Enfermedad por almacenamiento de lípidos

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226 Trastornos de monocitos y macrófagos
CAPÍTULO 38
Enfermedad por almacenamiento de lípidos
MECANISMOS DE EXPANSIÓN DE IOS MACRÓFAGOS________________________________________
En las enfermedades de Gaucher y Niemann-Pick, las principales manifestaciones clínicas re­
sultan de la acumulación de glucocerebrósido y esfingomielina, respectivamente, en los macró­
fagos, de ahí su expansión masiva en los tejidos (ver figura 38-1).
ENFERMEDAD DE GAUCHER____________________________________________________________
Etiología y patogenia
• El glucocerebrósido se acumula debido a deficiencias de glucocerebrosidasa (|3-glucosidasa).
• Es raro que una forma neuropática se deba a deficiencia de saposina, cofactor de la |3-gluco-
• Se hereda como trastorno autosómico recesivo, con elevada frecuencia genética entre judíos 
ashkenazi.
• Se ha informado de más de 100 diferentes mutaciones, pero las 5 más frecuentes en los judíos 
ashkenazi corresponden a más de 95% de las mutaciones en dicha poblaci ón.
• La mutación más frecuente en la población judía es 1226G (N370S). Con frecuencia origina 
una enfermedad leve en la forma homocigota.
Características clínicas
• Se reconocen tres tipos de enfermedad de Gaucher:
— El tipo 1 se presenta tantoen niñoscomoen adultos, y escausadoprincipalmente por una 
acumulación de macrófagos cargados de glucocerebrósido en hígado, bazo y médula 
ósea. Las manifestaciones neurológicas son poco frecuentes, y afectan principalmente al 
sistema nervioso periférico.
— El tipo 2 es extremadamente raro, y se caracteriza por deterioro neurológico rápido y 
muerte prematura.
— El tipo 3, o enfermedad de Gaucher juvenil, es un trastorno neuropático subagudo tardío 
y de mejor pronóstico que el tipo 2.
• El tipo 1 puede ser asintomático, o los síntomas variar de mínimos a graves:
— Fatiga crónica frecuente.
— El crecimiento hepático oesplénico puede causar problemas importantes (mecánicos).
— La trombocitopenia es un signo característico de presentación.
— Las lesiones óseas suelen ser dolorosas. Es frecuente la deformidad del fémur en “matraz 
de Erlenmeyer”; podría presentarse necrosis aséptica de la cabeza del fémur y colapso 
vertebral.
Resultados de laboratorio
• Las cifras sanguíneas pueden ser normales, pero suele observarse anemia normocrómica nor- 
mocíticacon reticulocitosis modesta. La trombocitopenia es frecuente, sobre todo en pacien- 
tesconesplenomegalia significativa, y puede ser grave.
• La actividad del ácido (3-glucosidasa en los leucocitos es deficiente.
• Las células de Gaucher son células grandes que se encuentran en cantidades variables en mé­
dula ósea, bazo e hígado. Se caracterizan por pequeños núcleos excéntricos y citoplasma con 
arrugas o estriaciones características. El citoplasma se tiñe con la técnica de ácido peryódico 
de Schiff (PAS, periodic acid-Schiff).
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Enfermedad por almacenamiento de lípidos CAPÍTULO 38 227
• Las actividades séricas de fosfatasa ácida, quitotriosidasa, ferritina y hexosaminidasa suelen 
aumentar.
• Se pueden encontrar anomalías bioquímicas como consecuencia de la afectación del hígado.
• En la enfermedad de Gaucher de pacientes mayores de 50 años aumenta la incidencia de Ig 
monoclonal sérica enriquecida.
• Se ha informado de deficiencias adquiridas del factor de coagulación (factores de coagula­
ción aislados).
Diagnóstico
• Se establece con la demostración de deficiencias de (3-glucosidasa en leucocitos o fibroblas­
tos cultivados.
• El biomarcador más ampliamente utilizado es la quitotriosidasa elevada, con frecuencia 
miles de veces, en pacientes con enfermedad de Gaucher. Se observa deficiencia de quitotrio­
sidasa en 6% de la población.
