales	 y	 producción	 de	 especies
reactivas	de	oxígeno	que	llevan	a	más	adherencia	y,	por	lo	tanto,	a	un	aumento	del	secuestro.[43]
La	 principal	 proteína	 de	 adherencia	 es	 la	 PfEMP-1,	 de	 alto	 peso	 molecular	 (200-350	 kDa),
polimórfica,	con	elevada	variación	antigénica	in	vitro	e	in	vivo,	que	le	ayuda	a	evadir	el	sistema	inmune
sin	 perder	 su	 función.[40]	 [44]	 PfEMP-1	 hace	 parte	 de	 las	 variantes	 antigénicas	 de	 las	 adhesinas
codificadas	por	genes	Var.[41]	concentradas	en	los	knobs	que	median	la	adherencia	a	los	microcapilares
de	órganos	como	el	cerebro	y	 la	placenta,.[40]	[45]	 [46]	Presentan	diferentes	 fenotipos	antigénicos	que
explican	 en	 parte	 la	 repetida	 susceptibilidad	 de	 los	 individuos	 a	 la	 infección	 por	P.	 falciparum	 sin
desarrollar	 inmunidad	 que	 los	 proteja.[41]	 Esta	 capacidad	 y	 su	 polimorfismo	 le	 proporcionan	 al
parásito	un	gran	potencial	adaptativo	y	son	un	factor	de	virulencia	importante	para	el	ser	humano.[47]
[48]
Los	genes	Var	tienen	un	papel	importante	en	la	patogénesis	de	la	malaria;	hay	diversidad	de	ellos
entre	 los	 aislamientos	de	parásitos	que	 expresan	diferente	 capacidad	de	 adherencia	 y,	por	 lo	 tanto,
hacen	 distintas	 interacciones	 con	 receptores	 endoteliales	 como	 la	 molécula	 de	 adherencia
intercelular-1	 (ICAM-1,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 intercellular	 adhesion	 molecule),	 la	 molécula	 de
adherencia	 vascular-1	 (VCAM-1,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 vascular	 cell	 adhesion	 molecule),	 CSA
(condroitín	 sulfato	A)	 y	D36	 (del	 inglés	 cluster	 of 	 differentiation).[49]	 Hay	 pocas	 proteínas	 PfEMP-1
caracterizadas	funcionalmente	en	 la	explicación	causal	de	 la	gran	mayoría	de	 infecciones	maláricas.
Sin	embargo,	se	tiene	información	que	en	la	malaria	puede	haber	interacciones	entre	los	cinco	tipos
de	genes	Var	 clasificados	por	 la	 secuencia	de	su	promotor	 (UpsA,	UpsB,	UpsC,	UpsD	and	UpsE)
con	 los	distintos	 receptores	endoteliales.	En	el	 caso	de	 la	malaria	 leve	 los	genes	que	parecen	estar
involucrados	son	UpsB	y	UpsC	que	se	unen	al	CD36,	que	es	el	más	importante	de	los	receptores.[41]
[50]	[51]	Otras	proteínas	PfEMP-1	parecen	estar	más	asociadas	a	 los	genes	Var	UpsB	y	UpsC	que	se
adhieren	 a	 ICAM-1	 y	 se	 presentan	más	 en	malaria	 grave.	 Por	 otro	 lado,	 la	 malaria	 cerebral,	 que
constituye	una	minoría	de	las	infecciones,	está	más	ligada	al	gen	Var	UpsA	con	adherencia	a	ICAM-1
y	CR-1	(receptor	del	complemento	1)	que	forma	rosetas	(unión	de	eritrocitos	parasitados	adherentes
a	otros	no	infectados)	y	produce	autoaglutinación	(unión	de	eritrocitos	parasitados).[41]	Sabemos	que
la	 unión	 a	 la	 ICAM-1	 activa	 proteína-quinasas	 que	 cambian	 el	 fenotipo	 del	 endotelio	 y	 producen
aumento	de	citocinas	y	radicales	libres.	En	autopsias	de	pacientes	con	malaria	cerebral	se	ha	visto	en
la	 microcirculación	 expresión	 de	 ICAM-1,	 acúmulos	 de	 eritrocitos	 infectados	 y	 plaquetas	 y	 gran
secuestro.	 Con	 respecto	 a	 este	 último,	 al	 parecer	 es	 el	 evento	 que	 determina	 la	 virulencia	 de	 P.
falciparum	no	solo	por	la	ocurrencia	de	uniones	específicas	ligando-receptor,	sino	por	la	especificidad
de	órgano	blanco	que	conlleva	esta	unión	como	en	el	caso	del	condroitín-sulfato	A	(CSA)	presente
en	el	pulmón	y	la	placenta.[40]	[41]	[49]	[51]
El	 secuestro	 conduce	 a	 disminución	 del	 flujo	 sanguíneo	 en	 la	 microvasculatura	 principalmente
cerebral.[52]	 que	 sumada	 a	 las	 alteraciones	 sufridas	 por	 los	 glóbulos	 rojos	 parasitados	 potencia	 la
oclusión	 de	 microcapilares,	 altera	 la	 concentración	 de	 oxígeno,	 produce	 hipoxia,	 liberación	 de
mediadores	inflamatorios	y	daño	celular.[40]	A	pesar	de	que	la	malaria	grave	está	asociada	al	secuestro
de	 eritrocitos	 infectados,	 con	 sus	 efectos	 sobre	 las	 diferentes	 células,	 aún	 no	 están	 claros	 los
mecanismos	moleculares	por	los	cuales	se	aglomeran	en	la	circulación	de	pequeños	vasos	mediante
secuestro,	formación	de	rosetas	y	aglutinación.[41]	[53]	Se	ha	visto	que	después	del	secuestro	hay	una
activación	 del	 endotelio	 que	 aumenta	 su	 permeabilidad	 y	 activa	 células	 del	 sistema	 inmune	 para
producir	mediadores	proinflamatorios	como	el	 factor	de	necrosis	 tumoral	alfa	 (TNF-α),	 interferón
gamma	 (INF-γ)	 e	 IL-1,	 que	 potencian	 más	 el	 secuestro	 al	 inducir	 el	 aumento	 de	 receptores	 de
adherencia,	 aumentar	 la	 expresión	 de	 ICAM-1	 y	 VCAM-1,	 inducir	 actividades	 procoagulantes	 y
alterar	 la	 coagulación	 y	 la	 integridad	 de	 este	 endotelio.[49]	 El	 TNF-α	 puede	 actuar	 sobre	 los
macrófagos	 aumentando	 la	 producción	 de	 citocinas	 de	 tipo	 IL-1	 e	 IL-6,	 amplificar	 la	 respuesta
inflamatoria	 y	desencadenar	una	malaria	 grave.[54]	 puede	 también	 actuar	 sobre	 el	 sistema	nervioso
central	 aumentando	 la	 producción	 de	 prostaglandinas	 en	 el	 hipotálamo	 posterior	 y	 produciendo
fiebre;	 en	 el	 hígado	 estimula	 la	 producción	 de	 proteínas	 de	 fase	 aguda	 que	 participan	 en	 la
inflamación,	inhibe	la	gluconeogénesis	y	contribuye	a	la	anemia;	altera	el	lactato	y	favorece	la	acidosis
metabólica.	En	 el	 pulmón	 activa	 el	 endotelio,	 aumenta	 los	 infiltrados	de	 células	 inflamatorias	 y	 el
daño	alveolar	para	inducir	falla	respiratoria.[55]
Dado	 que	 el	 TNF-α	 hace	 sinergia	 con	 el	 INF-γ	 para	 activar	 los	 mecanismos	 microbicidas	 del
macrófago	 como	 la	 producción	 de	 especies	 reactivas	 de	 oxígeno	 (ROS,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de
reactive	oxygen	species),	citocinas	y	óxido	nítrico	(ON),	el	exceso	en	su	producción	puede	desencadenar
las	lesiones	de	la	malaria	grave	mediadas	por	la	respuesta	inmune	de	tipo	TH1.[56]	[58]	También	puede
ocurrir	 en	 el	 endotelio	 que	 los	 infiltrados	 de	 células	 inflamatorias	 como	 monocitos	 y
polimorfonucleares	 neutrófilos	 estimulen	 la	 producción	 descontrolada	 de	 ROS	 por	 la	 cual	 se
presente	 estrés	 oxidativo	 con	 peroxidación	 lipídica	 en	 los	 endotelios	 de	 órganos	 profundos	 y	 los
consiguientes	 cambios	 estructurales	 y	 funcionales,	 dado	 que	 en	 la	 malaria	 hay	 disminución	 de
antioxidantes	 endógenos	 como	 informaron	Pabón	 y	 colaboradores	 en	 200.[59]	 y	 contribuir	 de	 esta
forma	 a	 explicar	 alteraciones	 clínicas	 como	 el	 edema	 pulmonar	 y	 el	 síndrome	 de	 dificultad
respiratoria	del	adulto.	En	cuanto	al	papel	que	juega	el	ON	en	la	patogénesis	de	la	malaria,	se	dice
que	contribuye	a	la	muerte	de	los	plasmodios	y	a	la	patogénesis	de	la	malaria	cerebral	y	de	la	anemia.
