Leucemias linfociticas agudas

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Leucemias linfociticas agudas CAPÍTULO 55 389
CAPÍTULO 55
Leucem ias lin fociticas agudas
DEFINICIÓN_________________________________________________________________________
• La leucemia linfocítica aguda (sinónimo, linfoblástica) (ALL, acute lymphocytic leukemia) 
es una enfermedad neoplásica de linfocitos inmaduros o células progeniloras de linfocitos 
tanto de linaje de células B como T.
• El fenotipo inmunitario de las células leucémicas refleja la línea celular y la etapa de diferen­
ciación de los clones transformados.
• En el momento del diagnóstico, es típico que las células leucémicas hayan remplazado a las 
normales en la médula ósea y se hayan diseminado por varios sitios extramedulares, fenóme­
no que explica varias de las manifestaciones clínicas.
• El tratamiento de la ALL ha progresado de manera notable, empezando con la terapia efecti­
va para la enfermedad del sistema nervioso central (CNS, central nervous system), seguida 
de la intensificación del tratamiento temprano.
• Con base en las estadísticas del National Cancer Institute, en los pacientes menores de 45 
años de edad la sobrevida a 5 años es de 75%, que depende mucho de la tasa de curación de 
aproximadamente 80% en los niños afectados. Aproximadamente 25% del grupo de edad 
de 45 a 54 años alcanza una sobrevida de 5 años, la cual disminuye en cada década subse­
cuente hasta más o menos 6% en pacientes mayores de 65 años.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________
• El inicio y avance de la ALL son consecuencia de mutaciones sucesivas que alteran las fun­
ciones celulares, incluidos incremento de la capacidad de autorrenovación, subversión del 
control de la proliferación normal, bloqueo en la diferenciación e incremento en la resisten­
cia a las señales de muerte celular (apoptosis).
• Se han estudiado los carcinógenos químicos por su potencial participación en la etiología, 
pero las relaciones siguen siendo ambiguas.
• Las dosis altas de radiación ionizante, como las experimentadas por los sobrevivientes de la 
bomba atómica, suelen incrementar el riesgo de ALL.
• La radiación electromagnética no ionizante no es factor causal.
Incidencia
• La tasa de incidencia ajustada por edades es de 1.6 por cada 100 000 hombres y mujeres por 
año en Estados Unidos.
— Se estima que, en el año 2008, en Estados Unidos, se diagnosticaron 5 430 casos de ALL 
(3 220 hombres y 2 210 mujeres).
— La edad promedio del diagnósticoes de 13 años, 61% antes de los 20 años de edad.
— La ALL es la neoplasia diagnosticada con mayor frecuencia a pacientes menores de 
15 años y explica 23% de los cánceres y 76% de las leucemias en este grupo de edad.
• Sólo 20% de las leucemias agudas en adultos corresponde a ALL.
• Los patrones de incidencia específica por edad se caracterizan por un máximo entre los 2 y
4 años de edad, seguido de tasas descendentes en los últimos años de la infancia, la adoles­
cencia y los primeros años de la adultez.
• La incidencia vuelve a elevarse en la sexta década y alcanza un segundo máximo, menor, en 
la edad avanzada.
• La incidencia de ALL difiere sustancialmente por área geográfica.
— Las tasas son más elevadas en el norte y occidente de Europa, en Norteamérica y en 
Oceania, siendo más bajasen poblaciones asi áticas y africanas.
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390 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• La hiperleucocitosis (> 100 X 109 leucocitos/L) se presenta en 12% de los niños caucásicos, 
23% de los de raza negra y 16% de adultos.
Factores de riesgo
• En los niños con síndrome de Down el riesgo de leucemias agudas se incrementa de 10 a 
30 veces, incluida la ALL.
— Combinadas, la fusión P2RY8-CRLF2 y las mutaciones que activan JAK favorecen la 
leucemogénesi sen casi la mitad de los casos de pacientes con síndrome de Down y ALL.
• En los pacientes con síndromes genéticos que afectan la estabilidad genómica o la reparación 
del DNA el riesgoes mayor. Estos trastornos incluyen:
— Ataxia-telangiectasia.
— Síndrome de rompimiento de Nijmegen.
— Síndrome de Bloom.
• La exposición in ulero (pero no la posnatal) a los rayos X diagnósticos incrementa ligera­
mente el riesgo de ALL.
Origen prenatal de algunos casos de A ll
• Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphism), de línea 
germinal del gen ARID5B, se han relacionadocon precursores de células B hiperdiploides de 
ALL en la infancia.
• La identificación retrospectiva de los genes de fusión específicos de leucemia (p. ej., MLL- 
AF4, ETV6-RUNXI [también conocidocomo TEL-AMLI]) y la leucemia concordante en ge­
melos idénticos indica que algunas leucemias son de origen prenatal.
— La coincidencia de ALL entre gemelos idénticos es de cerca de 20%, pero llega al 100% 
si el gemelo índice sufre de ALL antes de la edad de 1 año; se ha demostrado que esto úl­
timo se debe a metástasis en la circulación placentaria de células de ALL de un gemelo al
— En gemelos idénticos con t(4; 11 )IMLL-AF4, la tasa de concordancia se acerca al 100%, y 
el periodo de latenciaescorto(de semanas a unos cuantos meses).
— Una tasa de concordancia menor en gemelos con la fusión ETV6-RUNXI o el fenotipo de 
célula T y un periodo de latencia posnatal más prolongado sugiere que se necesitan otros 
eventos posnatales para la transformación leucémica en este subtipo.
