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Anemia aplásica: adquirida y hereditaria CAPITULO 3 15 CAPÍTULO 3 Anem ia aplásica: adquirida y hereditaria DEFINICIÓN_________________________________________________________________________ • Pancitopenia con médula ósea marcadamente hipocelular y citogenélica normal de células de médula ósea. • La incidencia mundial es de 2 a 5 casos/millón de personas por añoy de 5 a 12 casos/millón de personas por año en EUA (y en otros países industrializados); en los países asiáticos, la incidenciaes aproximadamente del doble. • El pico de la incidencia es entre los 15 y los 25 años, y entre los 65 y los 69. • Las definiciones para el rango de gravedad de la anemia aplásica se muestran en el cuadro ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________ Patogenia • Inmunosupresión de la médula ósea por linfocitos T autorreactivos. • Lesión tóxica de células madre y progenitoras (p. ej., ciertas quimioterapias o medicamentos) (ver cuadro 3-2). • Defectos intrínsecos de la célula madre hereditarios (p. ej., anemia de Fanconi). Clasificación etiológica Adquirida • Supresión autoinmunitaria adquirida de células madre hematopoyéticas o progenitoras me diada por linfocitos T en la mayoría de los casos (-70%). • Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) (a me nudo asociada con médula ósea hipoplásica). • Agentes químicos, por ejemplo, benceno. Hoy día poco frecuente en países con regulaciones que limitan la exposición en los lugares de trabajo. • Medicamentos, por ejemplo, cloranfenicol (ver cuadro 3-2 para los agentes causales más frecuentes; para una lista más completa, ver también Williams Hematology, 8a ed., cap. 34, cuadro 34-3, p. 467). • Virus, por ejemplo, de Epstein-Barr; hepatitis G o no A, B, C, Dni E; HIV. • Enfermedades inmunitarias y del tejido conectivo: por ejemplo, fascitis eosinofílica, tiroidi- tis de Hashimoto, enfermedad de Graves, lupus eri te matoso sistémico. • Embarazo. • Yatrógena o accidental, por ejemplo, radiación intensa de los huesos que contienen médula ósea, quimioterapia supresora de médula ósea intensiva. Hereditaria • Anemia de Fanconi — Autosómica recesiva. — Una de 13 mutaciones genéticas, de FANCA a FANCN, es la causa de casi 95% de los — Las citopeni as pueden ir precedí das de macrocitosisy poiquilocitosis. — Las citopenias, que algunas veces se inician con trombocitopenia, aparecen después de los 5 a 10 años de edad. — Lahipocelularidad de la médula ósea explica las citopenias. http://booksmedicos.org Grave da d d e la a n e m ia a p lá s ica a d q uirida Categorías diagnósticas Hemoglobina Concentración dereticulocitos Cifras de neutrófilos Cifras deplaquetas Biopsia de médula ósea Comentarios Moderada mente grave < 100 g/L <40 X ItflL <1,5 X 109/L <50 X 109/L Disminución de células hematopoyé ticas En el momento del diagnóstico cuando menos 2 de 3 cifras de- Gnv, < 90 g/L <30.0 X 109/L <0,5 X 109/L <30.0 X 109/L Notable disminución de células hematopoyé- Búsqueda de un hermano histocompatible si la edad lo permite Muy grave <80 g/L <20.0 X 109/L < 0.2 X 109/L <20.0 X 109/L Notable disminución o ausencia de células hematopoyé ticas Búsqueda de un hermano histocompatible si la edad lo permite E sto s v a lo re s s o n ap ro x im ac io n e s y s e d e b e n c o n s id e ra r e n e l c o n tex to d e l a s c ircu n sta n c ia s d e cada p a c ien te d e m a n e ra i n d iv id ual. (E n a lg u n o s en sa y o s c lín ico s, lo s u m b ra le s d e ci- E n l a m é d u la ó sea n o d eben e n co n tra rse ev id en c ia s d e fib ro sis , cé lu las an o rm a le s o c é lu las n eop lá sica s. L as ca ra c te r ís tic a s d ism ó rfica s d e las cé lu las d e l a s an g re y d e la m é d u la ó sea n o so n c a ra c te r ís t ic a s d e l a a n em ia ap lá s ic aad q u ir id a . E n el lím ite i n fe r io r d e la c if ra a b so lu ta de n e u tró filo s se d e b e n to m a r e n co n s id erac ió n las d ife ren c ia s é tn ic a s (ver cap . 1). F u en te : W illiam s H em a lo lo g y, 8 a ed , cap . 3 4 , c u ad ro 3 4 -1 , p . 