Anemia hemolítica resultante de anticuerpos que reaccionan al calor

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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos CAPÍTULO 24 115
CAPÍTULO 24
Anemia hemolítica resultante 
de anticuerpos que reaccionan al calor
• En la anemia hemolítica autoinmunitaria (AHA, autoimmune hemolytic anemia), la menor 
sobrevida de los eritrocitos (RBC, red blood cell) es resultado de la reacción de los anticuer­
pos del huésped ante los RBC autólogos.
• La AHA se puede clasificar en función de que exista una enfermedad subyacente (secunda­
ria) o no (primaria o idiopática) (cuadro 24-1).
• La AHA puede también clasificarse según la naturaleza del anticuerpo (cuadro 24-2).
• Los anticuerpos que “reaccionan al calor” suelen ser del tipo IgG, presentan actividad óptima 
a 37°C y fijan complemento.
• Los anticuerpos que “reaccionan al frío” muestran afinidad a bajas temperaturas (ver cap. 25).
• Ocasionalmente se presentan trastornos mixtos con anticuerpos tanto calientes como fríos.
• El tipo más frecuente es la AHA de anticuerpos calientes.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________
• La AHA se presenta en todos los grupos de edad, pero la incidencia aumenta con la edad, 
probablemente porque a mayor edad se incrementan las neoplasias linfoproliferativas.
• En la AHA primaria, con frecuencia el autoanticuerpo es específico para una sola proteína de 
la membrana del RBC, lo cual sugiere que ha ocurrido una respuesta inmunitaria aberrante 
contra un antígeno o un inmunógeno similar; no se observa un defecto generalizado de la re­
gulación inmunitaria.
• En la AHA secundaria, es muy probable que el autoanticuerpo se desarrolle a partir de un de­
fecto inmunorregulador.
• Por algún mecanismo desconocido, ciertos fármacos (p. ej., a-metildopa) pueden inducir an­
ticuerpos específicos en individuos por lo demás normales, fenómeno que cede espontánea­
mente cuando se interrumpe la administración del fármaco.
• Los eritrocitos de algunos individuos aparentemente normales pueden estar cubiertos de au- 
toanticuerpos que reaccionan al calor, si mi lares a los de pacientes con AHA. Estos anticuerpos 
se observan en donadores de sangre, por lo demás normales, con una frecuenci a de 1 en 10 000. 
Algunos llegan a presentar AHA.
• En la AHA, los autoanticuerpos contra RB C son patógenos.
• La sobrevida de los RBC que carecen del antígeno diana es normal.
• El paso transplacentario de autoanticuerpos a un feto puede causar anemia hemolítica.
• Los RBC cubiertos de anticuerpos son atrapados por los macrófagos principalmente en el 
bazo, donde son ingeridos y destruidos o parcialmente fagocitados, de manera que se libera 
un esferocito con una menor área de superficie: volumen.
• Los macrófagos tienen receptores de superficie celular para la porción R; de la IgG y para los 
fragmentos de C3 y C4b. Estas proteínas de inmunoglobulina y complemento de la superficie 
del RBC pueden actuar cooperativamente como opsoninas y reforzar el atrapamiento de RBC.
• El atrapamiento de RBC por los macrófagos en el hígado y el bazo se incrementa por grandes 
cantidades de IgG o la adición de C3b.
• La lisis directa de RBC por el complemento es poco frecuente en la AHA de anticuerpos ca­
lientes, probablemente como resultado de la interferencia con la actividad del complemento 
por diversos mecanismos. La lisis por complemento se observa en la AHA de anticuerpos 
fríos y en la hemoglobinuria fría paroxística (ver cap. 25).
• Los RBC pueden ser destruidos por monocitos o linfocitos mediante actividad citotóxica directa, 
sin fagocitosis. Se desconoce la proporción de hemolisis causada por este mecanismo. Los anti­
cuerpos también pueden adherirse a los precursores eritroides tardíos y supri mir la eritropoyesis.