• Notodos los casos infantiles se desarrollan in útero.
Factores causales posnatales
• Las observaciones de que la edad máxima de aparición de la ALL infantil es entre los 2 y los 
5 años, así como la coincidencia de la industrialización y las sociedades prósperas con una 
mayor prevalencia de ALL y la acumulación ocasional de casos de leucemia infantil, han 
dado lugar a dos hipótesis paralelas basadas en infecciones para explicar eventos posnatales.
— La hipótesis de la "infección tardía” sugiere que algunos individuos susceptibles con un 
clon preleucémico adquirido antes de nacer estuvieron poco o nada expuestos a infeccio­
nes comunesen los primeros años de vi da porque vi vían en un ambiente próspero e higjé-
— La hipótesis de la "mezcla de población” pronostica que la acumulación de ALL infantil 
resulta de la exposición de individuos susceptibles (no inmunes) a infecciones comunes 
pero moderadamente no patológicas después de que la población se mezcló con los por­
tadores.
— LaALL t(l;19)/E2A-PBXI (también conocida como TCF3-PBXI) parece ser de origen 
posnatal en la mayoría de los casos.
Cambios genéticos adquiridos
• Más de tres cuartas partes de los casos presentan lesiones recurrentes citogenéticas o molecu­
lares de importancia pronostica y terapéutica (cuadro 55-1).
• La hiperdiploidía (>50 cromosomas), que ocurre en casi un tercio de los casos pediátricos y 
en 6% de los de adultos, se relaciona con un pronóstico más favorable.
• La hipodiploi día (<45 cromosomas) se asocia con un pronóstico ominoso.
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Leucemias linfociticas agudas
I Frecuencias de anomalías genéticas comunes en la leucemia linfoblástica aguda en las edades pediátrica yadulta
Niños (%) Adultos)*,)
Hiperdiploidía (>50 cromosomas) 
Hipodiploidía (<45 cromosomas) 
t(l;19)(q23;pl3.3) [TCF3-PBXI] 
t(9;22)(q34;qll.2) [BCK-ABU] 
t(4;l I)(q21;q23) [MLL-AF4] 
t(8;14)(q23;q32.3) 
t(12;21)(pl3;q22) [ETV6-RUNXI \ 
NOTCHI mutaciones*
HOX11L2 sobreexpresión*
LYL1 sobreexpresión*
TALI sobreexpresión*
HOXII sobreexpresión*
MLL-ENL fusión
• Los linfoblastos de virtualmente todos los casos han adquirido cambios genéticos que suelen 
implicar modiñcaciones en el número o la estructura cromosómica.
• Las anomalías estructurales más frecuentes resultan de translocaciones seguidas de inversio­
nes, deleciones, mutaciones puntuales y amplificaciones.
• Las mutaciones cooperativas son necesarias para la transformación leucémica e incluyen 
cambios genéticos y epigenéticos en vías clave de regulación del crecimiento.
• En un estudio, más de 40% de los casos de precursores de ALL de células B mostrabanmuta- 
cionesen genes que codifican a reguladores del desarrollo linfoide normal.
• El blanco más frecuente fue el factor de transcripción linfoide PAX5(mutado en aproximada­
mente 30% de los casos), que codifica a una proteína de dominio pareado necesaria para la 
transición de célula pro B acélula pre B y la fidelidad al linaje B.
— El segundo gen más involucrado fue IKZFI (mutado en casi 30% de los casos), que codi­
fica a la proteína de unión aDNAen dedo de cinc IKAROS, necesaria para la diferencia­
ción linfoide inicial.
— Aproximadamente la mitad de los casos de ALL BCR-ABLI presentaba deleciones de 
CDKN2A/B y PAX5.
• La sobreexpresión de FLT3, tirosinacinasa receptora importante para el desarrollo de las cé­
lulas madre hematopoyéticas, es evento secundario en casi todos los casos con rearreglos 
MLL o hiperdiploidía.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS____________________________________________________________
• Los síntomas pueden ser insidiosos o agudos y tener características generales que reflejan el 
grado de insuficiencia de la médula óseay la amplitud de la diseminaciónextramedular (cua­
dro 55-2).
• Son característicos los signos o síntomas de anemia, por ejemplo, palidez, fatiga y letargo, y 
en la población de pacientes mayores, disnea, mareo o angina de pecho.
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PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Características clínicas de presentación en niños yadultos con leucemia 
linfoblástica aguda
cada (<3 cm) 
imegalia
cada (infrauml
ada (infrauml 
ediasünal 
ia del CNS
• Los pacientes pueden tener signos o síntomas de trombocitopenia, como petequias, equimo­
sis y tendencia hemorrágica, cuyo grado puede incrementarse por fiebre o infección.
• Aproximadamente la mitad de los pacientes tiene fiebre inducida por citocinas pirógenas 
(IL-1, IL-6 y TNF) liberadas por las células leucémicas; esto suele resolverse dentro de las 72 
horas posteriores al inicio de la quimioterapia de inducción.
• Cerca de tres cuartas partes de los pacientes tiene hepatoesplenomegalia o linfadenopatía, 
cuyo gradoes más pronunciadoen casos pediátricos.
• Más del 8 al 10% de los menores y 15% de los adultos muestra una masa mediastinal anterior 
que en algunos casos puede compri mir los grandes vasos y la tráquea lo suficiente como para 
causarel síndrome mediastinal superior.