Sin	embargo,	hay	pocas	evidencias	sobre	la	forma	como	lo	hace.[60]
Se	 puede	 concluir	 que	 la	 citoadherencia	 y	 el	 secuestro	 de	 formas	 maduras	 (trofozoítos	 y
esquizontes)	 de	P.	 falciparum	 en	 la	microcirculación	 son	mecanismos	 de	 supervivencia	 del	 parásito
que	le	permiten	evadir	el	paso	por	el	bazo,	sobreviviren	un	ambiente	microaerofílico	benéfico	para
su	 crecimiento	 y	 multiplicación,	 mimetizarse	 mediante	 la	 aglutinación	 para	 evadir	 la	 acción	 del
sistema	 inmune	 y	 ocasionar	 bloqueo	 en	 la	 microcirculación	 para	 disminuir	 el	 acceso	 de	 células
inflamatorias	 y	 citocinas	 a	 los	 sitios	 de	 secuestro	 y	modular	 la	 fagocitosis	 y	 el	 procesamiento	 de
antígenos.	Se	tiene	claro	que	P.	falciparum	ejerce	un	efecto	dual	al	activar	mediadores	inflamatorios	de
tipo	TNF-α,	 INF-γ	 e	 IL-1:	 por	 un	 lado	 participa	 en	 la	 resolución	 de	 la	 sintomatología	 ejerciendo
acción	microbicida,	 al	 controlar	 la	 parasitemia	 por	 destrucción	 de	 parásitos,	 y	 por	 el	 otro,	 puede
desencadenar	todas	las	lesiones	maláricas.
En	conclusión,	con	respecto	a	la	patogénesis	de	la	malaria	grave,	estudios	recientes	sugieren	que	la
adherencia	y	 la	capacidad	de	activar	el	endotelio	vascular	para	producir	una	respuesta	 inflamatoria
ocurren	 al	 mismo	 tiempo	 y	 explican	 las	 diferentes	 presentaciones	 clínicas.	 Además	 Phiri	 y
colaboradores	 en	2009,	 trabajando	 con	diferentes	 líneas	de	P.	 falciparum,	mostraron	 que	 existe	 una
adherencia	no	uniforme	de	las	cepas	 in	vitro	y	 lanzaron	 la	hipótesis	de	que	en	 las	zonas	endémicas
hay	poblaciones	mixtas	 de	parásitos	 y	 que	 la	 adherencia	 inicial	 de	una	 línea	de	parásitos	 crea	 una
obstrucción	 del	 flujo	 de	 sangre	 que	 altera	 la	 circulación	 normal	 y	 por	 lo	 tanto	 disminuye	 la
capacidad	de	otra	línea	para	hacer	una	adherencia	eficiente,	y	concluyen	que	ésta	es	competitiva,	dado
que	variantes	de	P.	falciparum	pueden	mostrar	un	espectro	de	citoadherencia	que	modula	la	eficiencia
para	unirse	a	los	microcapilares	y	causar	las	lesiones.[61]
Patogénesis	de	la	malaria	cerebral	(MC)
La	 MC	 se	 define	 como	 una	 encefalopatía	 difusa,	 no	 explicable	 por	 otras	 lesiones,	 con	 formas
asexuales	 de	 Plasmodium	 presentes	 en	 la	 sangre	 periférica.[19]	 En	 su	 causalidad	 intervienen
mecanismos	generales	utilizados	por	P.	falciparum	ya	discutidos	en	párrafos	anteriores	que	se	apoyan
básicamente	en	el	secuestro	de	todas	las	formas	de	Plasmodium	en	 la	microcirculación	cerebral,	una
masiva	 esquizogonia	 en	 microcapilares	 con	 formas	 maduras	 del	 parásito,	 pigmento	 malárico	 y
detritos	 que	 los	 ocluyen	 casi	 totalmente.[41]	 [61]	 [62]	 Además,	 se	 presentan	 una	 respuesta
proinflamatoria	exagerada	y	una	menor	respuesta	antiinflamatori.[58]	que	incrementan	los	factores	de
expresión	 tisular	 tipo	 trombina,	 los	 cuales	 a	 su	 vez	 aumentan	 la	 de	moléculas	 de	 adherencia	 y	 la
agregación	 de	monocitos,	 plaquetas	 y	micropartículas	 que	 favorecen	 la	 formación	 de	 rosetas	 y	 el
secuestro.[55]	Clark,	en	2006,	afirmó	también	que	la	malaria	cerebral	por	P.	falciparum	puede	ser	grave
y	aun	mortal,	no	solo	por	la	incapacidad	de	la	mitocondria	de	generar	suficiente	ATP,	que	le	permita
mantener	 su	 función	normal,	 sino	por	 su	 incapacidad	de	utilizar	 el	oxígeno	disponible	por	 efecto
directo	de	las	citocinas	inflamatorias	que	desencadenan	la	encefalopatía	malárica,	la	hiperlactatemia	y
la	acidosis	metabólica.[55]
Patogénesis	pulmonar
Los	 factores	 desencadenantes	 de	 las	 lesiones	 pulmonares	 son:	 la	 adherencia,	 el	 secuestro	 en	 los
microcapilares	 de	 eritrocitos	 parasitados	 y	 el	 estímulo	 celular	 para	 la	 producción	 de	 TNF-α;	 al
proceso	 se	 suman	 los	monocitos	 intravasculares	 que	 se	 encuentran	 en	 los	 capilares	 alveolares	 y	 la
liberación	de	mediadores	inflamatorios.	Desde	1987	se	plantean	mecanismos	de	edema	pulmonar	por
P.	 falciparum:	 lesiones	 inmunes	 de	 los	 capilares,	 secuestro	 de	 eritrocitos	 parasitados	 en	 los	 lechos
vasculares,	hipoxia	tisular	con	sobrecarga	de	 líquidos	y	activación	de	macrófagos	con	liberación	de
ROS	y	TNF-α	que	pueden	potenciar	 la	adherencia,	empeorar	el	 intercambio	gaseoso	y	explicar	 los
síntomas.[58]
Anemia	en	malaria
La	anemia	en	la	malaria	grave	por	P.	falciparum	es	un	evento	muy	complejo	que	contribuye	a	la	mala
oxigenación	de	los	tejidos,	al	reducir	el	oxígeno	de	la	mitocondria	y	producir	anoxia	y	daño	tisular.[55]
La	anemia	es	responsable	de	una	tercera	parte	de	las	muertes	por	malaria,	se	presenta	al	parecer	por
la	 remoción	 de	 eritrocitos	 infectados	 y	 no	 infectados,	 el	 decrecimiento	 de	 la	 producción	 o	 la
supresión	de	la	respuesta	eritropoyética	y	la	disminución	de	la	producción	de	eritropoyetina.[63]	Para
Clark,	 2006,	 la	 respuesta	proinflamatoria	 endotelial	 es	 la	 responsable	de	 la	 disminución	de	 la	 vida
media	 de	 los	 eritrocitos	 parasitados	 y	 del	 daño	 oxidativo	 generado	 por	 ROS.	 La	 destrucción	 de
eritrocitos	 parasitados	 (EP)	 y	 no	 parasitados	 (EnoP)	 que	 ocurre	 en	 la	 anemia	 malárica	 por	 P.
falciparum	 acentúa	 la	 complejidad	 de	 su	 patogénesis.	 Por	 un	 lado,	 la	 destrucción	 de	 los	 eritrocitos
parasitados	es	explicable	por	 la	maduración	del	parásito	y	su	paso	a	esquizonte	cada	48	horas,	que
rompe	los	eritrocitos	al	liberar	merozoítos.	Por	el	otro,	los	EnoP	comparten	algunos	de	los	cambios
que	sufre	los	EP	como	aumento	de	la	fragilidad	y	susceptibilidad	a	la	fagocitosis	por	macrófagos.[55]
Otro	factor	que	contribuye	a	la	anemia	es	la	hemólisis	mediada	por	complemento,	ya	que	sobre	la
superficie	 de	 los	 EP	 se	 forman	 complejos	 inmunes	 por	 pérdida	 de	 proteínas	 reguladoras	 del
complemento.	Un	tercer	aspecto	es	la	diseritopoyesis,	como	consecuencia	de	un	desequilibrio	entre	la
producción	y	la	destrucción	de	eritrocitos,	una	merma	de	la	producción	de	eritrocitos	en	la	médula
ósea	y	una	producción	inadecuada	de	reticulocitos	y	de	eritropoyetina	inducida	principalmente	por	el
TNF-α,	 a	 pesar	 de	 que	 se	 encuentran	 niveles	 normales	 de	 hierro	 y	 acido	 fólico.[64]	 [65]	 Estudios
recientes	demuestran	un	desequilibrio	de	citocinas	en	la	producción	de	anemia.[63]
Acidosis	metabólica
Es	 un	 síntoma	 de	 una	 serie	 de	 eventos	 maláricos	 secundarios	 a	 la	 reducción	 de	 oxígeno	 en	 la
mitocondria.	Se	define	como	una	disminución	del	pH	con	aumento	del	lactato	secundaria	a	una	baja
de	bicarbonato.[55]	Se	presenta	básicamente	por	la	hipoxia	secundaria	al	secuestro	microcirculatorio
que	 lleva	 a	 una	 perfusión	 tisular	 inadecuada.	 Sin	 embargo,	 y	 ligada	 al	 secuestro	 y	 a	 la	 anoxia,	 se
produce	acidosis	metabólica	como	consecuencia	del	incremento	de	los	niveles	de	TNF-α,	que	inhibe
las	enzimas	de	la	gluconeogénesis	con	aumento	de	la	glicólisis	anaeróbica	y	formación	de	lactato.[66]
Infección	placentaria
Contribuye	 a	 su	 presentación	 toda	 la	 patogénesis	 de	 la	 malaria	 por	 P.	 falciparum.	 En	 el	 espacio
intervelloso	y	en	el	sincitiotrofoblasto	de	la	placenta	se	presentan	receptores	endoteliales	tipo	CSA,
que	median	la	adherencia	de	eritrocitos	parasitados	y	ocasionan	secuestro	placentario	por	la	carencia
de	anticuerpos	que	bloqueen	esta	unión	(figura	204-1).	Además,	participa	un	gran	número	de	células
inflamatorias	que	causan	cambios	placentarios	y	explican	los	efectos	sobre	el	recién	nacido	como	el
bajo	 peso	 al	 nacer.[33]	 [67]	 La	 infección,	 el	 secuestro	 y	 el	 daño	 placentario	 parecen	 deberse	 a	 una
subpoblación	de	P.	falciparum	con	alta	afinidad	por	un	ligando	específico	de	este	órgano,	el	CSA-4,	un
glicosaminoglicano	 de	 baja	 sulfatación	 localizado	 en	 el	 sincitiotrofoblasto.	 Esta	 subpoblación	 de
parásitos	expresa	una	molécula	de	adherencia	específica	para	 la	placenta,	 la	PfMSP-1	que	se	une	al
CSA-4,	 la	 cual	 tiene	 conservación	 y	 poder	 antigénico	 muy	 altos	 que	 permiten	 la	 adecuada
construcción	de	memoria	inmunológica	en	las	primeras	gestacione.[68]	y	se	modula	en	función	de	la
inmunidad	construida	por	la	madre,	según	la	endemia	y	la	estabilidad	de	la	transmisión	de	malaria	en
la	zona.
