Fundamentos de toxicología (45)

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lesionan los tejidos vecinos y no hay respuesta
inflamatora.
El término apoptosis se utiliza en griego para
designar la caída de los pétalos de las flores o las
hojas de los árboles, con un sentido de renovación
natural.
Fue aplicado por Kerr et al. (1972) para aludir a
un fenómeno biológico básico de cinética de la
renovación celular; es decir, aunque supone una
forma de muerte y eliminación de células, la arqui-
tectura del tejido se conserva. Participa amplia-
mente en la organogénesis, en la resolución de pro-
cesos inflamatorios, en el control del crecimiento
tumoral, en los procesos inmunitarios, en la defen-
sa ante los virus, etc.
Es también el mecanismo por el cual los anima-
les no plantígrados pierden la membrana interdigi-
tal que poseen en la época embrionaria.
Por definición, apoptosis es la muerte celular
por un proceso activo, controlado genéticamente,
que elimina células no necesarias o dañadas. Se
origina por lesión o modificación del ADN nucle-
ar, la cual lleva a cambios en la estructura que con-
ducen a la fragmentación celular sin respuesta
inflamatoria.
Se considera actualmente (Alison y Sarraf,
1995) como un mecanismo de respuesta biológica
cuando la célula percibe un conflicto entre las
señales que recibe, procedentes del interior o del
exterior. Por ello, no es correcto interpretar la
apoptosis exclusivamente como «muerte celular
programada», ya que también es inducida por
agentes externos.
Así, parece que, cuando radiaciones, hiperter-
mia o compuestos citotóxicos dañan gravemente a
las células, se produce directamente la muerte de
éstas (necrosis), pero cuando la afectación es más
suave se induce la apoptosis; en los tejidos se pue-
de presentar mezcla de células afectadas por una o
por otra.
Se ha visto que algunas sustancias, por ejem-
plo 2,3-dimetil-1,4-naftoquinona, a bajas con-
centraciones (10 µM) inducen proliferación
celular, mientras que a concentraciones medias
(30 µM) producen apoptosis, y a concentracio-
nes altas (100 µM) originan necrosis. En un indi-
viduo, durante un mismo proceso tóxico pueden
encontrarse células en necrosis y en apoptosis, e
incluso en lo que ha sido llamada necrosis secun-
daria (Guille, 1997) o intermedia.
La necrosis es un fenómeno pasivo; no está pro-
gramada genéticamente. Se inicia por un aumento
de la permeabilidad de la membrana celular, que se
traduce en entrada de agua e iones acompañada de
disminución de la capacidad para bombear iones, lo
que lleva a hinchazón y posibilidad de rotura. Tiene
lugar un considerable incremento de la concentra-
ción citosólica de calcio (véase más adelante), el
cual activa las fosfolipasas que, a su vez, degradan
a los fosfolípidos y se produce rotura de membra-
nas y fragmentación de orgánulos, con hinchazón y
estallido celular, cuyo contenido (enzimas lisosó-
micas) afecta a las células vecinas lo que induce
una respuesta inflamatoria en el tejido (Tabla 6.1).
En contraste con la necrosis, la apoptosis es un
fenómeno activo que supone la activación de deter-
minados genes («genes de muerte») cuya expresión
da lugar a la síntesis de varias proteínas que pueden
actuar bien como reguladores de la transcripción y
frenando la proliferación celular o bien como acti-
vadores de enzimas proteolíticas (endonucleasas,
caspasas, topoisomerasas, transglutaminasas, etc.),
que alteran o fragmentan proteínas y ADN. Se han
descubierto también genes que frenan la apoptosis
actuando sobre aquéllos, y que, a su vez, pueden
ser inhibidos, con lo que quedan libres de actuar los
apoptósicos (Tabla 6.2). Diversas proteínas se
unen al xenobiótico y defienden al ADN de la
apoptosis y de la cancerogénesis; una de ellas es la
proteína p53, fosfoproteína de vida media corta
que se sintetiza en el núcleo de la mayoría de las
164 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Causa Denominación Mecanismo Agentes
Genética Apoptosis Endonucleasa Dioxinas
(Natural) Corticoides
T-Butilestaño
ADN
Tóxica Oncosis Peroxidación Cl4C
GSH Quinonas
ATP Peróxidos
Ca++ Cistamina
Faloidina
Paraquat
RUPTURA DE
MEMBRANAS Y
CITOESQUELETO
Tabla 6.1. Formas de muerte celular
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06 toxicologia alim 24/11/08 13:45 Página 164