• Más de 25% de los casos pediátricos presenta dolor óseo o articular secundario a la infiltra­
ción de células leucémicas o a necrosis de la médula ósea.
• La infiltración testicular o la obstrucción linfática por células leucémicas puede causar agran- 
damiento indoloro del escroto.
• Los signos y síntomas menos frecuentes incluyen los derivados de la afectación del CNS por 
células leucémicas (p. ej., cefalea, vómito, trastornos del funcionamiento mental), el sistema 
colector renal (oliguria, anuria), oculares (diplopia, pérdida de la visión), las glándulas sali­
vales (síndrome de Mikulicz), los nervios periféricos (parálisis de los nervios craneales), la 
piel (cutis leucémico) o las venas dorsales y los nervios sacros (priapismo).
• En casos raros, una masa epidural de células leucémicas puede comprimir la médula espinal.
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Leucemias linfocíticas agudas CAPÍTULO 55 393
RESULTADOS DE LABORATORIO
• Anemia, neutropenia y trombocitopenia son frecuentes al presentarse la enfermedad.
• La gravedad refleja la magnitud del remplazo de la médula ósea por linfoblastos leucémicos 
(cuadro 55-3).
• En labiometría de 20 a 40% exhibe cifras de neutrófilospor abajo de (<0.5 X 109/L).
• Los pacientes pueden presentar recuentos de leucocitos de entre 0.1 y 1 500 X 10 /L, y en 
más de 10% serán superiores (> 100 X 109/L), con células blásticas circulantes.
• Hasta 16% de los pacientes carece de blastos en el frotis sanguíneo en el momento del diag­
nóstico, de ahí la necesidad de la biopsia de médula ósea parael diagnóstico.
• En más de 70% de los casos, los blastos leucémicos se tiñen con el reactivo ácido peryódico 
de Schiff (PAS), suelen ser positivos para la desoxinucleotidasa terminal (TdT) y característi­
camente negativos para mieloperoxidasa y esterasa no específica.
• Los datos que anteceden al diagnóstico de ALL por uno o varios meses incluyen:
— Pancitopenia con médula ósea aplásica (simula anemia aplásica).
JCB Datos de laboratorio de presentación en 
con leucemia linfoblástica aguda
niños yadultos
Datos
Porcentaje del total 
Niños (cauca sico/negro) Adultos
Línea celular
Célula T 15/24
Precursor de célula B 85/76
Cifras de leucocitos (X ltfVL)
<10 47-49/34 i 41
10-49 28-31/29 31
50-99 8-12/14 12
>100 11-13/23 16
Concentración de hemoglobina (g/dl)
<8 48/58 28
8-10 24/22 26
>10 28/20 46
Cifras de plaquetas (X 10*/L)
<50 46/40 52
50-100 23/20 22
>100 31/40 26
Condición del CNS*
CNS1 67-79/60 92-95
CNS2 5-24/27 ?
CNS3 3/3 5-8
Punción lumbar traumática con blastos 6-7/10 ?
Blastosleucémicos en médula ósea (%)
<90 33/46 29
>90 67/54 71
Blastosleucémicos en sangre
Presentes 87/90 92
Ausentes 13/10 8
"CNS-1: sin células blásiicas en la muestra de líquido cefalorraquídeo; CNS-2: <5 leucoci(os/(J con células 
blisticas en una muestra atraumitica; CNS-3: >5 leucocitos/|ii con células blásticas en una muestra atrau- 
mática o parálisis de nervio craneal, y punción lumbar traumática con blastos ( i 10 eritrocitos/jjJ con blas- 
tos). Los datos sobre CNS2 y punción lumbar traumática con blastosno están disponibles en adultos.
Fuente: Williams Hematology, 8a ed, cap. 93, cuadro 93-3, p. 1414.
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394 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
— En casos raros, los pacientes presentan un síndrome hipereosinófilo (p. ej., infiltración 
pulmonar, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca congestiva), en particular los de sexo 
masculino que tienen células de ALL con t(5; 14)(q31 ;q32).
• Se considera que la activación del gen de interleucina 5, en el cromosoma 5, por el elemento 
reforzador (enhancer) del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina del cromosoma 14 
desempeña una función clave en la leucemogénesis y la eosinofilia asociada.
— Pocos pacientes, principalmente hombres, exhiben trombocitosis (>400 X 109/L).
• Aproximadamente 5% de los pacientes, a menudo con ALL de células T, puede presentar
• Los niveles séricos de inmunoglobulina (en especial IgA e IgM) disminuyen en aproximada­
mente un tercio de los casos infantiles, sobre todo asociados con ALL de células B.
• Los niveles séricos de deshidrogenasa del ácido láctico (LDH) se elevan en la mayoría de los 
pacientes, y el nivel se correlaciona con la carga tumoral y la gravedad de la enfermedad.
• Los niveles séricos elevados de ácido úrico son frecuentes en pacientes con una gran carga
• En los pacientes con afectación renal masiva suele incrementarse el nivel de creatinina, nitró­
geno ureico, ácido úrico y fósforo.
• Entre las anomalías de laboratorio menos frecuentes se incluye hipercalcemia (causada por 
liberación de una hormona similar a la paratiroidea por los blastos leucémicos), hiperurice- 
mia (por el incremento de la tasa de recambio celular), elevación sérica de transaminasas 
(causada por infiltración hepática) o uremia (causada por insuficiencia renal secundaria a in­
filtración renal).