Figura	204-1.	Ciclo	biológico	de	Plasmodium	spp.
Patogénesis	y	clínica	de	la	malaria	por	P.	vivax
La	malaria	por	P.	vivax	ha	sido	considerada	históricamente	como	una	enfermedad	benigna;	a	pesar	de
su	amplia	distribuciónmundial,	se	relegó	su	estudio	y	no	hay	cultivo	in	vitro	que	permita	profundizar
en	su	biología	y	patogénesis.	P.	vivax	presenta	diferencias	notables	con	P.	falciparum:	 la	capacidad	de
invadir	 glóbulos	 rojos	 se	 restringe	 a	 los	 reticulocitos	 y	 por	 ello	 su	 multiplicación	 es	 menor.[69]
presenta	ciclo	hepático	de	larga	duración	con	poblaciones	y	subpoblaciones	de	hipnozoítos,	y	por	lo
tanto,	 largos	 períodos	 de	 incubación	 y	múltiples	 recaídas	maláricas	 con	 patrones	 diferenciales	 en
función	de	las	cepas.[14]
Un	 aspecto	 significativo	 de	 su	 biología	 es	 que	 carece	 de	 knobs	 y,	 por	 lo	 tanto,	 no	 produce
adherencia	y	no	debe	haber	secuestro;	sin	embargo,	en	2005	se	informó	secuestro	y	la	producción	de
un	gran	número	de	complicaciones	clínica.[70]explicadas	por	una	 respuesta	 inmune	proinflamatoria
exagerada.	En	el	 citoplasma	de	 los	eritrocitos	parasitados,	 el	parásito	 induce	 la	 formación	de	unas
vesícula.[71]	 donde	 al	 parecer	 se	 encuentra	 una	 familia	 de	 proteínas	 secretadas	 por	 el	 parásito
conocidas	 como	 las	 Stevor	 y	 las	 Rifin.[45]	 cuya	 función	 se	 desconoce,	 pero	 que	 parecen	 estar
implicadas	en	la	variabilidad	antigénica	y	en	un	posible	secuestro.[18]
Se	 ha	 considerado	 que	 este	 parásito	 es	 incapaz	 de	 producir	 fenómenos	 de	 citoadherencia
microvascular	 y	 por	 lo	 tanto	 de	 causar	 disfunción	 orgánica.	 Sin	 embargo,	 observaciones	 recientes
han	mostrado	pruebas	del	posible	secuestro	de	los	parásitos	en	la	vasculatura	pulmonar.[42]	Además,
algunas	 investigaciones	 han	 mostrado	 una	 agregación	 aumentada	 de	 plaquetas,	 aglutinación	 de
eritrocitos	y	reducción	de	su	deformabilidad	que	afecta	la	microcirculación	en	los	casos	graves.[72]
En	 pacientes	 infectados	 por	 P.	 vivax	 se	 encontró	 que	 los	 niveles	 de	 TNF-α	 e	 INF-γ	 se
incrementaron	 y	 tuvieron	 una	 tendencia	 lineal	 con	 el	 aumento	 gradual	 de	 la	 gravedad.	 Por	 el
contrario,	 la	 IL-10	 disminuyó	 al	 aumentar	 la	 gravedad.[34]	 Este	 desequilibrio	 de	 citocinas	 se	 ha
relacionado	con	anemia	grave	y	complicaciones	de	 la	coagulación.[73]	En	 la	malaria	por	P.	 vivax	 se
puede	producir	disfunción	cerebral	por	la	generación	de	ON	como	parte	de	la	respuesta	inflamatoria
localizada.[74]
En	la	sangre	aparecen	al	mismo	tiempo	las	formas	sexuales	y	asexuales,	 lo	que	facilita	su	control
porque	desaparecen	de	la	circulación	periférica	al	mismo	tiempo.	P.	vivax	predomina	en	Papua	Nueva
Guinea,	Asia	y	países	latinoamericanos,	donde	su	gravedad	había	sido	olvidada	hasta	hace	cinco	años;
desde	 entonces	 viene	 apareciendo	 un	 número	 mayor	 de	 informes	 sobre	 complicaciones,
principalmente	anemia,	resistencia	a	cloroquina	y	síndrome	de	dificultad	respiratoria	aguda	(SDRA).
[34]	[35]	[39]	[55]	Según	Baird,	2007,	desde	1998	se	presenta	 la	 infección	malárica	como	potencialmente
grave	y	existen	informes	en	más	de	20	países	sobre	complicaciones	semejantes	a	las	de	P.	 falciparum,
como	anemia	grave,	malaria	cerebral,	SDRA,	edema	pulmonar	y	trombocitopenia	grave.[75]
En	países	como	Papua	Nueva	Guinea,	Tailandia	e	 India	aproximadamente	el	21,3%	de	 los	casos
graves	de	malaria	se	atribuyen	a	P.	vivax.[76]	[79]	Algunos	estudios	utilizan	la	reacción	en	cadena	de	la
polimerasa	 (PCR)	 para	 no	 tener	 problemas	 con	 la	 identificación	 de	 especies	 y	 han	 confirmado	 la
presencia	de	P.	 vivax.[78]	De	 la	misma	manera,	Genton,	2008,	 confirmó	en	pacientes	hospitalizados
que	 el	 riesgo	de	muerte	por	malaria	 grave	por	P.	 vivax	puede	 ser	 casi	 idéntico	 al	 de	 los	pacientes
diagnosticados	con	malaria	grave	por	P.	falciparum.[77]
Un	estudio	 llevado	a	cabo	en	 India	encontró	que	 la	disfunción	hepática	 (57,5%),	 la	 insuficiencia
renal	(45,0%)	y	la	anemia	grave	(32,5%)	eran	las	complicaciones	más	frecuentes	en	los	casos	graves
por	P.	vivax.[78]	En	Papua	Nueva	Guinea,	el	SDRA	(65,1%)	fue	el	principal	desencadenante	de	muerte
en	niños	infectados	por	este	agente.[77]	mientras	que	en	Indonesia	y	en	Colombia	la	anemia	grave	se
identificó	en	87%	y	100%,	respectivamente,	de	los	casos	de	malaria	grave	por	este	agente.[79]	[80]	En	el
primero	de	estos	estudios,	la	presencia	de	SDRA	se	asoció	a	un	riesgo	de	muerte	muy	alto	(OR:	65;
IC95%:	10-520).
En	 estudios	 latinoamericanos	 se	 ha	 informado	 la	morbilidad	 grave	 por	P.	 vivax	 en	 gestantes	 en
menor	proporción	que	la	morbilidad	grave	por	P.	falciparum.	En	el	hospital	del	estado	de	Río	Grande
en	Brasil,	 Jarude	y	colaboradores	en	2003	 reportaron	disfunción	hepática	en	4,7%	de	 las	gestantes
con	 malaria	 por	 P.	 vivax.[81]	 Asimismo,	 Rodríguez-Morales	 y	 colaboradores	 reportaron	 esta
complicación	en	8,3%	de	 las	gestantes	con	malaria	atendidas	en	el	hospital	del	estado	de	Sucre	en
Venezuela,	además	de	sangrados	espontáneos	en	25%.[82]	No	se	conocen	bien	ni	han	sido	estudiadas
las	razones	por	las	cuales	ocurre	esta	morbilidad	específica	de	órgano	en	la	infección	por	P.	vivax.
Aspectos	clínicos	de	la	malaria
La	malaria	se	caracteriza	por	presentar	episodios	de	fiebre,	escalofrío	y	sudoración,	seguidos	por	un
aparente	bienestar	clínico,	que	se	presentan	con	ritmo	y	periodicidad.	Las	particularidades	de	cada
cuadro	 clínico	 dependen	 de	 la	 especie	 de	Plasmodium,	de	 la	 edad	 e	 inmunidad	 del	 hospedero,	 del
número	 de	 parásitos	 inoculados	 y	 de	 la	 forma	 de	 transmisión	 del	 parásito:	 picadura	 de	 zancudo,
transfusión,	nosocomial	o	congénita.[83]	[84]
Período	de	 incubación.	 Se	 define	 como	 el	 tiempo	 que	 transcurre	 entre	 la	 infección	 y	 la	 fiebre.