• No es necesario ni deseable el análisis de médula ósea ni la biopsia de hígado para demostrar 
la presencia de células de Gaucher. En otrasenfermedades, incluidos trastornos mieloprolife- 
rativos crónicos, linfoma de Hodgkin, mieloma y sida, se observan células indistinguibles de 
las células de Gaucher.
• El diagnóstico depende de la demostración de anomalías específicas del DNA, pero los estu­
dios negativos no lo descartan, a menos que toda la región codificante esté secuenciada.
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228 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
• El diagnóstico prenatal puede implicar análisis de las células obtenidas por amniocentesis o 
biopsia de las vellosidades coriónicas.
• La heterocigosidad se puede suponer mediante el estudio de la actividad de la 3-glucosidasa 
en leucocitos o fibroblastos, pero el único método confiable es el análisis de ácido desoxirri- 
bonucleico (DNA).
Terapia
• Se ha tenido éxito con la terapia de remplazo enzimático con (3-glucosidasa humana recom- 
binante (imiglucerasa), peroes muy costosa; prontohabránuevasenzimasenel mercado.
• A pesar de las recomendaciones del fabricante, no se debe administrar la enzima a adultos 
asintomáticos para “prevenir el avance” porque éste es poco frecuente.
• La enzima suele administrarse en infusión a intervalos bisemanales, pero también pueden ser 
efectivas las infusiones semanales o mensuales.
• La dosis total suele ser de 30 a 120 U/kg, por mes, para pacientes del tipo 1. Las dosis mayo­
res se relacionan con respuestas más rápidas, pero en la mayoría de los casos no son necesa­
rias. La dosis de mantenimiento puede ser de apenas 15 a 30 U/kg por mes.
• Los pacientes de tipo 3 se tratan con 60 a 120 U/kg por mes. La terapia de remplazo enzi máti- 
ca no afecta a la enfermedad neurológica. El tipo 2 no se trata con terapia de remplazo enzi­
mático.
• La respuesta normalmente toma 6 meses o más, y puede vigilarse por la disminución (nota­
ble) del tamaño del hígado y del bazo, así como por la mejoría ocorrección de las citopenias. 
La respuesta ósea es más lenta y menos predecible.
• La medición de quitotriosidasa es útil para la vigilancia tanto de pacientes no tratados, de 
modo de evaluar la estabilidad respecto del deterioro, como de pacientes tratados, para con­
trolar la respuesta a la terapia. Para la vigilancia se recurre a cambios en los niveles de quito­
triosidasa, más que a valores absolutos.
• A menudo se recomienda el escalamiento de la dosis para lograr una respuesta más rápida, 
pero no se ha demostrado que sea útil.
• En pacientes no elegibles para la terapia de remplazo enzi mático, se puede pensar en terapia 
oral de disminución de sustratos con miglustat (inhibidor de la sintasa de glucocerebrósido).
• Las opciones farmacológicas futuras consisten en “terapia chaperona”, que estabiliza las mo­
léculas de glucocerebrosidasa mutantes (mal plegadas), que de otra manera serían destruidas 
antes de exportarse del retículoendoplásmico al lisosoma.
• La esplenectomía (menos frecuente desde la introducción del tratamiento de remplazo enzi­
mático) suele corregir la anemia y la trombocitopenia causadas por el hiperesplenismo, pero 
puede acelerarla deposición de lípidosenelhígadoy la médula ósea.
• En pacientes con lesiones articulares graves resultan útiles los procedimientos ortopédicos, 
en particular el remplazo articular.
• El trasplante de células madre hematopoyéticases curativo, pero los riesgos limitan su uso.
Evolución y pronóstico
• La expresión de la enfermedad, inclusoentre hermanos, suele ser muy variable.
• La gravedad del padecimiento cambia poco después de la niñez, y puede no avanzar, o ser 
gradual.
• En algunos adultos la enfermedad agresiva puede avanzar lentamente, a lo largo de décadas, 
con descenso gradual de las cifras de plaquetas y nuevas lesiones óseas.
• Las complicaciones pulmonares incluyen infiltración de los pulmones por las células de 
Gaucher, la cual causa enfermedad pulmonar intersticial grave, con frecuencia en pacientes 
con enfermedad hepática grave y esplenectomía. La hipertensión pulmonar es poco frecuen­
te, pero puede ser una amenaza para la vi da porque no responde a la terapia de remplazo enzi - 
mática.