• Ocasionalmente, los pacientes con ALL de células T presentan insuficiencia renal aguda a 
pesar de que el grado de infiltración de las células renales por las células de la ALL sea relati­
vamente reducido.
• La disfunción hepática derivada de la infiltración leucémica ocurre en 10 a 20% de los pa­
cientes; suele ser leve y carece de importanciaclínicaoconsecuencias en el pronóstico.
• La fusión menos frecuente de t( 17; 19)(q22; 13.3) con E2A-HLF, presente en 0.5% de las 
ALL de células B precursoras se relaciona con:
— Adolescencia.
— Coagulopatía diseminada.
— Hipercalcemia.
— Pronóstico ominoso.
• Posibilidad de masa mediastinal y agrandamiento del timo en la radiografía de tórax.
• Aproximadamente la mitad de los casospediátricos se presenta con reacción en periostio, 
osteólisis, osteoesclerosis u osteopenia, sobre todo en caso de cifras de leucocitos reducidas 
en el momento de la presentación.
• La radiografía de la columna vertebral puede revelar colapso vertebral.
Evaluación de la enfermedad del CNS
• Es esencial evaluar el líquido cefalorraquídeo (CSF) en el momento del diagnóstico por la 
elevada incidencia de afectación del CNS.
— La leucemia del CNS se define por cuando menos 5 leucocitos por microlitro de CSF o 
parálisis de nervios craneales.
— Las células blásticas leucémicas en el CSF se asocian con mayor riesgo de recurrencia en 
el CNS.
• En niños con ALL, la contaminación del CSF por células leucémicas como resultado de una pun­
ción lumbar traumática al hacer el diagnóstico, conlleva una respuesta inferior al tratamiento.
— El riesgo de punción lumbar traumática se reduce mediante la administración de transfu­
siones de plaquetas al paciente trombocitopénico y con la participación de personal clíni­
co más experimentado en el procedimiento una vez que el paciente está bajo sedación 
profunda o anestesia general.
Diagnóstico y clasificación celular
• Para el diagnóstico de ALL se prefiere el examen de aspirado de médula ósea.
• Los blastos de células B de la ALL se caracterizan por citoplasma intensamente basófilo, ras­
gos celulares regulares, nucléolos prominentes y vacuolación citoplásmica.
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Leucemias linfociticas agudas CAPÍTULO 55 395
• El análisis de una tinción de Wright-Giemsa (p. ej., frotis de sangre o de médula ósea) es in­
suficiente para diferenciar entre la ALL y alguna leucemia mieloide aguda.
• El inmunofenotipo de las células leucémicas facilita la distinción entre subtipos inmunológi- 
cos de ALL.
• Se ha identificado una subpoblación distinta de células T de ALL con características de célu­
las parecidas a células madre, llamadas precursores iniciales de células Tde la ALL, que se 
relaciona con muy mal pronóstico si se trata con quimioterapia convencional.
• En el cuadro 55-4 se resumen las características iniciales prominentes de varios subtipos in- 
munológicos reconocidos de ALL.
• Clasificación genética
— Aproximadamente 75% de los casos de adultos y niños puede clasificarse fácilmente en 
subgrupos de importancia pronostica o terapéutica con base en el número de cromoso­
mas modales (o contenido de DNA estimado mediante citometría de flujo), rearreglos 
cromosómicosespecíficos y cambios genéticos moleculares.
I Características de presentación de la leucemia linfoblástica aguda según el subtipo inmunológico
CD19+, CD22+, CD79a-t-, 
clgt.slg"-—.HLA-DR+ 
CD10—
negra, seudodiploidía 
Predominio masculino, leí 
mia del CNS inicial, mas
Linaje de cé- CD7+,cCd3+
1ulasT
Células T CD2+,CD1±,CD4±, 10 18 Predominio masculino, hiper-
CD8±, HLA-DR-,
CDl-,CD8-,CD5dtl,,,) 
CD13+.CD33+, 
CDllb-t-,CD117+, 
CD65+, HLA-DR+
bulina de superficie; TdT. desoxinudeiftidiltranferasa terminal. 
Puente: Williams Hematology, 8a ed, cap. 93, cuadro 93-4, p. 1416.
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— Dos grupos de ploidías (hiperdiploidía >50 cromosomas e hipodiploidía <45 cromoso­
mas) tienen i mportancia clínica. La hiperdiploidía, observada en aproxi madamente 25% 
de los casos pediátricos y 6 a 1% de los casos de adultos, se asocia con un pronóstico fa­
vorable.
• Las translocaciones recíprocas específicas de fenotipo son los cambios cariotípicos con 
mayor significado biológico y clínico en la ALL (cuadro 55-5).