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116 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
£& ■ Clasificación de la anemia hemolítica autoinmunitaria (AHA) mediada 
poranticuerpos quereacdonanal calor
I. Con base en la presencia o ausencia de trastornos subyacentes o significativamente asocia-
A. AHA primaria o idiopática (sin enfermedad subyacente aparente)
B. AHA secundaria
1. Asociada con trastornos linfoproliferativos (p. ej., linfoma de Hodgkin o linfoma no 
Hodgkin)
2. Asociada con trastornos reumáticos, en particular lupus eritematoso sistémico
3. Asociada con algunas infecciones (p. ej.y Mycoplasma pneumoniae)
4. Asociada con ciertas neoplasias no linfoides (p. ej., tumores de ovario)
5. Asociada con algunas enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., colitis ulcerativa)
6. Asociada con la ingesta de algunos fármacos (p. ej., a-metildopa)
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• Por lo general, los síntomas de la anemia atraen la atención a la enfermedad, aunque también 
podría haber ictericia.
• En general, al principio los síntomas son de aparición lenta, pero la anemia podría presentar­
se rápidamente.
• Aunque rara, la anemia grave suele exigir atención urgente. El paciente puede mostrar dis­
nea, palidez intensa y debilidad. Este síndrome se puede observar en pacientes con AHA en 
el contexto de la leucemia linfocítica crónica.
• La exploración física puede ser normal en la anemia leve. La esplenomegalia es frecuente, 
pero no siempre se presenta. Podría haber ictericia y datos físicos relacionados con anemia 
más pronunciada.
• La AHA puede agravarse u observarse por primera vez durante el embarazo. En general, 
tanto la madre como el feto evolucionan favorablemente si la enfermedad se trata de manera 
oportuna.
RESULTADOS DE LABORATORIO
Generalidades
• La anemia puede ser de leve a una amenaza para la vida.
• El frotis de sangre revela policromasia (indicio de reticulocitosis) y esferocitos (ver ttgura
24-1).
• En casos graves suelen verse RBC nucleados, fragmentos de RBC y, ocasionalmente, mono- 
citos con eritrofagocitosis (ver figura 24-1).
• La reticulocitosis es frecuente en la médula ósea si ésta no ha sido afectada por alguna otra 
enfermedad; inicialmente, en un tercio de los casos se presenta un periodo corto de reticulo- 
citopenia relativa.
• La mayoría de los pacientes presenta neutrofilia leve y cifras normales de plaquetas, pero en 
ocasiones se observa neutropenia y trombocitopenia inmuni tari as concomitantes.
• El síndrome de Evans es un padecimiento raro en el cual puede haber tanto destrucción de 
RBC como de plaquetas por mediación autoinmunitaria.
• El examen de la médula ósea suele revelar hiperplasia eritroide y algunas veces enfermedad 
linfoproliferativa subyacente.
• Es frecuente la hiperbilirrubinemia no conjugada, pero la bilirrubina total por lo general no 
excede de 5 mg/dl, con menos de 15% conjugada.
• Los niveles de haptoglobina con frecuencia son bajos, a diferencia de la actividad sérica de la 
deshidrogenasa del ácido láctico (LDH, lactic acid dehydrogenase).
• El urobilinógeno urinario se eleva sistemáticamente, pero la hemoglobinuria es poco fre­
cuente.