Corresponde	al	desarrollo	del	parásito	en	el	hospedero	humano	y	en	su	duración	influyen:	la	especie
de	Plasmodium,	la	inmunidad,	el	tratamiento	y	las	vías	de	adquisición;	si	es	por	picadura	de	Anopheles,
comprende	las	dos	fases	de	desarrollo,	la	hepática	y	la	eritrocítica.	En	las	otras	formas	de	transmisión
solo	se	produce	 la	fase	circulante;	en	general	se	puede	afirmar	que	su	duración	es	en	promedio	15
días;	usualmente	solo	hay	síntomas	vagos	como	anorexia	y	malestar	general.[12]
Período	prepatente.	Comprende	desde	la	inoculación	del	parásito	o	infección	hasta	el	hallazgo	de
parásitos	en	la	sangre	periférica.	Este	período	puede	fluctuar	en	función	de	la	especie:	P.	 falciparum,
promedio	12	días;	P.	vivax	y	P.	ovale	13-17	días;	sin	embargo,	los	dos	últimos	pueden	presentar	largos
períodos	prepatentes,	entre	9-13	meses,	dependiendo	de	la	cepa	y	de	las	poblaciones	de	hipnozoítos
que	se	activen.	La	duración	del	período	prepatente	de	P.	malariae	es	de	28-30	días.[12]
Ataque	primario.	Corresponde	 al	 final	 del	 período	 de	 incubación	 cuando	 aparecen	 los	 síntomas
clásicos	 de	malaria:	 escalofrío,	 fiebre	 y	 sudoración	 con	 ritmo	 y	 periodicidad	 según	 la	 especie,	 que
permitieron	durante	finales	del	siglo	XIX	y	la	primera	mitad	del	siglo	XX	enfocar	el	diagnóstico	de
la	 especie	 causal	 en	 función	de	 la	 frecuencia	 del	 paroxismo;	 se	 tenía	 entonces	 como	 referencia	 las
fiebres	 cuartanas	 y	 las	 tercianas	benignas	 y	malignas.	Sin	 embargo,	 la	 inmunidad,	 la	 endemia	de	 la
zona,	las	tasas	de	inoculación	entomológica	(EIR)	dadas	en	número	de	picaduras/hombre/año,	los
tratamientos	 profilácticos	 y	 terapéuticos,	 la	 coinfección	 y	 la	 malaria	 mixta	 han	 cambiado
fundamentalmente	este	concepto	diagnóstico.
Recaídas	 en	 malaria.	 Son	 recurrencias	 de	 la	 parasitemia	 a	 partir	 de	 hipnozoítos	 activados.[19]
Ocurren	en	P.	vivax	y	P.	ovale	y	tienen	diferentes	patrones	en	número	y	frecuencia,	dependiendo	de	la
cepa	y	de	las	poblaciones	y	subpoblaciones	de	Plasmodium.[85]	No	se	conoce	en	Colombia	el	patrón	de
recaídas	de	las	cepas	de	P.	vivax.
Según	la	malariología	clásica	de	Bruce	Chwat,	1980,	existen	en	P.	vivax	tres	patrones	de	recaída.[12]
I.	Períodos	de	incubación	cortos	(12-20	días)	con	recaídas	frecuentes.
II.	Períodos	de	incubación	cortos	(12-20	días)	y	latencia	prolongada	(de	7-13	meses),	seguida	por	una
o	varias	recaídas	cortas.
III.	 Períodos	 de	 incubación	 largos	 (seis	 meses	 o	 más)con	 retardo	 en	 la	 aparición	 del	 ataque
primario,	seguidos	de	una	serie	de	recaídas	cortas	y	una	latencia	posterior	larga.
Clínica	de	la	malaria
Malaria	aguda	no	complicada.	Generalmente	 las	manifestaciones	clínicas	dependen	del	parásito,
pero	 también	 del	 hospedero	 quien	 antes	 de	 los	 paroxismos	 febriles	 presenta	 palidez,	 escalofrío
intenso	 con	 una	 duración	 de	 más	 o	 menos	 dos	 horas,	 cianosis	 labial	 y	 ungueal,	 cefalea	 y	 dolor
abdominal	 seguidos	 del	 episodio	 febril:	 la	 temperatura	 asciende	 a	 40ºC-41°C	 y	 dura
aproximadamente	 cuatro	 horas,	 durante	 las	 cuales	 se	 ve	 al	 paciente	 tóxico,	 con	 signos	 de
deshidratación,	 convulsiones	 febriles	 en	 los	 niños	 y	 algo	 de	 confusión	 mental	 en	 los	 adultos.	 La
fiebre	corresponde	a	la	maduración	y	ruptura	del	mayor	número	de	esquizontes	y	a	la	liberación	de
merozoítos	 y	 pigmento	 malárico,	 con	 elevados	 niveles	 de	 TNF-α.	 El	 pulso	 y	 la	 respiración	 son
rápidos;	posteriormente	el	paciente	tiene	sudoración	profusa	y	se	mejora	de	toda	su	sintomatología.
Los	paroxismos	pueden	ocurrir	cada	48	o	cada	72	horas.[12]	[84]	[86]	[87]
Malaria	complicada	o	grave.	La	OMS	definió	en	2010	los	criterios	de	malaria	grave	así:	malaria
cerebral,	postración,	alteración	del	estado	de	conciencia,	más	de	dos	convulsiones	en	24	horas,	edema
pulmonar,	 SDRA,	 tos	 y	 anemia	 normocítica	 (hemoglobina	 ≤	 5	 g/dL,	 hematocrito	 ≤	 15%),
insuficiencia	renal	definida	como	diuresis	≤	400	mL/24	horas	en	adultos,	o	de	12	mL/24	horas	en
niños	 en	 ausencia	 de	 deshidratación,	 o	 creatinina	 ≥	 265	 umol/L,	 hipoglicemia	 (glucosa	 ≤	 2,2
mmol/L	o	40	mg/dL),	choque,	acidosis	metabólica,	hiperparasitemia	≥	5%.[19]	[88]
La	presencia	de	complicaciones	depende	de	la	edad	y	de	la	inmunidad:	en	adultos	predominan	en
general	la	postración,	la	pérdida	de	conciencia,	las	convulsiones	múltiples	y	la	dificultad	respiratoria,
con	anemia	grave,	hipoglicemia,	acidosis	e	hiperlactatemia.	En	los	niños	el	cuadro	es	diferente	ya	que
se	encuentran	postrados	con	incapacidad	de	mamar,	ictéricos	y	con	falla	respiratoria.[84]
Las	complicaciones	maláricas	pueden	ocurrir	con	parasitemias	bajas,	pero	las	parasitemias	altas	(≥
5%	de	 eritrocitos	 parasitados)	 predisponen	 a	 un	mayor	 número	 de	 complicaciones.	 En	Colombia
más	de	50.000	anillos	de	Pf/µL	se	considera	un	criterio	de	gravedad	parasitaria,	igualmente	lo	es	la
presencia	de	esquizontemia	de	P.	falciparum.
Para	 algunos	 autores,	 la	malaria	 grave	por	P.	 falciparum	 es	 un	 trastorno	multisistémico	 complejo,
semejante	a	 la	sepsis.[39]	Sin	embargo,	está	claro	que	 los	pacientes,	en	un	alto	porcentaje,	presentan
más	de	una	complicación.	En	Colombia,	Tobón	en	2006	en	un	estudio	de	casos	y	controles	realizado
en	la	zona	Pacífica	y	en	Urabá	en	62	pacientes	con	malaria	complicada	por	P.	falciparum,	encontró	más
de	una	complicación	en	15,6%	de	los	casos.[89]	Son	pocos	los	trabajos	recientes	sobre	complicaciones
maláricas	y	su	distribución	en	países	de	Suramérica.	Tobón	en	2006	informó	algunas	cifras:	en	Perú
(1999)	 se	 presentó	 anemia	 grave	 (42%),	 malaria	 cerebral	 (25%),	 hipoglicemia	 (23%)	 y	 otras
complicaciones	(23%).	En	Brasil,	entre	1981-1992,	los	autores	informaron	33%	de	malaria	cerebral,	y
en	Colombia,	 entre	1992	 y	1996,	 las	 complicaciones	 fueron:	 trombocitopenia	 (35,7%),	 anemia	 leve
(44,6),	 anemia	 grave	 (5,1),	 complicación	 hépatica	 (12%),	 encefalopatía	 (7,9%),	 nefropatía	 (3,4%),
hipoglicemia	(2,7%)	y	edema	pulmonar	(2,1%).[90]
Al	 aplicar	 los	 criterios	 de	 la	 OMS	 2000,	 Tobón	 en	 200.[91]	 informó	 lo	 siguiente:	 48%	 de
hiperparasitemia	(parasitemia	mayor	de	50.000	p/µL),	44%	de	disfunción	hepática,	9%	de	SDRA,	6%
de	 falla	 renal,	5%	de	 trombocitopenia	grave,	3%	de	anemia	grave	 (hemoglobina	<7	g/dL),	3%	de
malaria	cerebral	y	2%	de	hipoglicemia	grave.