396 Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Características dfnicasy biológicas asociadas con los subtipos genéticos 
másfrecuentes de leucemia linfoblástica aguda
Subtipo Características a sodadas
Sobrevida estimada sin 
eventos (%) 
Niños Adultos
Hiperdiploidía Fenotipo predominante precursor de célu­ 80-90 en 30-50 en
(> 50 cromosomas) las B; cifra de leucocitos baja; grupo de 
edad (1-9 años) y pronóstico favorable
5 anos 5 anos
Hipodiploidía Fenotipo predominante precursor de célula 30-40 en 10-20 en
(<45 cromosomas) B; incremento en las cifras de leucocitos; 
pronóstico desfavorable
3 años 3 años
t(12;21)(pl3;q22) CD13±/CD33± fenotipo precursor de célu­ 90-95 en Descono-
[ETV6-RUNX1 ] las B; seudodiploidía; edad 1 -9 años; pro­
nóstico favorable
5 años ddo
t(l ;19)(q23;pl 3.3) CD10±/CD20-/CD34- fenotipo pre-B; 82-90 en 20-40 en
[TCF3-PBXI] seudodiploidía; aumento en las cifras de 
leucocitos; raza negra; leucemia de CNS; 
el pronóstico depende del tratamiento
t(9;22)(q34;ql 1.2) Fenotipo predominante precursor de célu­ 80-90 en -60 en
[BCR-ABL1 ] las B; mayor edad; aumento en las cifras 
de leucocitos; pronóstico temprano más 
favorable con tratamiento con inhibidor 
de la tirosina cinasa
3 años 1 año
t(4;ll)(q21;23) con fu­ CD10±/CD15±/CD33±/CD65± fenotipo 32-40 en 10-20 en
sión MLL-AF4 precursor de células B; grupos de edad 
en infancia y adultos mayores; hiperleu- 
codtosis;leucemia del CNS; pronóstico 
reservado
t(8;14)(q24;q32.3) Fenotipo de células B; morfología L3; predo 75-85 en 50-55 en
minio masculino; enfermedad extrame- 
dular voluminosa; pronóstico favorable 
con quimioterapia intensiva de corto pla­
zo que induya dosis altas de metotrexato, 
citarabina y cidofosfamida
Mutaciones NOTCH 1 Fenotipo de células T; pronóstico favorable 90 en 50 en
Sobreexpresión de CD 10+ fenotipo de células T; pronóstico 90 en 80 en
HOX1I favorable con quimioterapia sola 5 años 3 años
Amplificación intracro- Fenotipo precursor de células B; dfras bajas 30 en ?
mosómica del cromo 
soma 21
de leucodtos; se requiere tratamiento in­
tensivo para evitar pronóstico ominoso
5 años
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Leucemias linfocíticas agudas CAPÍTULO 55 397
• Hay que incluir la ALL en el diagnóstico diferencial de pacientes con hipereosinofilia.
• Se debe incluir la ALL en el diagnóstico diferencial de niños y adultos jóvenes con anemia 
aplásica aparente.
• Ocasionalmente, los hematogonios de la médula ósea en regeneración imitan a las células 
blásticas leucémicas, y se requiere análisis con citometría de flujo con combinaciones ópti­
mas de anticuerpos para distinguir estas células de las leucémicas residuales.
• Una consideración importante en el diagnóstico diferencial es si los blastos leucémicos re­
presentan una leucemia mielógena aguda (ver cap. 46).
• Infiltración de la médula ósea por tumores no hematopoyéticos de células redondas peque­
ñas, por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer pulmonar de 
células pequeñas (ver el capitulo 12).
• Enfermedades infecciosas (p. ej., mononucleosis, especialmente la asociada con trombocito- 
penia) o anemia he molifica (ver los capítulos 24 y 25) o pertussis (ver el capitulo 50).
TERAPIA
Complicaciones metabólicas
• La hiperuricemia se puede tratar con alopurinol (300 mg/d) o rasburicasa (urato oxidasa re-
combinante).
— El alopurinol puede disminuir tanto el anabolismo como el catabolismo de las mercapto- 
purinas al agotar el fosforribosil pirofosfato intracelular y mediante la inhibición de la 
xantina oxidasa.
— Si mercaptopurina y alopurinol se administran juntos por vía oral, la dosis de mercapto- 
purina por lo general debe ser reducida.
— La rasburicasa actúa más rápidamente que el alopurinol y descompone el ácido úrico en 
alantoína, metabolito fácil de excretar de 5 a 10 veces más soluble que el ácido úrico. Sin 
embargo, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con deficiencia de glucosa- 
6-deshidrogenasa porque el peróxido de hidrógeno, producto intermedio de la descom­
posición del ácido úrico, puede causar metahemoglobinemia o anemia he molifica.
• La hiperfosfatemia puede tratarse con un fijador de fosfato (p. ej., hidróxido de aluminio,
carbonato de calcio o acetato).
Hiperleucocitosis
• La hiperleucocitosis (> 100 X 109 leucocitos/L) se trata con
— Leucoféresis o transfusión de intercambio (en niños pequeños).
— Terapia de preinducción con glucocorticoides en dosis bajas,con vincristina y ciclofos- 
famidaen casos de ALL de células B, es un método fiable para reducir la hiperleucoci-
— Hidratación y alcalinización de la orina mediante la administración de bicarbonato de 
sodio para reducir el riesgo de nefropatía por urato durante la quimioterapia de induc-
Control de la infección
• Aplicar las debidas precauciones para personas inmunocomprometidas (p. ej., evitar el con­
tacto con personas con infecciones evidentes, verduras crudas, frutas sin pelar, flores recién 
cortadas).
• Antibióticos de amplio espectro para pacientes febriles con ALL recién diagnosticada, espe­
cialmente en el escenario de neutropenia.
• TYimetoprim-sulfametoxazol, 2 a 3 días por semana, como profilaxis contra neumonía por 
Pneumocystis.
• Iniciar profilaxis 2 semanas después de inducida la remisión y continuar hasta 6 semanas 
después de concluida la quimioterapia.