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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos
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FIGURA 24-1. A. Frotis de sangre. Anemia hemolítica autoinmunitaría. Moderadamente grave. Obsérvese la clc-
Fretís de sangre. Anemia hemolítica autoinmunitaria. Grave. Obsérvese la baja densidad de eritrocitos en el frotis 
(anemia profunda), la elevada frecuencia de microesfcrocitos (hipcrcromáticos) y las células rojas grandes (su­
puestos reticulocitos). Obsérv ense los dos RBC nucleados y los cuerpos de Howell-Jolly (remanentes nucleares) 
en el macrocito. En la anemia hemolítica autoinmunitaria con hemolisis grave o después de esplenectomía 
se pueden observar RBC nucleados y el cuerpo de Howell-Jolly. C. Frotis de sangre. Anemia hemolítica autoin­
munitaria. Grave. El monocito fagocito dos células rojas (critrofagocitosis). Obsérvense los frecuentes microes- 
ferocitos y escasa densidad de células rojas. D. Preparación de reticulocitos. Anemia hemolítica autoinmunitaria. 
Obsérvese la elevada frecuencia de reticulocitos, las células grandescon ribosomas precipitados. Las células res-
tology, wwwaccessmeelicin&com)
Resultados serológicos
• El diagnóstico de AHA exige la demostración de inmunoglobulina o complemento unido al 
RBC.
• Esto se logra mediante la prueba de anti globulina directa (DAT, direct antiglobulin test), en la 
cual se adiciona antisuero de conejo contra IgG o complemento humano a las suspensiones 
lavadas de RBC del paciente. La aglutinación de los RBC revela la presencia de IgG o de 
complemento en la superficie.
• La DAT se efectúa primero con reactivos de amplio espectro, incluidos anticuerpos contra 
complemento e inmunoglobulina. Si es positiva, se hacen pruebas adicionales para definir el 
anticuerpo o componente del complementocausante.
• El RBC puede estar cubierto con:
— IgG solo.
— IgG y complemento.
— Sólo complemento.
• Noescomún encontrar reacciones anti-lgA y anti-IgM.
• Los autoanticuerpos existen en un equilibrio dinámicoentre RBC y plasma.
• Los autoanticuerpos libres pueden detectarse mediante la prueba de antiglobulina indirecta 
(IAT, indirect antiglobulin test), en la cual el suero del paciente se incuba con RBC de donador 
normal, que posteriormente se analiza para aglutinación añadiendo suero con anti globulina.
• La afinidad de fijación de los anticuerpos varía pero, en general, los autoanticuerpos séricos 
se detectan en aquellos en que los RBC están intensamente recubiertos.
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118 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
• Una prueba indirecta positiva con una prueba directa negativa probablemente no indique en­
fermedad autoinmunitaria, sino un aloanticuerpo generado por transfusión o embarazo pre-
• Ocasionalmente los pacientes muestran todas las características de la AHA, pero con DAT 
negativa. La cantidad de autoanticuerpo unido a los RBC es muy baja como para ser detecta­
da mediante tal prueba, pero suele demostrarse a través de métodos más sensibles, como en- 
zimoinmunoanálisis o radioinmunoanálisis.
• La relación entre la cantidad de anticuerpo fijado y el grado de hemolisis es variable.
• Las subclases de IgGi e IgG; por lo general son más efectivas para provocar hemolisis que 
las de IgG2e IgGj, aparentemente debido a una mayor afinidad de los receptores Fe del ma- 
crófago por estas subclases, así como a un aumento de la capacidad de fijar complemento.
• Los autoanticuerpos de los pacientes con AHA suelen fijarse a todo tipo de RBC usados para 
cribado en laboratorio y por lo tanto parecen ser “inespecíficos”.
• Sin embargo, los autoanticuerpos de ciertos pacientes en general reaccionan con antígenos 
presentes en casi cualquier tipo de RBC, conocidos como antígenos “públicos”, y sólo parece 
faltarles especifici dad.
• Casi la mitad de los anticuerpos presenta especificidad por los epítopos de las proteínas Rh 
(relacionados con Rh) y por tanto no reaccionan con las células del tipo Rh-nulo, poco fre­
cuente.
• Los autoanticuerpos restantes presentan diversas especificidades, muchas no definidas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL____________________________________________________________
• En otras condiciones puede haber esferocitosis, entre otras, esferocitosis hereditaria, síndro­
me de Zieve, enfermedad de Wilson y sepsis clostridial. La DAT es negativa en estas condi­
ciones.
• La AHA y la trombocitopenia autoinmunitaria también pueden ser manifestaciones del lupus 
eri te matoso sistémico (AHA secundaria).
• También deben tomarse en consideración la hemoglobinuria paroxística nocturna y la anemia 
hemolítica microangiopática, pero de haber esferocitosis, es mínima, y la DAT es negativa.
• Si la DAT es positiva para el puro complemento, se necesitan pruebas serológicas adicionales 
para distinguir entre autoanticuerpos que reaccionan al frío y los que reaccionan al calor.
• En pacientes recientemente transfundidos, los aloanticuerpos contra RBC del donante pue­
den detectarse mediante una DAT positiva.
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Anemia hemolítica resultante de anticuerpos CAPÍTULO 24 119
• Usualmente, en receptores de trasplantes de órganos se presenta un cuadro de AHA cuando el 
órgano de un donante de grupo sanguíneo O es trasplantado a un receptor del grupo A, proba­
blemente porque los linfocitos B persisten en el órgano trasplantado y forman aloanticuerpos 
contra los RBC del receptor.
• En los receptores de trasplante de médula ósea de grupo sanguíneo O que reciben médula 
ósea de grupo A o B, se puede desarrollar una DAT positiva de corta duración, y los RBC sin­
tetizados por la médula ósea trasplantada pueden ser he molí zados hasta que desaparezcan los 
anti-A o anti-B formados previamente.
• También se presenta la mezcla quimérica, de tal forma que el linfocito B del receptor inmu- 
nocompetente continúa generando aloanticuerpos.
TERAPIA____________________________________________________________________________
• Ocasionalmente, la DAT es positiva, pero la hemolisis mínima y el hematocrito estable. Estos 
pacientes no necesitan tratamiento, pero se debe estar atento a un posible avance de la enfer­
medad.
Transfusión
• Generalmente, el desarrollo de la anemia es lento, de maneraque no es necesaria una transfu­
sión de RBC; sin embargo, en caso de hemolisis rápida o en pacientes con algún otro riesgo 
(p. ej., enfermedad cardiaca), la transfusión puede salvarles la vida.
• Virtualmente todas las unidades son incompatiblesen las pruebas de compatibilidad cruzada, 
a menos que alguna tenga un autoanticuerpo específico para un solo antígeno de RBC y se 
puedan obtener unidades de RBC que carezcan de dicho antígeno.
• Los RBC transfundidos son destruidos tan rápidamente como los del receptor, o más; esto 
podría hacer pasar al paciente por un trance peligroso.
• El banco de sangre tiene que determinar el tipo ABO de los RBC del paciente para evitar la 
hemolisis mediada por aloanticuerpos de las células donadas.
Glucocorticoides
• Los glucocorticoides retardan o detienen la hemolisis en dos terceras partes de los pacientes.
• En 20% de ellos la remisión es completa.
• En 10% la respuesta es escasa o nula.
• Los mejores resultados se observan en pacientes con AHA primaria o secundaria a lupus eri- 
te matoso.
• El tratamiento inicial debe ser con 60 a 100 mg/día de prednisona por vía oral.
• Para los pacientes gravemente enfermos, 100 a 200 mg de metilprednisolona intravenosa en 
dosis divididas durante las primeras 24 horas.
• Cuando el hematocrito se estabiliza, la prednisona puede reducirse gradualmente a 15 a 20 
mg/día, a una tasa de 5 mg por semana y continuar durante 2 a 3 meses antes de retirar por 
completo el fármaco en forma gradual. Cuando no es posible terminar la disminución gra­
dual, puede intentarse tratamiento en días alternos, 20 a 30 mg cada tercer día durante un
• Las recurrencias son frecuentes, de modoque se debe vigilar estrechamente a los pacientes.
