Fundamentos de toxicología (89)

Vista previa del material en texto

proteínas, cuya modificación no altera directamen-
te las funciones celulares.
Algunas veces, tales receptores pueden llegar a
ser claramante definidos, pero en ocasiones no
pasan de ser elementos hipotéticos, situados den-
tro o sobre la célula o en una molécula de proteína
circulante.
Receptores de interés toxicológico
Los grupos sulfhidrilos de los sistemas enzimá-
ticos son receptores específicos para los metales
pesados; igualmente la acetilcolinesterasa es el
receptor específico para los compuestos organo-
fosforados, la hemoglobina y el citocromo P-450
lo son para el monóxido de carbono y la citocro-
mooxidasa para el ion cianuro; también se conocen
los receptores de los opiáceos endógenos (endorfi-
nas) y exógenos, y para los cannabinoides y su
equivalente endógeno, la anandamida (Me-
choulam, 1992), que es la etanolamida del ácido
araquidónico o O-araquinonil-etanolamida (AEA).
Posteriormente se han descubierto otros cannabi-
miméticos endógenos derivados de ácidos grasos
poliinsaturados, como son el noladin eter, la
homo-γ-linolenil-etanolamida, N-araquidonildo-
pamina (NADA) y la docosatetranil-etanolamida
(DEA), y un endocannabinoide que no es una ami-
da, el 2-araquidonil-glicerol (2-AG). Como se ve,
todos ellos son compuestos lipófilos y derivados
del ácido araquidónico, precursor en la biosíntesis
de las prostaglandinas y mediador en los procesos
inflamatorios. Recuérdese que en la degradación
de los fosfolípidos se forma ácido araquidónico, el
cual puede actuar directamente como mensajero
intracelular o salir de la célula y actuar sobre las
vecinas, o también, metabolizarse a anandamida y
eicosanoides, a su vez, mensajeros intracelulares.
En diferentes regiones del cerebro o de otros teji-
dos, como la placenta, se han localizado unos recep-
tores de cannabinoides que se han designado como
CB1 que se acoplan a diversas proteínas G o segun-
dos mensajeros y median muy distintos efectos.
En tejidos periféricos y especialmente en los del
sistema inmunitario se localizó otro tipo de recep-
tor que se denominó CB2; esta localización sugiere
que el CB2 puede ser el mediador de la bien cono-
cida capacidad inmunosupresora del cannabis.
Por su parte, la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dio-
xina (TCDD) es el miembro más tóxico de los
hidrocarburos aromáticos halogenados, particular-
mente de la familia de las dioxinas o policlorodi-
benzodioxinas (PCDD); es también el mayor
inductor enzimático conocido al provocar sobreex-
presión de proteínas, es cancerígeno y realiza una
fuerte acción sobre el sistema inmunitario.
Aunque el mecanismo molecular de esta activi-
dad no está totalmente aclarado, se conoce la parti-
cipación del receptor de arilhidrocarburos (AhR),
y resulta ser un importante ejemplo de Toxicidad
Selectiva (Figuras 6.19, 6.20 y 6.21).
El AhR es un factor de transcripción activable
por ligandos que une la dioxina a elementos de res-
puesta (DRE) presentes en la región de promoción
/aumento de los genes diana.
En el núcleo de las células diana, la dioxina
(TCDD) o el metilcolantreno y otros compuestos
208 TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Figura 6.19 Receptor
nuclear de hidrocarburos
aromáticos (AH). El
hidrocarburo aromático
penetra en la célula y se
une al receptor específico
Ahr, que ahora se disocia
de la chaperona HSP90
con la que formaba un
dímero. Seguidamente el
AhR activo se une a la
proteína translocadora
ARNT que permite su
entrada en el núcleo y
acceso a los genes Ah.
06 toxicologia alim 24/11/08 13:46 Página 208