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398 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• Los tratamientos alternos para pacientes que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol inclu­
yen pentamidina en aerosol y atovacuona (que debe tomarse con los alimentos o con una be­
bida láctea).
• No se deben aplicar vacunas de virus vivos.
Terapia antileucémica
• El objetivo del tratamientoes la remisión completa, sin evidencias de leucemia en el cuerpo y 
sin indicios de linfoblastos evidentes en la médula ósea.
ALL de células B
• Los esquemas agresivos basados en ciclofosfamida parecen más efectivos para pacientes con 
ALL de células B (morfología L3, positivas a inmunoglobulinas de superficie).
— La terapia efectiva del CNS es un componente esencial de los esquemas exitosos para 
ALL de células B; por lo general consta de metotrexato y citarabina administrados de 
forma sistémicae intratecal.
— La ALL de células B rara vez recurre después del primer año, si es que sucede; por lo 
tanto, no es necesario prolongar la terapia.
ALL de células B precursoras y ALL de células T
• Ciclofosfamida y citarabina para la ALL de células T.
• Tradicionalmente el tratamiento implica tres fases estándar para el paciente con riesgo pro­
medio, tantoen niños como en adultos:
— Inducci ón de la re mi si ón.
— Consolidación.
— Mantenimiento/continuación de la terapia.
Inducción de la remisión
• El objetivo es limpiar el organismo de células leucémicas para evitar que se difunda la enfer­
medad al cerebro y la médula espinal.
• En cierto momento suele necesitarse hospitalización para prevenir infecciones y administrar 
productos hemáticos.
• Los medicamentosespecíficos varían, y son diferentes para adultos y niños.
• Para la inducción, casi todos reciben vincristina y un glucocorticoide (p. ej., prednisona, 
prednisolona o dexametasona), y los adultos, normalmente también una antraciclina, como la 
daunorrubicina.
• La adición de L-asparaginasa al esquema de inducción proporciona tasas de respuesta aproxi­
madas de 98% en niñosycerca de 90% en adultos con enfermedad de riesgo estándar.
• Hay tres formas de L-asparaginasa, cada una con diferente perfil farmacocinético cuando se 
administra por vía intravenosa:
— Erwinia carotovora L-asparaginasa tiene una vida media relativamente corta; en general, 
se administran 20 000 Ul/m2, tres veces por semana, para un total de 6 a 12 dosis.
— Escherichia coli L-asparaginasa generalmente administrada en una dosis que varía de
5 000 a 10000 UI/m2, 2 a 3 veces por semana, para un total de 6 a 12 dosis.
— Polielilenglicol (PEG) L-asparaginasa (pegaspargasa) tiene la vida media más prolonga­
da y con frecuencia se administra semanalmente, dos dosis de 2 500 UI/m2.
— La intensidad de la dosis y la duración del tratamiento son más importantes que el tipo de 
L-asparagjnasa.
• Debido a la baja inmunogenicidad, mayor eficacia y administración menos frecuente, en Es­
tados Unidos, la pegaspargasa ha remplazado al producto original como tratamiento de pri­
mera línea en niños.
Terapia de consolidación
• Se define como el tratamiento administrado poco después de la inducción de la remisión 
hasta la restauración de la hematopoyesis normal.
• Los esquemas suelen consistir en dosis altas de múltiples agentes que no se emplean durante 
la terapia de inducción oen readministración del régimen de inducción.
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Leucemias linfocíticas agudas CAPÍTULO 55 399
• Con la terapia de consolidación mejora el pronóstico de los pacientes pediátricos, incluso los 
de enfermedad de riesgo bajo. Los esquemas comúnmente aplicados en niños incluyen:
— Metotrexatoen dosis alta (5 g/m2) con o sin 6-mercaptopurina.
— Dosis alta de L-asparaginasa administrada durante un periodo prolongado.
— Una epipodoñlotoxina máscitarabina.
— Combinaciones de dexametasona, vincristina, L-asparaginasa, doxorrubicina y tioguani- 
na, con o sin ciclofosfamida.
• Hay una terapia de consolidación estandarizada para pacientes adultos con ALL.
— Con los esquemas de consolidación con citarabina y daunorrubicina en dosis altas no se 
logró mejorar el pronósticoen estudios aleatorios.
— En adultos, la dosis de metotrexato debe limitarse a 1.5 a 2 g/m , de lo contrario podría 
ocasionarse toxicidad excesiva.
• La terapia de consolidación prolongada (cuatro meses) con metotrexato, citarabina, tioguani- 
na, ciclofosfamida y L-asparaginasa conlleva el mismo pronóstico que la corta (un mes) con 
ciclofosfamida y L-asparaginasa solamente.
• Algunos de los agentes que parecen más favorables en los esquemas de consolidación son:
— Citarabina en dosis altas para enfermedad de riesgo estándar y alto, diferente de la ALL 
de células T.
— Citarabina y mitoxantrona en dosis altas para la ALL de muy alto riesgo que porta la 
translocación t(4; 11) oel rearreglo que involucra al gen MLL (en 1 lq23).
Terapia de mantenimiento
• La terapia de mantenimiento, o continuación, con frecuencia incluye quimioterapia diaria en 
dosis bajas, administrada durante 2 a 3 años.
— Como los niños, a diferencia de las niñas, se benefician con un tercer año de tratamiento, 
en estas últimas la terapia de mantenimiento dura 2 años, y la de los varones, 3.
