Bolillero fármaco II Cátedra I Sandy docx (1)

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Bolillero fármaco II Cátedra I
Bolilla 1:
1.1 NITROVASODILATADORES
Mecanismos de acción antianginosa.
Nitroglicerina-Acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones adversas.
Técnicas de administración: implicancias farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Tolerancia.
Otro nitrovasodilatador con efecto antianginoso: diferencia con nitroglicerina.
Nitroprusiato de Sodio: acciones farmacológicas. Farmacocinética. Reacciones
adversas.
Indicaciones y contraindicaciones de los nitrovasodilatadores. Interacciones, en
particular la de nitratos con inhibidores de la fosfodiesterasa V.
Tip para entender mejor: tres factores regulan el flujo sanguíneo coronario:
● El gradiente de perfusión coronaria, determinado por la diferencia entre
la presión diastólica aórtica y la presión de fin de diástole del ventrículo
izquierdo. Cuanto mayor sea la diferencia, mayor será el flujo coronario;
por el contrario, una reducción marcada de la presión arterial disminuye
el gradiente de perfusión y el flujo, pudiendo llegar a producir cardiopatía
isquémica.
● La duración de la diástole, ya que este es el momento del ciclo cardíaco
en el que se produce el flujo coronario efectivo. Los fármacos que
provocan una bradicardia discreta, prolongan la duración de la diástole y
aumentan el aporte sanguíneo coronario. Lo contrario es provocado por
el aumento de la frecuencia cardíaca.
● Las resistencias vasculares coronarias, reguladas por factores extrínsecos
e intrínsecos.
Mecanismos de acción antianginosa de los nitrovasodilatadores:
En condiciones fisiológicas, el endotelio libera óxido nítrico que difunde a las
células musculares lisas coronarias y ejerce un efecto vasodilatador. En pacientes
con arteriosclerosis, el endotelio es disfuncional, y la expresión de la óxido
nítrico-sintasa endotelial está disminuida, en estas condiciones, los nitratos
actuarían como donadores de óxido nítrico y producirían vasodilatación
sistémica y coronaria.
Son formas oxidadas del óxido nítrico, que en presencia de enzimas
nitroreductasas intracelulares se reducen y desprenden el gas. Estas enzimas
requieren grupos sulfhidrilos reductores provistos por el glutatión o Aa cisteína,
metionina y homocisteína. El ON activa la guanilato ciclasa soluble del músculo
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liso con formación de GMPc y la activación por parte de este de la PKG, enzima
que induce la relajación al fosforilar las cadenas livianas de miosina,
promoviendo la internalización del Ca++ hacia el retículo sarcoplásmico.
Los nitratos producen la relajación del músculo liso independientemente del
tono basal existente y disminución de la agregación plaquetaria.
Efectos vasculares y hemodinámicos: producen vasodilatación venosa y arterial,
efecto que es dependiente de la dosis. A dosis bajas son fundamentalmente
venodilatadores, ya que se acumulan y se transforman en óxido nítrico más en la
circulación venosa que en la arterial, a concentraciones mayores o
administrados por vía IV en forma rápida, presentan efecto vasodilatador
arterial. A nivel de arteriolas y esfínteres precapilares tienen poco efecto, por
presentar estos sectores una menor capacidad para liberar ON al poseer escasa
reserva de grupos sulfhidrilo.
● La vasodilatación venosa (vasodilatador indirecto) va a incrementar la
capacitancia venosa y va a reducir la precarga. Esto va a disminuir por un
lado el volumen de fin de diástole y la tensión parietal con la consecuente
disminución del consumo de O2. Pero también va a reducir la presión
diastólica del ventrículo izquierdo y esto va a incrementar el gradiente de
perfusión coronario, incrementando la oferta de O2→reducción del dolor
anginoso.