Malaria	cerebral
Su	 presentación	 clínica	 es	 diferente	 entre	 niños	 y	 adultos.	 El	 paciente	 presenta	 afectación	 de	 su
estado	 de	 conciencia,	 posterior	 a	 convulsiones,	 que	 puede	 ir	 desde	 somnolencia	 hasta	 coma
profundo,	 con	una	duración	mayor	de	 seis	horas;	 se	dice	que	después	de	 las	primeras	24	horas	 el
paciente	no	 se	 recupera.[19]	Generalmente,	 se	 presentan	 síntomas	neurológicos,	 facies	 tóxica,	 fiebre
elevada	(>40°C),	convulsiones	generalizadas	y	coma	profundo	con	puntaje	en	la	escala	de	Glasgow	≤
9	o	 de	Blantyre	≤	 2.[19]	 Las	 pupilas	 se	 contraen	 y	 están	 abolidos	 sus	 reflejos,	 se	 pueden	 presentar
vasculitis,	hemorragias	retinianas	y	papiledema,	que	parecen	ser	criterios	de	gravedad	malárica.	Las
secuelas	son	comunes	principalmente	en	niños	y	la	tasa	de	mortalidad	es	muy	alta,	casi	del	orden	de
20%.[84]	Existen	otras	manifestaciones	del	sistema	nervioso	central	en	la	malaria,	como	los	síntomas
psiquiátricos	 agudos,	 que	 pueden	 pasar	 inadvertidos,	 pero	 que	 cada	 día	 se	 observan	 con	 mayor
frecuencia.[84]	 Para	 algunos	 autores,	 son	 consecuencias	 de	 la	 malaria	 en	 pacientes	 previamente
psicóticos	pero	el	síndrome	mental	orgánico	se	ve	en	pacientes	maláricos.
Anemia
Se	 define	 según	 la	 concentración	 de	 hemoglobina	 en	 g/dL:	 anemia	 leve	 (9-11	 g/dL),	 anemia
moderada	 (7-9	 g/dL)	 y	 anemia	 grave	 (<7	 g/dL).	 La	 OMS	 considera	 como	 anemia	 severa	 la	 Hb
<5g/dL.[19]
Sin	embargo,	en	gestantes	una	Hb	<7	g/dL	se	considera	de	alto	riesgo.	Se	presenta	principalmente
en	mujeres	embarazadas	y	en	niños	y	puede	ser	de	tipo	hemolítico	o	ferropénico.[92]	Generalmente	se
acompaña	de	disfunción	hepática	o	renal	y	está	asociada	a	altas	parasitemias	y	a	esquizontemia	en	P.
falciparum.[84]
Complicaciones	pulmonares	en	malaria
Se	inician	con	tos,	aumento	de	la	frecuencia	respiratoria,	disnea,	aleteo	nasal	y	retracción	intercostal,
y	van	desde	 la	 lesión	pulmonar	aguda	(LPA)	y	el	edema	pulmonar	hasta	el	SDRA.[93]	Es	necesario
tener	presente	como	un	factor	de	alerta	en	el	desarrollo	de	complicaciones	pulmonares	la	presencia
de	 tos	y	el	 aumento	de	 la	 frecuencia	 respiratoria	en	niños,	que	en	 los	menores	de	un	año	es	≥	50
respiraciones	 por	 minuto,	 entre	 1-4	 años	 ≥	 40	 y	 para	 mayores	 de	 5	 años	 y	 adultos	 ≥	 de	 24
respiraciones/minuto.[94]
Malaria	gestacional
Es	la	presencia	de	formas	asexuales	de	plasmodio	en	la	sangre	periférica	o	en	la	placenta	de	la	mujer
gestante,	 con	 o	 sin	 síntomas	 característicos	 de	 malaria.	 Por	 lo	 general	 ocurre	 más	 en	 primíparas
jóvenes	y	se	presenta	con	fiebre,	cefalea,	escalofrío	u	otros	síntomas;	puede	también	ser	asintomática
y	 presentar	 simultáneamente	 gota	 gruesa	 positiva	 para	Plasmodium	 en	 la	 sangre	 periférica	 o	 en	 la
placenta.
Existen	dificultades	para	diagnosticar	la	malaria	durante	el	embarazo,	que	han	sido	explicadas	por
las	 condiciones	 hemodinámicas	 de	 la	 embarazada,	 como	 la	 hemodilución,	 por	 la	 cual	 se	 presenta
algunas	 veces	 una	 disminución	 de	 los	 parásitos	 circulantes,	 lo	 que	 lleva	 a	 una	 menor	 densidad
parasitaria;	esto,	sumado	al	secuestro	parasitario	en	la	placenta	y	a	la	disminución	en	la	aparición	de
fiebre,	hace	que	la	malaria	asintomática	sea	más	frecuente,	en	especial	en	zonas	de	alta	endemia	y	que
se	produzcan	consecuencias	graves	sobre	el	binomio	madre-hijo.[95]
La	 intensidad	 de	 los	 síntomas	 de	 malaria,	 así	 como	 la	 presencia	 de	 complicaciones	 durante	 la
gestación,	los	cambios	placentarios	que	ocasiona	el	plasmodio	y	sus	efectos	sobre	el	recién	nacido	se
presentan	en	función	de	la	inmunidad	construida	a	partir	de	la	endemia	de	la	zona,	según	el	índice
parasitario	anual	 (IPA)	y	de	 la	 transmisión	estable	o	 inestable	de	 la	misma.	Colombia	se	considera
como	una	zona	de	baja	endemia	y	de	transmisión	inestable	(según	el	número	de	picaduras	infectivas
hombre/año);	por	lo	tanto,	las	gestantes	que	habitan	en	estas	regiones	tienen	una	probabilidad	tres
veces	mayor	de	sufrir	complicaciones	como	malaria	cerebral,	hipoglicemia	y	SDRA.[96]	Un	análisis	de
las	manifestaciones	clínicas	de	las	gestantesen	zonas	hipoendémicas	y	mesoendémicas	halló	que	en
59%	de	los	episodios	hubo	síntomas	clásicos	de	malaria	como	fiebre,	escalofrío,	sudoración	y	cefalea,
y	 que	 17%	 de	 las	 anemias	 gestacionales	 son	 atribuibles	 a	 esta	 enfermedad.[97]	 en	 estos	 lugares	 se
considera	más	frecuente	la	transmisión	congénita	de	Plasmodium.	Las	complicaciones	principales	de	la
gestante	con	malaria	 son:	 la	hipoglicemia,	que	se	potencia	con	el	 suministro	de	quinina,	 la	anemia
grave	y	el	SDRA.
Malaria	congénita
La	malaria	se	transmite	de	la	madre	al	hijo	o	de	la	placenta	al	recién	nacido.	Afecta	al	neonato	en	el
que	se	observan	palidez,	 irritabilidad,	 fiebre,	 raras	veces	hepatomegalia	y	esplenomegalia	y	se	halla
Plasmodium	de	la	misma	especie	que	el	de	la	madre	en	el	cordón	umbilical	y/o	en	la	sangre	periférica
del	recién	nacido	en	el	momento	del	parto	o	en	los	controles	de	 los	primeros	28	días	siguientes	al
parto.	En	Colombia	existen	dos	estudios	sobre	el	tema	en	la	región	de	Urabá.	El	primero,	llevado	a
cabo	en	1985,	exploró	la	malaria	congénita	en	el	municipio	de	Turbo	y	halló	una	incidencia	de	0,36%.
[98]	El	segundo	se	efectuó	en	tres	municipios	endémicos	de	esta	región	entre	2005	y	2007	y	en	él	se
encontró	una	frecuencia	de	4,3%	entre	los	neonatos	de	madres	con	malaria	durante	el	embarazo.[80]
Diagnóstico
El	 manejo	 clínico	 de	 los	 pacientes	 con	 malaria	 comprende	 hacer	 un	 diagnóstico	 temprano	 y	 un
tratamiento	inmediato	y	apropiado,	lo	que	evita	las	complicaciones	clínicas	y	la	muerte	y	permite	la
curación	rápida.	Por	ello	en	la	estrategia	global	para	el	control	de	la	malaria,	la	OMS	anota	que	un
diagnóstico	 preciso	 es	 un	 elemento	 fundamental	 particularmente	 en	 los	 grupos	 de	 población	más
vulnerables,	como	los	niños	y	 los	 individuos	no	inmunes,	que	incluyen	a	 los	viajeros,	en	quienes	 la
enfermedad	 puede	 ser	 rápidamente	 fatal.	 Además,	 esto	 permite	 la	 reducción	 de	 tratamientos
innecesarios	con	antimaláricos	y	mejora	el	diagnóstico	de	otras	enfermedades	febriles.[19]
El	 diagnóstico	 de	 malaria	 se	 basa	 en	 la	 sospecha	 clínico-epidemiológica	 y	 en	 la	 detección	 de
parásitos	en	la	sangre	(diagnóstico	parasitológico	o	de	confirmación).	Desde	comienzos	del	siglo	XX
se	 ha	 empleado	 para	 el	 diagnóstico	 la	 gota	 gruesa;	 este	 examen	 permite	 analizar	 una	 mayor
concentración	de	sangre,	tiene	sensibilidad	del	80%	y	especificidad	del	100%.[99]	permite	diferenciar
las	especies	de	Plasmodium	y	 las	 formas	del	parásito	y	hacer	el	 recuento	parasitario.	Además,	 es	un
método	económico	y	fácil	de	hacer	en	lugares	donde	se	cuenta	con	microscopio	de	luz.	Todas	estas
características	han	permitido	que	la	gota	gruesa	sea	el	método	de	referencia	para	el	diagnóstico	de
malaria	porque	permite	la	evaluación	morfológica	de	los	parásitos,	clasificar	el	grado	de	parasitemia
y	evaluar	la	respuesta	a	la	terapia	durante	el	seguimiento.[100]	Estos	aspectos	permiten	clasificar	una
malaria	como	grave.	Es	importante	que	en	cada	gota	gruesa	positiva	se	determine	la	parasitemia,	al
igual	que	la	presencia	de	parásitos	después	del	tratamiento	y	la	especie	de	parásito	inicial.
