Fundamentos de toxicología (32)

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de la estimulación que se pueda realizar sobre tales
sistemas enzimáticos.
Ciertamente, muchas de estas enzimas son
capaces de actuar sobre multitud de xenobióti-
cos, aunque aún no se sabe si ello es debido a fal-
ta de especificidad o a su capacidad de rápida
adaptación a sustancias extrañas. Desde hace
años se conoce que por tratamiento de animales
con algunas de estas sustancias se consigue un
gran incremento en la capacidad oxidativa; cuan-
do la inducción se realiza con barbitúrico, se
aumenta la oxidación de productos alifáticos,
mientras que el pretratamiento con hidrocarburos
policíclicos induce la hidroxilación de núcleos
aromáticos (Figs. 5.8 y 5.9) .
Sabemos que los más importantes sistemas
enzimáticos microsómicos son los encargados de
oxidar, hidroxilar y desalquilar sustancias tales
como los hidrocarburos policíclicos, insecticidas
organoclorados, esteroides, etc. El sistema básico
requiere fosfato de nicotinamida-adenina dinucle-
ótido reducido (NADPH) y oxígeno, y es inhibido
cuando el monóxido de carbono se fija a su com-
ponente citocromo P-450.
Cuando un individuo está expuesto a fenobarbi-
tal, DDT, hexaclorofeno, hidrocarburos policícli-
cos, terpenos, etc., se produce un incremento en la
síntesis de todos los componentes del sistema,
incluyendo citocromo P-450, ARN, proteína, etc.
Ya hemos visto que la proporción del citocromo
P-450 puede revelar el grado de actividad del siste-
ma, que también puede medirse mediante la des-
metilación de la amidopirina (piramidón), oxida-
ción de la anilina, etcétera.
A veces una intensa actividad del sistema resul-
ta conveniente porque da origen a productos
menos tóxicos o más fácilmente eliminables, pero
en muchas otras ocasiones los productos resultan-
tes son más tóxicos que los primitivos.
Es el caso del tetracloruro de carbono, que
resulta 10 veces más tóxico para individuos con el
sistema hiperactivo por pretratamiento con induc-
tores que para los que no fueron estimulados, por-
que el tetracloruro de carbono produce un radical
libre C13C* muy reactivo (Fig. 5.10). Similar
mecanismo parece ocurrir con el cloroformo.
FENÓMENOS DE INHIBICIÓN, ACTIVACIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICAS 151
Figura 5.8. El fenobarbital incrementa las
oxidaciones de moléculas alifáticas.
Figura 5.9. Los hidrocarburos policíclicos
incrementan las oxidaciones de moléculas
aromáticas.
Figura 5.10. Los inductores incrementan la
toxicidad del tetracloruro de carbono.
Según Smuck1er, Arrhenius y Hultin (1967),
existe un notable paralelismo entre los mecanis-
mos hepatotóxicos del tetracloruro de carbono y
los de las nitrosaminas.
Estos tóxicos ambientales, procedentes de reduc-
ción de los nitroso-compuestos, parecen producir su
efecto tóxico primario mediante una deficiencia del
transporte de electrones dependientes del sistema
NADPH2, a nivel del citocromo P-450. Ello da
como resultado una reducción del metabolismo
microsómico, de donde puede deducirse decremen-
to de la síntesis proteica y degeneración grasa.
Por otra parte, al ser las nitrosaminas compues-
tos muy electrófilos, se unen covalentemente con
el ARN y el ADN, con lo que, además de ser carci-
nogénicos, resultan mutagénicos.
La inducción de estos sistemas enzimáticos por
tratamiento con diversos productos no sólo incre-
menta la actividad de las enzimas normalmente
implicadas, sino que también puede estimular algu-
nos pasos metabólicos determinados. Así, el 2-aceta-
midofluoreno (Fig. 5.11) es normalmente metaboli-
zado a 5-OH-derivado, 7-OH-derivado y
N-OH-derivado, que ha resultado ser hepatocarcinó-
geno; cuando la administración del producto se hace
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