— En la mayoría de los estudios con adultos, la terapia de mantenimiento dura 2 años.
• La ALL de células B maduras rara vez recurre después del primer año, por lo que no se reco­
mienda una terapia de mantenimiento prolongada.
• Con frecuencia la terapia de mantenimiento implica la administración semanal de metotrexa­
to (oral o intravenoso) y dosis diarias de 6-mercaptopurina a pacientes que se mantienen en
• Con pulsos intermitentes de vincristina y un glucocorticoide se puede incrementar la eficacia 
de esquemas basados en antimetabolitos.
• Se ha demostrado en estudios que la terapia de mantenimiento reduce la tasa de recurrencia 
de ALL pediátrica, exceptoen caso de leucemia de células B maduras.
• La terapia de mantenimiento agresiva puede ser fatal para algunos niños.
• Uno de cada 300 pacientes muestra una deficiencia heredada de tiopurina S-metiltransferasa, 
es muy sensible a la 6-mercaptopurina y sólo tolera pequeñas cantidades de medicamento.
Terapia del CNS
• Suelen necesitarse medidas adicionales de tratamiento para erradicar las células leucémicas 
de los sitios de resguardo de la enfermedad (p. ej., cerebro, testículos y médula espinal), 
donde no se logran concentraciones terapéuticas durante la quimioterapia sistémica.
• La elevada tasa de recurrencia del CNS después de una quimioterapia sistémica exitosa 
puede reducirse a menos de 2% con la terapia profiláctica respectiva.
• La quimioterapia intratecal (IT) puede ser tan efectiva como la radiación craneal:
— Metotrexato IT para ALL de riesgo bajoe intermedio.
— IT combinada de metotrexato, hidrocortisonay arabinósido decitosinaparaALL de alto
• La irradiación en dosis baja (p. ej., 1 200 cGy) aplicada en el contexto de una quimioterapia 
sistémica efectiva suele ofrecer protección adecuada contra la recurrencia en el CNS.
• La recurrencia en el CNS requiere terapia sistémica conjuntamentecon tratamiento del CNS 
(irradiación craneal de 24 Gy más terapia ITtriple combinada).
• El pronóstico después de recurrencia en el CNS es ominoso, análogo al posterior a la recu­
rrencia de la médula ósea.
• La sobrevida posterior a la recurrencia en el CNS a menudo es menor de 1 año en adultos.
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400 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Trasplante de células madre hematopoyéticas alógenas
• Controversial durante la primera remisión.
• Característica para pacientes con donadores histocompatibles y que:
— Requieren terapia de inducción prolongada (>4 semanas) debido a enfermedad refractaria.
— Son adultoscon cifras altas de leucocitos en la presentación.
— Recurrencia hematológica mientras reciben la terapia o poco después.
— Nivel elevado de enfermedad residual mínima después de la remisión.
ALL positiva a BCR-ABL
• Empleo de imatinib, inhibidor de latirosinacinasa,en la ALL positiva a BCR-ABL.
• Combinado con quimioterapia, el inhibidor de la tirosina cinasa no sólo induce una mayor 
tasa de remisión completa, también de remisión molecular (-50%) en adultos.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Recurrencia
• La recurrenci a de la enfermedad puede ocurrir en cualquier sitio.
• La mayoría de las recurrencias son durante el tratamiento o en los primeros 2 años posterio­
res a la conclusión de éste.
• En 25% de las ALL pediátricas y 65% en adultos, la enfermedad recurrirá después de la tera­
pia de consolidación y mantenimiento.
• Los factores que influyen en la probabilidad de recurrencia incluyen:
— Más de 30 años de edad.
— Cifras altasde leucocitos en el momentodel diagnóstico (p. ej., > 50 X 109/L).
— Enfermedad diseminada de la médula ósea a otros órganos.
— Ciertas anomalías genéticas, como rearreglos del gen MLL (en 1 lq23) o el cromosoma Ph.
— Necesidad de terapia de inducción prolongada (>4 semanas) a fin de lograr la remisión 
completa.
• Pronóstico ominoso:
— Remisión mientras dura la terapia o posterior a una breve remisión inicial.
— ALLconinmunofenotipo de células T.
— Translocación BCR-ABL.
— Recurrencia hematológica aislada.
— Enfermedad residual mínima después del tratamiento de reinducción.
— Adultos con recurrencia aislada del CNS.
• La médula ósea es el sitio máscomún de recurrencia; presagia resultado negativo.
• Los signos o síntomas característicos son anemia, leucocitosis, leucopenia, trombocitopenia, 
dolor óseo, fiebre o disminución súbita de la tolerancia a la quimioterapia.
• Posible segunda remisión prolongada (>3 años) con quimioterapia en cerca de la mitad de 
los pacientes con recurrencia tardía (p. ej., > 6 meses después de terminada la terapia), pero 
sólo en 10% de quienes pasan por recurrencia temprana.
• Recurrencia testicular:
— Un tercio de los pacientes con recurrencia testicular temprana y dos tercios cuando es 
tardía llegan a tener una sobrevida prolongada después de quimioterapia de salvamento e 
irradiación testicular.
— La recurrencia tardía, una vez concluida la terapia de mantenimiento, es compatible con 
sobrevida prolongada sin enfermedad posterior al tratamiento.
— El tratamiento recomendado es radiación testicular bilateral con 20 Gy en fracciones de 
2-Gy y reinducción sistémica.
