Fundamentos de toxicología (92)

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El grado de especificidad de los receptores es
tal, que incluso llegan a diferenciar a los estereoi-
sómeros de una sustancia; por ejemplo, la l-adre-
nalina resulta 20 veces más activa en elevar la
presión sanguínea que su isómero dextro. Actual-
mente tiene gran interés en toxicología la dife-
rencia de efectos de los compuestos quirales.
A veces, la acción tóxica de un producto se basa
en la ocupación por éste de un receptor que, fisioló-
gicamente, se combina con sustancias endógenas,
hormonas o neurotransmisores. De esta forma, el
efecto letal de la d-tubocurarina se debe a la paráli-
sis de los músculos esqueléticos, consecuente al
bloqueo selectivo de los receptores fisiológicos para
la acetilcolina, en la sinapsis o placa neuromuscular.
Tal acción es específica para el músculo estriado y
no afecta la musculatura lisa o cardíaca.
Muchas reacciones de toxicidad selectiva se
basan en la inhibición competitiva con enzimas
importantes en procesos fisiológicos. Así, los
productos organofosforados y carbámicos, que
inhiben la acetilcolinesterasa, o el fluoracetato,
que interrumpe el ciclo de Krebs al bloquear el
paso citrato-isocitrato por inhibición de la aconi-
tasa. Otro ejemplo sería la competición del dicu-
marol con la vitamina K en los procesos hepáti-
cos de síntesis de protrombina; el proceso es
reversible ante la abundante administración de
vitamina K.
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Ya en 1868, Crum-Brown y Fraser, de la Univer-
sidad de Edimburgo, se preocupaban por encontrar
una relación entre la estructura química de las sus-
tancias y su actividad farmacológica y tóxica.
Las investigaciones en este sentido han sido pro-
fusas y poco definidas, a causa de diversos motivos:
a) No se encuentra correspondencia entre las
propiedades fisicoquímicas de algunas sustancias
y su comportamiento en el medio biológico.
b) En muchas ocasiones la actividad que se
estudia se debe a un metabolito de la sustancia en
cuestión, y la producción de aquél puede depender
de numerosas variables (especie animal, inducción
enzimática, etc.).
c) Influencia de factores farmacocinéticos o
toxicocinéticos variables de una sustancia a otra de
estructura incluso similar (absorción, unión a pro-
teínas transportadoras, fijación a receptores o a
tejidos inertes, eliminación, etc.).
d) La denominada paradoja estructural que se
presenta entre sustancias con esqueleto químico
parecido pero con actividades y toxicidades muy
diferentes, como por ejemplo distintas fenotiazi-
nas, entre las que hay unas con actividad antipsicó-
tica (clorpromacina), antihistamínica (fenergán),
antitusígena, antiespasmódica, antihelmíntica, etc.
MECANISMOS DE TOXICIDAD 211
Figura 6.23. Receptores nucleares de esteroides activados por proliferadores de peroxisomas.
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	Toxicología fundamental
	Contenido
	Capítulo 6
	RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD