Fundamentos de toxicología (55)

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del tipo de puentes de hidrógeno, dipolo-dipolo o
interacciones de dispersión (de Van der Waals).
En algunos casos se ha mostrado un mecanismo
de transferencia de carga, mediante la cesión par-
cial de un electrón por parte de un xenobiótico a
la biomolécula. De esta manera se altera la activi-
dad biológica de la misma o se modifica el com-
portamiento químico de las moléculas implica-
das, lo que puede dar lugar al establecimiento de
otros tipos de enlaces. Parece que mecanismos de
esta clase intervienen en la acción de compuestos
alucinógenos, como la LSD, hidrocarburos carci-
nógenos, anestésicos locales, antipsicóticos tipo
fenotiazinas, etc.
Pero las modificaciones más importantes de los
receptores se producen cuando el xenobiótico esta-
blece con ellos uniones químicas mediante enlaces
covalentes. Entonces, mediante el sistema de com-
partir dos electrones, que proporciona máxima
energía a la unión, ésta adquiere un carácter gene-
ralmente irreversible; supone todos aquellos casos
en los que las biomoléculas experimentan reaccio-
nes de alquilación o arilación, según que el reacti-
vo sea lineal o cíclico, muy frecuentes en procesos
tóxicos en los que homólogos naturales son susti-
tuidos por xenobióticos que se fijan fuertemente.
Los compuestos reactivos pueden ser los propios
xenobióticos procedentes del exterior, pero general-
mente se originan dentro del organismo en los pro-
cesos de biotransformación, que se desarrollan en el
retículo endoplásmico, fundamentalmente, o en los
orgánulos subcelulares o incluso en las membranas
plasmáticas, en procesos de óxido-reducción en que
participa el citocromo P-450 y la flavoproteína
NADPH- citocromo c reductasa, normalmente con
intervención del sistema microsómico oxidante de
función mixta (MFO) y, en algunos casos, de enzi-
mas citosólicas. De esta forma se originan com-
puestos con estructura electrófila (deficiente de
electrones) de gran reactividad con los compuestos
nucleófilos (ricos en electrones) como por ejemplo
los aminoácidos, en sus átomos de S, N y O, o las
bases de ADN y ARN, en sus átomos de N y O.
Se constituyen así los aductos, productos (gene-
ralmente macromoléculas), de gran interés en
Toxicología, formados por la unión de dos sustan-
cias (por ejemplo, un compuesto activo y una
molécula biológica) sin que ninguna de ellas sufra
pérdidas de trozos moleculares.
Los reactivos alquilantes son capaces de actuar
sobre cualquiera de los componentes químicos celu-
lares. Así, establecen enlaces covalentes con los ami-
noácidos proteicos, del hem (sobre la lisina) y sobre
las bases de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) con
los que forman aductos, y sobre los componentes del
esqueleto celular (miofibrillas). Al incidir sobre los
lípidos de la membrana (fosfatidilcolina), especial-
mente a través de reacciones radicalarias de peroxi-
dación, se forman óxidos y peróxidos de los ácidos
grasos insaturados (sobre todo de los poliinsatura-
dos, PUFA), con liberación de alcanos, alquenos,
hidroxialdehídos, productos de polimerización, etc.
En estas reacciones (al igual que realiza la enzima
fosfolipasa A, presente en algunas biotoxinas) por
hidrólisis de la fosfatidilcolina se libera lisofosfati-
dilcolina fuertemente citotóxica.
Los metabolitos reactivos han sido clasificados
(Castro, 1988) según su tiempo de existencia libre,
que es inverso a su reactividad en:
a) De vida ultra corta: reaccionan con la propia
enzima que los forman en lo que se ha denominado
«suicidio enzimático», Y normalmente tienen fun-
ciones autorreguladoras.
b) De vida corta: tienen tiempo para reaccionar
con otros constituyentes de la misma célula en que
se originan.
c) De vida larga: pueden alcanzar la vía sisté-
mica, distribuirse y actuar sobre otros tejidos.
Reactivos electrófilos y nucleófilos
Las moléculas electrófilas poseen centros con
baja densidad electrónica, por lo que preferente-
mente se unen a otras moléculas con centros de
alta densidad electrónica, que son las nucleófilas.
El tipo de éstas es determinado por el tamaño
molecular, la densidad de carga y el grado de
polarización del electrófilo. Un electrófilo con
elevada carga positiva, como los iones de alquil-
carbonio, se denomina «duro», mientras que los
que tienen una carga positiva baja, como las qui-
nonas o la acrilamida, se denominan «blandos».
De la misma manera, un nucleófilo duro posee
alta electronegatividad, como el oxígeno de las
bases de ADN, mientras que un nucleófilo blando
tiene baja electronegatividad, como los grupos -
SH. De esta forma, un electrófilo duro reacciona
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