4 6 4 http://booksmedicos.org Anemia aplásica: adquirida y hereditaria CAPÍTULO 3 17 Algunos fármacos relacionados con riesgo moderado de anemia aplásica* — Corta estatura; pigmentación anormal de la piel (manchas café con leche); anomalías óseas (p. ej., radios y ortejos displásicos); anomalías cardiacas, renales y oculares; micro- cefalia; también es frecuente el hipogonadismo en diferentes combinaciones. — Fragilidad cromosómica, en especial después de la exposición a agentes que forman en laces cruzados en el DNA,comoel diepoxibulano (empleadocomo prueba diagnóstica). — Los andrógenos suelen mejorar la hematopoyesis. — El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede ser curativo. — Riesgo de leucemia mielógena aguda y de otros cánceres. Di squeratosis congénita — Posibles patrones hereditarios autosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados a X (ver Williams Hematology, 8a ed., cap. 34, cuadro 34-9, p. 478). — Mutaciones genéticas en 60% de los casos. — Las mutaciones afectan genesquecodificanproteínasenelcomplejode la telomerasa. — Las anomalías resultan en la prolongación del telómero. — Anomalías mucocutáneas (p. ej., hiperpigmentación o hipopigmentación cutánea, leuco- plaquia alopécica) y en las uñas de las manos y los pies (rugosidad, fisuras longitudinales, atrofia) en la niñez. — Datos pulmonares (p. ej., fibrosis), gastrointestinales (p. ej., redes esofágicas), urogenita les (p. ej., hipospadias), neurológicos (p. ej., trastornos del aprendizaje), esqueléticas (p. ej., hipoplasia de la mandíbula). — Anemia aplásica en adultos jóvenes. Principal causa de muerte. — Aumento en la incidencia de varios cánceres mucosos (p. ej., carcinoma de células esca mosas en cavidad oral, nasofaringe, esófago, recto, vagina, otros). Síndrome de Shwachman-Diamond — Causado por mutación en el gen SBDS (síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond) del cromosoma 7. — Insuficiencia pancreática exocrina y neutropenia. Por lo general, el funcionamiento pan creático endocrino (secreción de insulina) se mantiene intacto (vercap. 33). — Neutropenia con neutrófilos con anomalías funcionales (quimiotaxis defectuosa) virtual mente en todos los pacientes. — La anemia y la trombocitopenia son menos frecuentes. — Elevación de la hemoglobina Fen la mayoría de los pacientes. — Pancitopenia en cerca de 20% de los pacientes. — Los pacientes suelen haber padecido malabsorción, esteatorrea y retraso del crecimiento en los primeros años de la infancia, así como deficiencia de vitaminas liposolublesA, D, EyK. — Aproximadamente en 50% de los pacientes se restablece el funcionamiento pancreático exocrinoen los últimos años de la infancia. — Cerca de 75% de los pacientes muestra anomalías óseas. Corta estatura, osteocondrodis- plasia (anomalías en cartílagos y huesos), osteoporosis. http://booksmedicos.org 18 PARTE II Trastornos de los eritrocitos — Infecciones bacterianas recurrentes (p. ej., infecciones de las vías respiratorias superio res, otitis media, sinusitis, neumonía, paroniquia, osteomielitis, bacteriemia). — Terapia enzimática de remplazo para la insuficiencia pancreática exocrina. — Posible avance a multicitopenia, médula ósea hipoplásica, mielodisplasia o leucemia mielógena aguda. — El trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas puede ser curativo. Para otras causas poco comunes de anemia aplásica, ver Williams Hematology, 8a ed., cap. 34, cuadro 34-8, p. 477. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS______________________________________________________ • Fatiga, palidez, disnea de esfuerzo, hemorragia o infecciones como consecuencia de las cito- • Por lo general, la exploración física es poco reveladora, excepto por los signos de anemia, hemorragia o infección. RESULTADOS DE LABORATORIO___________________________________________________• Pancitopenia. • Los eritrocitos pueden ser macrocíticos. • Marcada hipocelularidad de la médula ósea (ver figura 3-1). • Los resultados citogénicos clónales anómalos sugieren síndrome mielodisplásico hipoplási- co (enfermedad mieloide clonal), más que anemia aplásica. • Las células blásticas poco frecuentes en la médula ósea sugieren leucemia mielógena aguda. • Citometría de flujo de CD55, CD59 