● La vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas (vasodilatación
directa) va a provocar, por un lado un flujo colateral aumentado, y por
otro lado una dilatación directa si hubiese estenosis coronaria. Esto va a
aumentar el flujo coronario distal y por ende a reducir el angor.
● La vasodilatación arterial provoca una reducción de la resistencia
periférica, con reducción de la poscarga y del consumo de O2. Ojo con
este mecanismo! Porque si provocamos una vasodilatación arterial
excesiva, va a disminuir la presión diastólica y por ende el gradiente de
perfusión coronaria.
Otras acciones de los nitratos:
Relajación del músculo liso: bronquial, genitourinario, biliar, tracto
gastrointestinal.
Efectos antiplaquetarios (poco importantes): inhiben la agregación plaquetaria,
reducen la adhesión plaquetaria al endotelio dañado.
Los nitratos producen vasodilatación cutánea (cara, cuello y región clavicular),
pulmonar y esplácnica. En la circulación cerebral provocan vasodilatación
arterial meníngea e incrementan la presión intracraneal y la presión del LCR;
estos efectos son responsables de las cefaleas frontales producidas por los
nitratos.
Los nitratos suprimen la angina cuando se administran por vía IV pero no por vía
intracoronaria. Por vía IV tienen una acción venodilatadora y disminuyen la
precarga y la demanda miocárdica de O2, pero no aumentan, o incluso reducen
el flujo coronario total. Sin embargo, cuando se administran por vía
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intracoronaria, el flujo coronario aumenta hasta un 20-40%, pero apenas
producen venodilatación y reducen discretamente la demanda miocárdica de
O2.
Farmacocinética:
A- Por ser liposoluble tiene una rápida y buena absorción por vía oral, aunque
sufre un importante primer paso hepático que reduce su biodisponibilidad al
20%. Este primer paso tiene gran variabilidad interindividual por lo que existen
grandes diferencias en el inicio y duración del efecto, para evitar esto se
desarrollaron formas para administración sublingual y transdérmica (parches o
en gel) con 50% y 90% de bd respectivamente. Otras vías de administración
comprenden la IV (re importante), inhalatoria o de liberación retardada. Su
comienzo de acción es de 2 a 5 minutos administrado de forma sublingual, vía
transdérmica de 30 a 60 min y vía oral 20-45 min. Con una duración de acción de
2-6 hs vía oral, sublingual 0.2-0.5h y transdérmica 12-24 h.
D- Buena distribución por su liposolubilidad. Se une en un 60% a proteínas
plasmáticas
M- La biotransformación es sobre todo vascular pero también ocurre a nivel
hepático (la que se evita con administración sublingual) e implica la
participación de nitroreductasas y rinde dos metabolitos activos, el 1-2-
dinitroglicerol y el 1-3- dinitroglicerol, metabolitos activos que en un paso
posterior se convierten en mononitratos.
E- Los mononitratos son glucoconjugados y eliminados rápidamente vía renal. Su
semivida es de hasta 4 minutos.
Reacciones adversas:
Náuseas, vómitos, dolor abdominal, rubor facial, cefalea pulsátil, más
común al comienzo del tratamiento, luego la mayoría de los pacientes
desarrollan tolerancia en una o dos semanas, en algunos casos por su
intensidad o duración pueden obligar al paciente a suspender el
tratamiento, hipotensión ortostática que suele acompañarse de mareos,
debilidad, sudor frío y taquicardia pudiendo llegar al síncope. Por esto
último es recomendable la administración con el paciente sentado y
recomendarle que evite incorporarse rápidamente.
Reacciones de hipersensibilidad como dermatitis exfoliativa o erupciones
cutáneas eritematosas más comúnmente vistas con las formas de
aplicación transdérmicas, pueden evitarse al cambiar el punto de
aplicación.
En pacientes anginosos tratados crónicamente con nitratos la suspensión
brusca del tratamiento puede producir un síndrome de retirada,
caracterizado por HTA, angina, vasoespasmo arterial coronario o incluso
IAM. Por ello, la suspensión del tratamiento debe hacerse en forma
gradual.