• La incidencia de neoplasias malignas aumenta, en particular las neoplasiashematológicas 
(mieloma múltiple) y el carcinoma hepatocelular. Este último se observa en casos de afecta­
ción hepática grave con fibrosis posterior a la esplenectomía.
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Enfermedad por almacenamiento de lípidos 
ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK
CAPÍTULO 38 229
Etiología y patogenia
• Se hereda como trastorno autosómico recesivo.
• Los tipos A y B de la enfermedad son consecuencia de deficiencias de esfingomielinasa ácida 
(ASM, acid sphingomyelinase), enfermedad infantil y enfermedad de inicio tardío, respecti­
vamente. Ahora se conocen como deficiencia de ASM.
• La enfermedad de tipo C no es resultado de deficiencias de esfingomielinasa, más bien de 
mutaciones de un gen designado como NPCl o NPC2 implicado en el transporte de coleste- 
rol y glucolípido.
• El lípido predominante que se acumula en los tejidos es esfingomielina en los tipos A y B, y 
colesterol noesterificadoy varios glucolípidosenel tipo C.
• Se encuentran células espumosas características en los órganos linfoides.
Características clínicas
• La enfermedad de tipo A aparece en la infancia, con retraso del crecimiento y manifestacio­
nes neurológjcas.
• La enfermedad de tipo B con frecuencia se presenta con hepatoesplenomegalia, casi siempre 
en la primera década de vida, pero en los casos leves, no antes de la edad adulta. Casi nunca 
se observan características neurológicas, pero la afectación pulmonar es frecuente.
• La enfermedad de tipo C se caracteriza por ictericia neonatal y demencia, ataxia y síntomas 
psiquiátricos posteriormente en la vida.
Resultados de laboratorio
Niemann-Pick, tipos A y B
• Posible anemia leve.
• Una característica de los linfocitos sanguíneos son vacuolas pequeñas, llenas de lípidos.
• En los leucocitos es deficiente la actividad de la esfingomielinasa.
• Los perfiles de lípidos son siempre anormales, incluidos triglicéridos y colesterol-LDL altos 
en combinación con colesterol HDL. Se desconocen las consecuencias para las enfermeda­
des cardiovasculares.
Deficiencias de ASM en Niemann-Pick, tipo C
• En varios tejidos, incluida la médula ósea, se demuestran histiocitos grandes que contienen 
pequeñas gotas de lípidos (células espumosas) o histiocitos azul marino.
Diagnóstico
• Los tipos A y B de la enfermedad se diagnostican cuando se demuestra que los leucocitos o 
los fibroblastos cultivados son deficientes en esfingomielinasa.
• Los heterocigotos para los tipos A y B no pueden ser detectados de manera confiable por 
mediciones de la actividad de la esfingomielinasa. Las pruebas genéticas son indispensa­
bles.
• La enfermedad de tipo C se puede diagnosticar mediante pruebas bioquímicas que demues­
tran esterificación defectuosa del colesterol y tinción positiva con filipina en fibroblastos cul­
tivados. Las pruebas bioquímicas para el estado de portador no son confiables. Con pruebas 
genéticas moleculares de los genes NPCl y NPC2 se detectan las mutaciones que causan la 
enfermedad en aproximadamente 94% de los individuos con NPC.
Tratamiento
• Se está desarrollando actualmente una terapia de remplazo enzi mático para el tratamiento de 
la enfermedad de Niemann-Pick de tipo B.
• En algunos estudios se sugieren efectos benéficos del miglustat en la enfermedad de Nie- 
mann-Pick de tipo C.
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230 PARTE IV Trastornos de monocitos y macrófagos
Evolución y pronóstico
• Los pacientes con enfermedad de tipo A con frecuencia mueren antes del tercer año de vida.
• La mayoría de los pacientes con enfermedad de tipo B llega a la vida adulta.
• Los pacientes de tipo C también mueren en la infancia o presentan una evolución prolongada 
con deterioroneurológjco.
Para una descripción más detallada, ver Ari Zimran y Deborah Els- 
tein: Lipid Storage Diseases, cap. 73, p. 1065, en Williams Hematolo-
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