Una	manera	reconocida	de	calcular	el	número	de	parásitos	presentes	en	1	µL	de	sangre	es	utilizar
un	valor	 estándar	para	 el	 recuento	de	 glóbulos	blancos	 (8.000/µL),	 contar	 el	 número	de	parásitos
presentes	hasta	ajustar	200	células	y	luego	multiplicar	los	parásitos	contados	por	40.	Si	se	conoce	el
número	exacto	de	glóbulos	blancos	del	paciente	se	lo	puede	utilizar	para	hacer	un	ajuste	más	preciso
del	factor	de	multiplicación.	Si	se	quiere	obtener	un	dato	más	exacto	se	cuenta	el	total	de	parásitos
en	un	volumen	medido	de	sangre,	que	no	debe	ser	menor	de	2	µL,	el	cual	se	extiende	en	un	área	de	1
cm2.	 Sin	 embargo,	 este	método	desperdicia	 tiempo	 y	 una	 cuenta	 de	 parásitos	 en	 relación	 con	 200
glóbulos	 blancos	 o	 con	 el	 número	 total	 de	 blancos	 que	 tenga	 el	 paciente,	 permite	 un	 cálculo
satisfactorio	para	la	mayoría	de	los	propósitos	clínicos.[101]
La	gota	gruesa,	por	ser	una	prueba	que	depende	del	operador,	en	ocasiones	no	detecta	parasitemias
bajas	(entre	50-500	parásitos/μL)	que	equivalen	en	proporción	de	glóbulos	rojos	infectados	a	0,001-
0,01%.[102]	Por	ello,	la	interpretación	requiere	mucha	experiencia,	particularmente	en	los	niveles	bajos
de	 parasitemia.	 Además,	 los	 pacientes	 con	 malaria	 por	 P.	 falciparum	 pueden	 tener	 parásitos
secuestrados	 en	 los	 capilares	 profundos	 (bazo,	 hígado,	médula)	 y	 la	 infección	 no	 ser	 visible	 en	 la
sangre	periférica.	Además,	 en	personas	que	han	 recibido	 tratamiento	 se	pueden	observar	parásitos
muertos	que	aún	circulan	prolongando	la	positividad	del	paciente.[101]	Esta	técnica	ha	experimentado
poca	 o	 ninguna	 mejoría	 desde	 su	 desarrollo,	 que	 data	 del	 descubrimiento	 e	 implementación	 del
colorante	Giemsa	en	1902.	Aunque	el	colorante	del	que	se	dispone	para	la	tinción	de	los	parásitos	es
estable	 y	 permitiría	 mejorar	 la	 eficiencia,	 el	 proceso	 de	 coloración	 es	 bastante	 laborioso	 y	 puede
tomar	hasta	60	minutos.
Para	incrementar	la	sensibilidad	en	la	detección	de	los	parásitos	de	malaria	en	extendidos	de	sangre,
se	han	diseñado	métodos	alternativos.	Ciertos	colorantes	fluorescentes	 tienen	afinidad	por	el	ácido
nucleico	presente	en	el	núcleo	del	parásito.	Al	ser	excitados	por	la	luz	UV	en	una	longitud	de	onda
apropiada	estos	colorantes	desprenden	fuertemente	luz	fluorescente.	Se	han	utilizado	con	frecuencia
dos	 fluorocromos	para	este	propósito:	 la	naranja	de	acridina	 (AO,	por	 la	 sigla	en	 inglés	de	acridine
orange)	 y	 la	 benzotiocarboxipurina,	 que	 se	 excitan	 con	 una	 longitud	 de	 490	 nm	 y	 exhiben
fluorescencia	verde	o	amarilla.	También	se	ha	utilizado	la	rodamina-123	para	determinar	la	viabilidad
de	los	parásitos,	puesto	que	solo	penetra	las	membranas	intactas.	Se	han	publicado	varios	métodos	en
los	 que	 se	 utiliza	 la	 AO	 como	 técnica	 líder	 de	 coloración	 o	 combinada	 con	 un	 método	 de
concentración	de	parásitos	como	 la	gota	gruesa	o	el	QBC	buffy	 (QBC)	 (Becton	Dickinson,	Lagos
Franklin,	N.J.)	que	combina	un	capilar	revestido	de	AO	y	un	flotador	interno	para	separar	capas	de
glóbulos	 blancos	 y	 plaquetas	mediante	 centrifugación.	 Los	 parásitos	 se	 concentran	 debajo	 de	 esta
capa	 de	 células,	 aparecen	 en	 la	 capa	 superior	 de	 los	 glóbulos	 rojos	 y	 se	 pueden	 ver	mediante	 un
microscopio	 de	 fluorescencia.[101]	 La	 AO	 es	 un	 colorante	 fluorescente	 muy	 intenso,	 pero	 no	 es
específico	y	colorea	los	ácidos	nucleicos	de	todos	los	tipos	de	células.	Por	lo	tanto,	el	microscopista
que	usa	la	AO	debe	aprender	a	distinguir	los	parásitos	coloreados	con	fluorescencia	de	otras	células
y	de	los	detritos	celulares	que	contienen	ácidos	nucleicos.	Además,	se	debe	tener	cuidado	particular
cuando	hay	cuerpos	de	Howell-Jolly	en	el	extendido	de	sangre	de	pacientes	con	anemia	hemolítica.
La	sensibilidad	de	la	AO	para	la	detección	de	los	parásitos	de	la	malaria	con	niveles	por	debajo	de
100/µL	(0,002%	parasitemia)	va	desde	41%	hasta	93%.	La	especificidad	para	 las	 infecciones	por	P.
falciparum	 es	 excelente	 (>	 93%),	 porque	 la	 mayoría	 de	 los	 observadores	 reconocen	 las	 formas
pequeñas	de	los	anillos.	Las	formas	de	anillos	o	los	trofozoítos	jóvenes	de	otras	especies	pueden	dar
lugar	a	diagnósticos	errados,	particularmente	en	 la	fase	 temprana	del	ciclo	asexual,	cuando	pueden
estar	 presentes	 solamente	 dichas	 formas.	 Para	 P.	 vivax	 y	 otras	 infecciones	 no	 falciparum,
particularmente	 durante	 fases	 más	 tardías	 del	 desarrollo,	 la	 especificidad	 es	 más	 baja	 (52%),
particularmente	para	el	método	QBC,	en	el	que	los	parásitos	más	densos	de	los	estadios	tardíos	se
pueden	ocultar	en	la	capa	mononuclear.[101]
A	pesar	de	algunos	inconvenientes	con	el	uso	de	los	métodos	basados	en	la	fluorescencia	para	la
detección	 de	 los	 parásitos	 de	 la	 malaria,	 incluyendo	 el	 entrenamiento	 especial,	 el	 equipo	 y	 los
reactivos	que	son	costosos,	lafluorescencia	puede	ser	una	alternativa	viable	y	rápida	comparada	con
las	coloraciones	de	Romanowsky.	Sin	embargo,	 se	pueden	presentar	problemas	en	ciertas	áreas	del
mundo	donde	no	se	dispone	de	microscopios	de	 fluorescencia	o	del	entrenamiento	adecuado	para
usarlos.
Por	otra	parte,	 la	detección	de	las	secuencias	específicas	de	ácidos	nucleicos	mediante	PCR	no	se
puede	 considerar	una	 técnica	para	 el	 diagnóstico	 inicial	 de	malaria,	 a	pesar	de	 su	 sensibilidad	que
permite	detectar	cinco	parásitos	o	menos/µL	de	sangre.[101]	Los	métodos	de	PCR	anidada	y	múltiplex
dan	 una	 información	 valiosa	 cuando	 se	 presentan	 problemas	 en	 la	 morfología	 que	 dificultan	 la
identificación	de	los	parásitos.	Se	han	desarrollado	varios	métodos	basados	en	PCR	para	la	detección
del	ADN	de	los	parásitos	de	la	malaria	en	sangre	total,	los	cuales	se	han	utilizado	para	el	diagnóstico
inicial,	el	seguimiento	de	la	respuesta	al	tratamiento	y	como	estándares	para	comparar	otros	métodos
no	moleculares.	Los	genes	de	la	subunidad	pequeña	ribosonal	18S	y	del	circumesporozoíto	(CS)	se
han	 utilizado	 como	marcadores	 para	 la	 diferenciación	 de	 las	 especies	 de	Plasmodium	 usando	 PCR
anidada	y	transcriptasa	reversa	que	permiten	la	 identificación	de	dichas	especies.	Otros	blancos	del
ADN,	tales	como	los	genes	del	CS,	se	han	utilizado	para	evaluar	la	especificidad	de	especies;	se	los	ha
combinado	con	sondas	fluorescentes	o	radiactivas	para	la	detección	de	P.	vivax.