— En un tercio de los pacientescon recurrencia testicular temprana, aislada, y en dos tercios 
con recurrencia testicular tardía se observa sobrevida de largo plazo.
• Recurrencias en el CNS:
— La eficacia de la terapia de salvamento depende del antecedente de irradiación previa del 
CNS.
— Con quimioterapia intensiva e irradiación craneoespinal se puede asegurar la remisión a 
largoplazoen pacientes sin irradiación previa.
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Leucemias linfociticas agudas CAPÍTULO 55
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Algunos efectos secundarios asociados con la terapia antileucémica (continuación) 
Complicaciones agudas Complicaciones tardías
J Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Ciclofosfamida Náusea y vómito, cistitishemorrági
supresión de la médula ósea, sínd: 
de secreción inadecuada de horm
Ri tuximab Reacciones de infusión, reacciones
mucocutáneas, arritmias cardiac
Metotrexato Cefalea, fiebre, convulsiones, supre
con disfunción renal) P
Radiación cerebral Pérdida del cabello, síndrome de so 
nolencia posradiación (6 a 10 seir
la fertilidad (con dosis
rebrales, carcinoma de 
células basales, carcino-
da, pérdida del cabello,
anomalías dentales
• Posibles efectos secundarios, agudos, del tratamiento que ocurren durante la terapia de in­
ducción o poco después:
— Hiperglucemia con el empleo de glucocorticoidesen másde 10% de los casos.
— Pancreatitis en una subpoblación de pacientes tratados con L-asparaginasa.
— Mucositiscon laquimioterapiacon antraciclina oantimetabolito.
— Síndrome de lisis tumoral.
— Estado de hipercoagulabilidad.
— Complicaciones de la supresión de la médula ósea.
• Potenciales efectos secundan os tardíos de la terapia:
— Disfunción neurológica por la terapia del CNS.
— TYastornos del creci miento y el desarrollo.
— Necrosis aséptica del hueso.
— Obesidad en 30% de los adultos jóvenes que sobreviven a la ALL.
— Lesiones testiculares en niños.
• Riesgo de una segunda neoplasia.
— Casi siempre tumores cerebrales y leucemia mielógena aguda.
— El periodo promedio de latenciaesde 9 a 20 años, según el tipo de la segunda neoplasia.
Marcadores pronósticos
• De las diversas variables que influyen en el pronóstico, lacategorización del riesgo es la más 
importante.
• Los casos pediátricos de ALL se dividen en grupos de riesgo bajo, estándar o alto.
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Leucemias linfocíticas agudas CAPÍTULO 55 403
Riesgo bajo:
— Fenotipo precursor de célula B
— Edad de 1 a 9 años.
— Cifra de leucocitos menor de 50 X 109/L en la presentación.
— Hiperdiploidía.
— Sin afectación del CNS o testicular.
— Fusión ETV6-RUNXI.
— Sin hipodiploi día u otras características citogenéticas de enfermedad de alto riesgo. 
Riesgo estándar:
— ALL de células T y todos los casos de ALL de precursores de células B que no cumplen 
con los criterios de la enfermedad de bajo o alto riesgo.
Riesgo alto:
— Cifras de leucocitos mayores de 50 X 109/Len la presentación.
— Ciertas anomalías citogenéticas, por ejemplo:
— t(9;22)(q34;ql l)que resulta en la fusión del gen BCR-ABL.
— Células de ALL con translocaciones genéticas t(8; 14), t(2;8) o t(8;22) que involucran a 
c-MYC.
— Células leucémicas con t( 1; 19)(q23;pl3.3) que involucra a E2A y PBX!.
— Células de ALL con t(4;l l)que involucran al gen MLL-AF4 en 1 lq23 (mal pronóstico).
— La mayoría de las ALL de células T.
— Respuesta inicial deficiente a la terapia o inducción deficiente.
Los casos de ALL en adultos se pueden dividir en grupos de riesgo estándar y alto (cuadro 
55-7).
Riesgo estándar:
— Pacientes menores de 60 años.
— Hiperdiploidía o sin hipodiploidía.
— Sin anomalías citogenéticas adversas.
Riesgo alto:
— Más de 60 años de edad.
— Anomalías citogenéticas observadas en la enfermedad de riesgo alto pediátrica.
— Cifras de leucocitos superiores a 50 X 109/L en la presentación.
— Hipodiploidía.
— Respuesta inicial deficiente a la terapia o inducción deficiente.
Factores pronósticos adversos de la ALL en adultos
Factores Precursor de células B Células T
Edad (años)* >35 >35
(X 109/L) 
Inmunofenotipo
>30
Pro-B (CD10-)
>100
Pre-T
Genéticos t(9;22) [BCR-ABL1] ¡Expresión HOX11L2’
t(4; 11) [MLL-AF4] ¡Expresión EJiG?
¿Hipodiploidía?
Respuesta al tratamiento Remisión retardada (>4 semanas) 
Enfermedad residual mínima 
> 10-4 después de la inducción
Remisión retardada (>4 semar 
Enfermedad residual mínima 
> 10-4 después de la indued
"Factor continuo al aumentar la edad asociado con pronóstico cada v 
ology.Sa ed.cap. 93,cuadro 93-7,p. 1424.
ezpeor.
O
Para una descripción más detallada, ve 
phoblastic Leukemia, cap. 93, p. 1409, 
ed.
■r Ching-HonPui: Acute Lym- 
en Williams Hematology, 8a
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