• No se conoce bien el mecanismo de acción de los glucocorticoides en la AHA, pero se presu­
me que deterioran la ingestión por macrófagos de los RBC cubiertos con anticuerpos, poco 
después de iniciado el tratamiento, y suprimen la producción de autoanticuerpos.
Esplenectomía
• En pacientes en quienes no es posible disminuir la prednisona (aproximadamente un tercio), 
la esplenectomía es la siguiente modalidad de terapia. Si la respuesta es lenta y la anemia 
grave, se debe considerar laesplenectomía.
• La esplenectomía elimina el principal sitio de destrucción de RBC. La hemolisis puede conti­
nuar, pero se necesitan niveles mucho más elevados de anticuerpos unidos a los RBC para cau­
sar la misma tasa de destrucción. Algunas veces la cantidad de anticuerpos unidos a la célula 
disminuye después de la esplenectomía, perocon frecuencia no se observa ningún cambio.
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120 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
• Aproximadamente en dos tercios de los pacientes la remisión es parcial o completa después 
de la esplenectomía, pero las recaídas son frecuentes. Si los glucocorticoides aún son necesa­
rios, amenudo se puede reducir la dosis.
• La esplenectomía aumenta ligeramente el riesgo de sepsis por neumococo (en los niños más 
que en los adultos), de modo que la vacuna contra el neumococo se debe administrar varias 
semanas antes de la cirugía, si es factible. Además, con frecuencia se administra penicilina 
oral profiláctica a los niños después de la esplenectomía.
Rituximab
• Para tratar la AHA se puede emplear un anticuerpo monoclonal contra CD20 por su capaci­
dad para eliminar los linfocitos B que producen autoanticuerpos contra RBC. La rápida res­
puesta en muchos pacientes, en quienes aún circulan los autoanticuerpos hace que éste sea un 
mecanismo inicial poco probable.
• Los linfocitos B opsonizados pueden atraer a macrófagos y monocitos de los complejos de 
autoanticuerpos y normalizar la respuesta de los linfocitos T autorreactivos.
• En promedio, la tasa de respuesta es de 60% de los pacientes tratados con anti-CD20.
Fármacos inmunosupresores
• Se puede recurrir a la administración diaria de ciclofosfamida (60 mg/m2) o azatioprina 
(80 mg/m”). Es crucial prestar atención a las cifras sanguíneas porque se puede suprimir la 
eritropoyesis y agravarse temporalmente la anemia. El tratamiento puede durar hasta 6 
meses, en espera de la respuesta, y entonces reducir gradualmente la dosis, una vez que se 
logra la respuesta deseada.
Otros tratamientos
• Se ha utilizado plasmaféresis con éxito ocasional reportado, pero su eficacia es impredecible.
• El éxito de inmunoglobulina intravenosa en dosis altas (400 mg/kg diariamente por 5 días), 
danazol, 2-clorodesoxiadenosina, timectomía en niños y administración de RBC con carga 
de vinblastina ha sido variable.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO____________________________________________________________
• La evolución de la AHA de anticuerpos calientes idiopática es impredecible, y se caracteriza 
por remisiones y recurrencias.
• La sobrevida a 10 años es de aproximadamente 70%.
• Además de la anemia, durante la enfermedad activa se puede presentar trombosis venosa 
profunda, embolia pulmonar, infartos esplénicos y otros eventos cardiovasculares.
• En la AHA secundaria de anticuerpos que reaccionan al calor, el pronóstico se relaciona con 
el de la enfermedad subyacente.
• La tasa de mortali dad general en niños es menor que en el adulto, y fluctúa entre 10 y 30%.
• La AHA relacionada con infección es autolimitada y responde adecuadamente a los gluco­
corticoides.
• Los niños con AHA crónica tienden a ser de mayor edad.
* Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemo­lytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en Wi­lliams Hematology, 8a ed.
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