Las	 principales	 ventajas	 de	 usar	 la	 técnica	 de	 PCR	 son	 la	 capacidad	 de	 detectar	 parásitos	 en
pacientes	 con	 niveles	 bajos	 de	 parasitemia	 y	 de	 identificar	 la	 especie,	 ya	 que	 se	 puede	 detectar
infección	 con	 cinco	 parásitos/µL	o	menos,	 con	 especificidad	 y	 sensibilidad	 de	 100%,	 y	 se	 pueden
obtener	resultados	positivos	en	infecciones	subpatentes.[101]	Aunque	muchos	parásitos	pueden	seguir
secuestrados	en	los	capilares,	algunos	se	pueden	encontrar	en	la	circulación	y	no	se	detectarían	por
microscopía.	Varios	 investigadores	han	estudiado	 la	persistencia	de	ADN	en	 la	sangre	después	del
tratamiento	y	 se	ha	encontrado	que	 la	PCR	seguía	 siendo	positiva	con	un	promedio	de	144	horas
comparada	con	66	horas	para	la	microscopía.	La	variación	en	los	resultados	de	la	PCR	obtenidos	en
diversos	 estudios	 puede	 reflejar	 diferencias	 en	 las	 técnicas	 utilizadas	 para	 la	 obtención	 y	 el
almacenamiento	 de	 las	 muestras,	 los	 métodos	 para	 la	 extracción	 del	 ADN	 y	 la	 selección	 de	 los
iniciadores	(primers),	las	condiciones	de	la	amplificación	y	el	análisis	del	producto	amplificado.	Otros
avances	en	la	tecnología	de	la	PCR	pueden	permitir	la	distinción	del	ADN	de	parásitos	viables	y	no
viables	y	facilitar	así	el	uso	en	el	campo	de	dicha	tecnología.[101]	Los	métodos	basados	en	PCR	son
particularmente	 útiles	 para	 estudios	 sobre	 diversidad,	mutaciones	 y	 presión	 de	 genes	 del	 parásito
implicados	 en	 la	 resistencia	 a	 los	 medicamentos.	 La	 capacidad	 de	 detectar	 todas	 las	 especies	 de
Plasmodium	y	su	gran	sensibilidad	los	hace	atractivos	como	uno	de	los	procedimientos	ideales	para	el
diagnóstico	de	malaria,	pero	la	microscopía	sigue	siendo	la	prueba	principal	para	ese	propósito.[101]
Por	otro	lado,	en	zonas	rurales	donde	se	carece	de	recursos	como	microscopios,	personal	experto	e
infraestructura	 eléctrica,	 se	 limita	 el	 uso	 de	 las	 técnicas	 mencionadas.	 Por	 lo	 anterior,	 se	 han
estimulado	investigaciones	para	el	desarrollo	de	otras	pruebas	de	diagnóstico	que	detecten	antígenos
de	Plasmodium	spp.,	y	a	mediados	de	los	años	90	se	desarrollaron	las	pruebas	rápidas	de	diagnóstico
(RDT,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 rapid	 diagnostic	 tests),	 que	 consisten	 en	 la	 detección	 de	 antígenos
específicos	expresados	por	los	parásitos	presentes	en	individuos	infectados,	mediante	la	captura	con
anticuerpos.	Algunas	pruebas	rápidas	pueden	detectar	solamente	una	especie	(P.	falciparum	o	P.	vivax),
otras	solo	detectan	la	presencia	del	género	Plasmodium.[101]	[103]	[104]	Estos	métodos	suscitaron	interés
porque	prometían	un	diagnóstico	rápido,	fácil,	oportuno,	accesible,	que	se	podría	utilizar	en	regiones
rurales	 endémicas	 de	 paludismo	 carentes	 de	 servicios	 de	 salud	 y	 de	 infraestructura	 para	 el
diagnóstico	de	malaria	con	gota	gruesa.
La	primera	generación	de	pruebas	 rápidas	se	concentró	en	diseñar	métodos	para	 la	detección	de
infecciones	por	P.	falciparum,	como	ParaSight-F®,	que	se	basa	en	 la	detección	de	 la	proteína	 rica	en
histidina	II	(HRP	II).	Varios	estudios	han	reportado	sensibilidad	entre	61%	y	95,1%	y	especificidad
entre	81,1%	y	100%.[105]	[106]	Esta	prueba	no	ha	sido	recomendada	para	uso	diagnóstico	porque	no
permite	la	detección	de	infecciones	por	P.	vivax	y	es	inútil	su	aplicación	en	zonas	endémicas	donde
predomina	 esta	 especie	 parasitaria.[102]	 Posteriormente	 se	 desarrolló	 la	 prueba	 ICT	 Pf,	 también
conocida	como	MalaQuick®,	que	utiliza	un	anticuerpo	monoclonal	para	detectar	el	antígeno	HRP	II
y	diagnosticar	las	infecciones	por	P.	falciparum.[107]	Luego	se	desarrollaron	las	pruebas	de	diagnóstico
rápido	 de	 segunda	 generación,	 capaces	 de	 detectar	 además	 las	 infecciones	 por	 P.	 vivax,	 como
OptiMAL®,	que	se	basa	en	la	detección	de	la	proteína	 lactato-deshidrogenasa	específica	de	especie.
Su	valor	diagnóstico	varía:	sensibilidad	para	P.	falciparum	entre	40,0%	y	98,1%	y	especificidad	entre
96%	y	99,7%;	y	para	P.	vivax,	sensibilidad	entre	60%	y	97%	y	especificidad	entre	89%	y	100%.[102]	[108]
[110]	mostrando	dispersión	en	 los	 resultados	que	puede	afectar	 su	posible	utilización.	La	prueba	ha
mostrado	 baja	 sensibilidad	 (44%)	 cuando	 la	 parasitemia	 es	 menor	 de	 500	 parásitos/μL.[101]	 Otra
técnica	 de	 diagnóstico	 rápido	 es	 la	 prueba	 inmunocromatográfica	 en	 sangre	 total	 (ICT	 P.
falciparum/P.	vivax)	Binax	NOW®	malaria	ICT	Pf/Pv,	basada	en	la	detección	de	los	antígenos	HRP-II
(por	la	sigla	en	inglés	de	histidine	rich	protein)	y	panmalárico.[110]	Estos	dos	antígenos	son	capturados
por	 anticuerpos	 monoclonales	 de	 tipo	 IgM;	 la	 HRP-II	 es	 una	 proteína	 que	 se	 expresa	 en	 la
membrana	del	eritrocito	infectado	por	P.	falciparum	y	se	libera	a	partir	de	las	formas	asexuales	y	de	los
gametocitos	jóvenes.[111]y	el	antígeno	panmalárico,	o	aldolasa	específica	de	parásito,	 lo	producen	 las
especies	de	Plasmodium	 que	 infectan	 al	 ser	humano	 (P.	 vivax,	P.	 falciparum,	P.	 ovale	 y	P.	 malariae).[112]
Para	evaluar	la	capacidad	diagnóstica	de	la	prueba	ICT	Pf/Pv,	se	han	llevado	a	cabo	varios	estudios
en	los	que	se	informa	sensibilidad	de	81%	a	97,5%	y	especificidad	de	81%	a	99,2%	para	P.	falciparum,
y	sensibilidad	de	44%	a	100%	y	especificidad	de	94,8%	a	100%	para	P.	vivax.[102]	[110]	[113]	Al	igual	que
con	las	otras	pruebas,	varios	estudios	han	reportado	que	la	sensibilidad	disminuye	acentuadamente,
hasta	23%,	cuando	 la	parasitemia	está	por	debajo	de	500/μL.[102]	Una	de	 las	aplicaciones	que	se	 le
han	atribuido	a	la	prueba	ICT	Pf/pv	es	la	detección	de	antígenos	del	parásito	cuando	hay	secuestro
del	mismo,	que	dificulta	su	diagnóstico	en	la	sangre	periférica;	por	ejemplo,	en	el	caso	de	secuestro
de	parásitos	en	la	placenta.[114]	[115]
Entre	 las	 desventajas	 de	 las	 pruebas	 inmunocromatográficas	 está	 la	 incapacidad	 para	 identificar
infecciones	mixtas	y	para	diagnosticar	paludismo	por	especies	diferentes	a	P.	falciparum	y	P.	 vivax,	 y
que	no	se	pueden	utilizar	para	el	seguimiento	de	 la	respuesta	al	 tratamiento,	porque	siguen	siendo
positivas	 por	 la	 persistencia	 de	 los	 antígenos	 aun	 después	 de	 la	 desaparición	 de	 los	 parásitos.
También	 han	 mostrado	 resultados	 falsos	 positivos	 con	 la	 sola	 presencia	 de	 gametocitos	 de	 P.
falciparum	y	reacciones	cruzadas	con	el	factor	reumatoide	y	los	anticuerpos	antinucleares	(ANA,	por
la	 sigla	 en	 inglés	 de	 antinuclear	 antibodies)	 (26%).[116]	 Por	 lo	 tanto,	 estos	 dos	 aspectos	 se	 deben
considerar	en	la	interpretación	de	los	resultados	positivoscon	las	pruebas	rápidas.	Por	otra	parte,	se
han	reportado	falsos	negativos	en	presencia	de	parasitemias	altas	debido	al	fenómeno	de	prozona	por
la	gran	antigenemi.[117]	[119]	o	por	la	ausencia	del	gen	que	codifica	para	la	proteína	HRP-II	en	un	2%	a
3%	de	los	parásitos	de	la	malaria.[108]	[109]
En	resumen,	 la	 conveniencia	de	 la	microscopía	para	el	diagnóstico	de	 la	malaria	 comparada	 con
otras	 pruebas	 rápidas	 de	 diagnóstico	por	 detección	de	 antígeno	depende	 de	 diversos	 factores	 que
incluyen:	 el	 predominio	 del	 parásito,	 la	 disponibilidad	 de	 personal	 experto,	 la	 capacidad	 para
mantener	la	garantía	de	calidad	de	la	microscopía	y	de	las	pruebas	rápidas	de	diagnóstico	(RDT,	por
la	sigla	en	inglés	de	rapid	diagnostic	tests)	y	la	necesidad	de	la	evaluación	cuantitativa	de	la	densidad	del
parásito	(tabla	204-1).
Parámetro Microscopio PCR Fluorescencia TirillaHRP-2
Tirilla	pLDH,	ICT
Pf/Pv
Sensibilidad
(parásitos/mL
de	sangre).
50 5 50 >100 >100
Especificidad. Todaslas	especies.
Todas
las	especies.
P.	falciparum,
difícil	con	otras
especies.
Solo	P.	falciparum.
P.	falciparum	y
P.	vivax:	buena.
P.	ovale	y
P.	malarie:	solo
con	pLDH.
Cuantificación	de
la
parasitemia.
Sí. No. No. Estimacióncruda. Estimación	cruda
Tiempo	para
el	resultado.