en las células sanguíneas para descartar hemoglobina paroxística nocturna. En el cuadro 3-3 se registran importantes procedimientos diagnósticos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PANCITOPENIA Y MÉDULA ÓSEA HIPOPLÁSICA_______________ • Anemia aplásica. • Síndrome mielodisplásico hipoplásico o leucemia mielógena aguda hipoplásica. • Hemoglobina paroxística nocturna (PNH). • Fase de antecedentes hipoplásicos de la leucemia linfocítica aguda (especialmente en niños). • Antecedente hipoplásico de tricoleucemia, linfoma y leucemia linfocítica granular grande (poco frecuente). http://booksmedicos.org Anemia aplásica: adquirida y hereditaria CAPÍTULO 3 19 Q Aproximación diagnóstica • Historia dinica y exploración física . Cifras hemáticas completas, cifra de reticulocitos y examen de frotis sanguíneo • Aspiración y biopsia de médula ósea . Ci togenética de células de médula ósea para detección de enfermedad mieloide donal • Nivel de hemoglobina fetal y pruebas de estabilidad del DNA como marcadores déla anemia deFanconi • Inmunofenotipo de eritrodtosyleucodtos, en especial para CD55, CD59 para exduir PNH esperaría hipercelularidad de la médula ósea en este caso) • El incremento del nivel sérico de la deshidrogenasa del lactato (LDH)ydel áddo úrico puede reflejar recambio de células neoplásicas de la hepatitis . Pruebas de detección de EBV, dtomegalovirus (CMV) y H1V En el cuadro 3-4 se incluyen los pasos iniciales importantes del manejo. • El trasplante de células madre hematopoyéticas alógpnas suele ser curativo. • Indicado para pacientes <55 años si hay un donador compatible y sin comorbilidad grave. La edad para el trasplante puede aumentar en función de los avances que se logren en cuanto al trasplante. • En Estados Unidos, menos de un tercio de los pacientes es compatible con el donador fraterno. • El éxito del trasplante depende de la edad y de que se recurra a un fami liar del paciente como do nador. Los mejores resultados se obtienen en pacientes <20 años con un donador de la fami lia. Terapia inmunosupresora • Es el tratamiento más exitoso en pacientes en quienes el trasplante de células madre hemato poyéticas alógenas no es lo adecuado. • Globulina antitimocito (ATG, antilhymocyte globulin) o globulina antilinfocito (ALG, an- tilymphocyte globulin) — La ATG se prepara en caballos o conejos a partir de ti mocitos humanos, y la ALG, en ca ballos o conejos a partir de linfocitos del conducto torácico humano. — índice de respuesta de 50% cuando se emplea como agente único. — Dosis: 15 a 40 mg/kg/día intravenosos durante 4 a 10 días. — Fiebre y escalofríos frecuentes durante el primer día de tratamiento. — Es común la destrucción acelerada de plaquetas con trombocitopenia. — La enfermedad del suero se puede presentar con fiebre, erupción cutánea y artralgi as de 7 a 10 días después de iniciado el tratamiento. — Para reducir las reacciones alérgicas suelen aplicarse dosis moderadas de metilprednisolona. • Ciclosporina — Tratamiento para pacientes refractarios a la ATG. — Dosis: 3 a 7 mg/kg/día por vía oral, durante 4 a 6 meses, cuando menos. — Se ajusta la dosis para mantener concentraciones sanguíneas adecuadas (curva mínima de niveles sanguíneos de 300 a 500 ng/ml). — La insuficiencia renal es un efecto secundario frecuente. — En general, 25% de los pacientes responde. http://booksmedicos.org 20 PARTE II Trastornos de los eritrocitos Manejo inicial de la anemia aplásica • Interrumpir cualquier fármaco que pueda ser la causa y emplear una dase alternativa de agentes si resulta imprescindible • Anemia: transfusión de eritrocitos radiados carentes de leucocitos como en la anemia muy grave • Trombocitopenía muy grave o hemorragia trombocitopénica: considerar ácido £-aminoca- proico o tranexámico; transfusión de plaquetas si se requiere; agonistas del receptor de trom- • Neutropenia grave; precauciones para caso de infección; el factor estimulante de colonias de • Fiebre (sospecha de infecdón): cultivos microbianos; antibióticos de amplio espectro si no se identifica el organismo específico, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en casos extremos. Si se trata de un niño