30-60
minutos. 24	horas. 30-60	minutos. 20	minutos. 20	minutos.
Nivel	de	destreza
necesario. Alto. Alto. Moderado Bajo. Bajo.
Equipo. Microscopio.
Termociclador,	equipo	de
electroforesis,
transiluminador.
Aparato	para
QBC	o
microscopio	de
fluorescencia.
Solo	estuche
de	reactivos.
Solo	estuche
de	reactivos.
Relación
costo/prueba. Bajo. Alto. Moderado/bajo. Moderado. Moderado.
Tratamiento	de	la	malaria
Para	el	tratamiento	de	la	malaria	es	necesario	tener	en	cuenta	tres	aspectos	importantes	de	la	biología
del	parásito:	 a)	 la	 especie	de	Plasmodium	que	presente	 el	 enfermo;	b)	 la	 etapa	del	 ciclo	de	vida	del
parásito	 que	 puede	 ser	 influenciada	 por	 los	 medicamentos	 y	 c)	 la	 susceptibilidad	 de	 la	 cepa	 del
Tabla	204-1.	Resumen	de	comparación	de	métodos	de	diagnóstico	para	la	malaria.
parásito	al	medicamento	que	se	desea	administrar.
La	terapia	de	la	malaria	es	un	asunto	de	gran	importancia,	dado	el	aumento	del	número	anual	de
casos	de	 la	 enfermedad,	 el	desconocimiento	de	 la	 eficacia	de	 los	 antimaláricos	 sobre	 las	diferentes
especies	 de	 plasmodio,	 la	 falta	 de	 conocimiento	 sobre	 su	 fenotipo	 resistente/sensible	 y	 la
imposibilidad	 de	 examinar	 la	 evidencia	 colombiana	 sobre	 el	 tema,	 por	 la	 escasez	 de	 estudios
nacionales	que	respalden	una	decisión	terapéutica.
En	Colombia	son	pocos	los	estudios	de	eficacia	que	sirvan	como	evidencia	para	que	en	el	país	se
definan	 racionalmente	 los	 esquemas	 terapéuticos	 de	 malaria;	 los	 escasos	 resultados	 disponibles
provienen	de	Antioquia	(Turbo,	el	Bagre	y	Zaragoza),	 la	Costa	Pacífica	(Tumaco	y	Guapi),	uno	de
Chocó	y	unos	pocos	datos	de	 la	Orinoquia,	 la	Amazonia	 y	Córdoba.[120]	En	Antioquia,	 el	Grupo
Malaria	de	la	Universidad	de	Antioquia,	como	miembro	de	la	red	RAVREDA	(Red	Amazónica	de
Vigilancia	de	la	Resistencia	a	los	Antimaláricos),	evaluó	a	680	pacientes	con	malaria	no	complicada,
la	mayoría	por	P.	falciparum	y	encontró	los	siguientes	porcentajes	de	falla:	a	cloroquina	(CQ)	80%,	a
amodiaquina	 (AQ)	 30%	 y	 a	 sulfadoxina	 (SDX)	mayor	 de	 20%,	 lo	 que	 obligó	 al	Ministerio	 de	 la
Protección	Social	a	proscribir	el	uso	de	cualquier	monoterapia.[121]
El	estudio	de	la	eficacia	terapéutica	de	los	esquemas	combinados	aporta	otros	datos	de	falla:	con	el
esquema	CQ	+	sulfadoxina/pirimetamina	(SDXP):	17,2%;	con	AQ	+	SDXP:	2,2%;	con	mefloquina
(MQ)	+	SDXP:	0%;	con	artesunato	(AS)	+	SDXP:	0%;	con	AS+AQ:	0%	y	con	AS	+	MQ:	0%.[122]
La	tasa	de	respuesta	clínica	adecuada	de	P.	falciparum	a	los	derivados	de	las	artemisininas	es	del	100%.
[123]
Acción	de	los	antimaláricos
El	 parásito,	 en	 cada	 etapa	 de	 su	 ciclo	 de	 vida,	 tiene	 características	metabólicas	 propias	 que	 hacen
variar	 la	 terapia.	 Ninguno	 de	 los	 medicamentos	 antimaláricos	 disponibles	 actúa	 sobre	 todos	 los
estadios	del	ciclo.	De	acuerdo	con	su	eficacia	sobre	las	diversas	etapas	por	las	que	transcurre	el	ciclo
de	vida	de	los	plasmodios,	los	medicamentos	antimaláricos	se	pueden	clasificar	del	siguiente	modo:
Esquizonticidas	circulantes.	Son	los	que	actúan	sobre	las	formas	eritrocíticas	de	Plasmodium	spp.,
que	producen	la	sintomatología	malárica.	Existen	tres	grupos	químicos	principales	con	este	modo	de
acción:	las	aminoquinolinas,	los	aril-aminoalcoholes	y	las	artemisininas.	En	el	primero	se	encuentran
CQ	(cloroquina)	y	AQ	(amodiaquina),	en	el	segundo	MQ	(mefloquina)	y	Q	(quinina)	y	en	el	grupo
de	 las	artemisininas	y	sus	derivados,	que	son	sesquiterpenolactonas	extraídas	de	 la	planta	Artemisia
annua,	 se	 encuentran	 artesunato,	 artemeter,	 dihidro-artemisinina	 y	 arteeter.	 Estos	 últimos	 actúan
como	esquizonticidas	circulantes	contra	P.	falciparum	y	P.	vivax,	tienen	acción	gametocitocida	sobre	P.
falciparum,	 además	 de	 otras	 ventajas	 significativas	 como	 su	 corta	 vida	media	 y	 su	 eficacia	 en	 cepas
sensibles	y	resistentes	a	diferentes	medicamentos.
Esquizonticidas	 tisulares.	Estos	 fármacos	 actúan	 sobre	 las	 formas	 hepáticas	 de	Plasmodium	 que
luego	iniciarían	la	etapa	eritrocítica	de	la	infección.	Así	se	evitan	la	invasión	de	los	glóbulos	rojos	y	la
transmisión	persistente	de	la	infección.	Además	de	esto,	son	útiles	para	evitar	las	recurrencias	de	tipo
recaída,	actuando	sobre	las	formas	hepáticas	latentes	de	P.	vivax	y	P.	ovale.	En	este	grupo	de	fármacos
se	 encuentran:	 primaquina	 (PQ)	 y	 bulaquina,	 tafenoquina,	 tinidazol,	 inidazolidinone	 y	 CEM-101;
todos	estos,	excepto	la	PQ	se	encuentran	en	fase	de	desarrollo	o	en	ensayos	preclínicos.[124]
Gametocitocidas.	 Estos	 medicamentos	 actúan	 destruyendo	 las	 formas	 eritrocíticas	 sexuales	 de
todas	las	especies	humanas	de	Plasmodium,	evitando	de	esta	manera	que	se	transmita	la	infección	a	los
mosquitos.	La	primaquina	posee	 este	 tipo	de	 actividad,	 en	particular	 contra	P.	 falciparum,	mientras
que	la	CQ	y	la	Q	actúan	sobre	P.	vivax	y	P.	malariae	pero	no	sobre	P.	falciparum.
Existen	otros	medicamentos	que	se	utilizan	como	profilácticos	para	 impedir	 la	multiplicación	de
los	parásitos	y	por	ende	la	enfermedad;	estos	se	pueden	dividir	en	los	siguientes	grupos:
Profilácticos	 causales.	 Impiden	 la	 entrada	 de	 los	 esporozoítos	 al	 hígado,	 es	 decir,	 son	 los
verdaderos	medicamentos	 en	 una	 profilaxis	malárica;	 sin	 embargo,	 no	 se	 utilizan	 porque	 el	 único
disponible	 a	 la	 fecha	 es	 la	 PQ,	 una	 8-aminoquinolina,	 que	 presenta	 toxicidad	 en	 pacientes	 con
deficiencia	de	glucosa	6	fosfato-deshidrogenasa.
Profilácticos	 clínicos.	 Su	 función	 no	 es	 propiamente	 prevenir	 la	 enfermedad,	 sino	 disminuir	 la
parasitemia	y	alargar	el	período	de	incubación.	Hay	controversia	sobre	su	utilización	dado	el	papel
ejercido	 como	 presión	 de	 selección	 y	 el	 desarrollo	 de	 resistencia.[19]	 A	 este	 grupo	 pertenecen,
fundamentalmente,	las	4-aminoquinolinas,	como	CQ	y	AQ.
Efectos	adversos	de	los	antimaláricos
Con	las	4-aminoquinolinas	y	específicamente	con	la	CQ	se	presentan	algunos	efectos	colaterales	que
dependen	de	la	susceptibilidad	individual	del	hospedero,	pero	también	de	la	vía	de	administración	y
de	la	dosis.	Si	el	medicamento	se	da	por	vía	oral,	se	pueden	presentar	prurito	generalizado,	que	es	la
principal	reacción	adversa,	náuseas,	cefalea,	visión	borrosa	y	lesiones	cutáneas	máculo-papulares.	En
niños,	 la	 administración	 intravenosa	 puede	 producir	 paro	 cardiorrespiratorio	 y	muerte.	Hay	 otros
efectos	menos	graves	como	ototoxicidad,	disfagia	y	algunas	veces	arritmias.[19]	[84]	[125]
La	MQ	por	vía	oral	y	a	dosis	terapéuticas	puede	producir	náuseas,	dolor	abdominal	y	diarrea.	Uno
de	los	efectos	adversos	más	significativos	se	relaciona	con	la	afectación	del	sistema	nervioso	central
con	alteraciones	visuales,	motoras	y	del	estado	emocional;	se	ha