o adulto joven con infecdón profunda o prolongada (p. sión de neutrófilos de un donador previamente tratado con G-CSF. donados en su caso (ver cap. 40). • Dosis altas de glucocorticoides — Por ejemplo, 5 a 10 mg/kg de metilprednisolona durante 3 a 14 días. — Efectos secundarios muy graves: glucosuria, dolor gástrico, insomnio, psicosis, infec ción, necrosis aséptica de la cabeza del fémur. — Escasas evidencias de laeficacia de los glucocorticoides empleados solos. — Con frecuencia se administran en dosis bajas (2 mg/kg que se reducen gradualmente) como complemento de laATG. • Ciclofosfamidaen dosis altas (p. ej.,45 mg/kg por día, hasta 4 dosis). • Terapia androgénica — Danazol, 5 mg/kg por día durante 6 meses; no ha sido eficaz en la anemia aplásica grave o moderada como terapia primaria. — Se está evaluando la terapia androgénica combinada con ALG y ciclosporina. — Los andrógenos pueden inducir masculinización y lesiones hepáticas graves. • El G-CSFnoeseficazcomoterapiaprimaria. — Se ha observado mejoría transitoria de las cifras de neutrófilos con el tratamiento con GM-CSF o G-CSF en algunos pacientes, pero no es constante. — El G-CSF en tratamiento combinado con ATG y ciclosporina no mejoró los índices de remisión ni de sobrevida casi en ningún estudio. • Ni IL-3 ni IL-1 son efectivas como tratamiento primario. • Terapia combinada: ATG y ciclosporina resultaron en una mejor tasa de respuesta que cual quiera de ellos por separado. • Resultados de la terapia inmunosupresora — De 60 a 80% de los pacientes consigue una notable mejoría hematológica. — Después de la terapia inmunosupresora pueden presentarse problemas de largo plazo como anemia y trombocitopenía moderadas continuas, aplasia recurrente, PNH, leuce mia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico. Atención de apoyo • Tipificación HLA inmediata del paciente y de sus hermanos como posibles donadores de cé lulas madre. • Si es posible, transfusión mínima o ninguna en receptores potenciales de trasplante. • Si las transfusiones son necesarias, no recurrir a donantes de la familia de un posible receptor de trasplante. • La transfusión de plaquetas se basa en el riesgo de hemorragia, no solamente en las cifras de http://booksmedicos.org Anemia aplásica: adquirida y hereditaria CAPÍTULO 3 21 • De ser posible, se utilizan plaquetas de un solo donador con compatibilidad de grupo sanguíneo ABO carente de leucocitos, para minimizar la sensibilización a HLA, refractoriedad subsecuente y otros problemas. • El ácido e-aminocaproico en dosis de 4 a 12 g/d puede disminuir la hemorragia por trombo- citopenia. • TYansfusión de RBC empacados (radiados, carentes de leucocitos) cuando el nivel de hemo globina es menor de 8 g/dl. Emplear un umbral más alto si las condiciones de comorbili dad lo requieren. • Pruebas serológicas para CMV de los receptores potenciales de trasplante; transfundir única mente productos hemáticos CMV negativos hasta noconocer los resultados. Si el paciente es CMV positivo, se pueden interrumpir estas precauciones. El uso de filtros para la depleción de leucocitos también reduce la adquisición de CMV. • Precauciones neutropénicas para pacientes hospitalizados con cifras absolutas de neutrófilos inferiores a 500/jxl. • Institución inmediata de antibióticos intravenosos de amplio espectroen caso de fiebre poste rior a la obtención de los cultivos adecuados.EVOLUCIÓN CLÍNICA__________________________________________________________________ • La sobrevida media de la anemia aplásica grave no tratada es de 3 a 6 meses (20% de los afec tados sobrevive más de 1 año). Con el trasplante hematopoyético alógeno se puede curar una proporción muy alta de pacientes, dependiendo de la edad al momento del trasplante y de la similitud inmunológica del donador (ver tigura 3-2). La inmunoterapia combinada con ATG y ciclosporina puede resultar en una tasa de 70 a 80% de sobrevida a 10 años. Para una descripción más detallada, ver George 6. Segel y Marshall A. Lichtman: Aplastic Anemia: Acquired and Inherited, cap. 34, p. 463, en Williams Hematology, 8a ed. http://booksmedicos.org Botón1:
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