Metahemoglobinemia producida por la acción oxidante de los grupos
nitro sobre el Fe2+ del hemo; la metahemoglobina formada contiene el
ion Fe3+ que al tener baja afinidad por el O2 produce hipoxia tisular y
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pseudocianosis. También se vio anemia hemolítica, ambos solo en
tratamientos prolongadoscon altas dosis y en un muy bajo porcentaje.
La administración de altas dosis de nitratos por vía intravenosa puede
producir una vasodilatación arterial muy acusada, que reduce la presión
de perfusión coronaria y aumenta por vía refleja la frecuencia cardíaca y
las demandas miocárdicas de O2, estos efectos contrarrestan sus
acciones antianginosas y empeoran la cardiopatía isquémica.
Taquicardia refleja, asociar con fármacos inotrópicos negativos ya que la
taquicardia incrementa el consumo de O2.
Tolerancia:
La administración repetida de nitratos conduce a la aparición de tolerancia, es
decir, una reducción de la intensidad y la duración de la intensidad y la duración
de sus efectos. La tolerancia aparece con cualquier nitrato, es cruzada y no
depende de la dosis diaria utilizada, si bien su aparición es más rápida con dosis
altas. Es mínima cuando la NTG se administra por vía sublingual o inhalatoria.
Se ha atribuido a:
1- Una disminución de los depósitos intravasculares de grupos sulfhidrilo, que
produciría la reducción de la formación de óxido nítrico y a una menor
activación de la guanilato ciclasa.
2- Una menor producción de GMPc, por reducción de la actividad de la guanilato
ciclasa o por aumento de la actividad de la GMPc-fosfodiesterasa.
3- Una menor biotransformación vascular de los nitratos, con disminución de la
formación de óxido nítrico.
4- La activación del SRAA y del tono simpático, como consecuencia de la
reducción del retorno venoso y de la presión arterial y que contrarrestaría su
acción vasodilatadora.
Para evitar la tolerancia las estrategias que se utilizan son:
a-Tratamiento intermitente: se evita que estén 24hs en plasma circulando los
nitratos, por ende aparecen picos y valles en las concentraciones y durante los
valles se pueden resintetizar los grupos SH. Esto se logra por ejemplo evitando
las dosis nocturnas si el paciente tiene angina de esfuerzo.
b-Adición de un IECA.
c- Provisión de grupos SH.
Otro nitrovasodilatador con efecto antianginoso, diferencia con NGC
Mononitrato de Isosorbide: es el único que tiene buena biodisponibilidad vía
oral, la misma es del 100% ya que no sufre efecto de primer paso hepático,
también tiene una formulación retardada o se puede administrar de forma
sublingual. No tiene metabolitos activos.
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Nitroprusiato de Sodio:
Acciones farmacológicas:
El nitroprusiato de sodio es una molécula inestable que libera ON y iones CN-
(cianuro) en forma inmediata al interactuar con los tejidos sin necesidad de
reducirse. Al ser administrado vía IV, alcanza rápidamente su sitio de acción el
músculo liso; genera ON y éste activa la guanilato ciclasa soluble, aumentando
los niveles vasculares de GMPc y disminuyendo la concentración de Ca++
intravascular. Su efecto es fugaz, por su degradación espontánea y la corta vida
media del ON producido.
Efectos: produce vasodilatación predominantemente arterial con disminución de
la resistencia periférica y la presión arterial, aunque apenas modifica la
frecuencia cardíaca, por lo tanto, reduce la tensión de la pared ventricular y las
demandas miocárdicas de O2. Al disminuir precarga y poscarga mejora el
volumen minuto. Por su potente acción venodilatadora, disminuye las presiones
capilar pulmonar y de fin de diástole del ventrículo izquierdo. El riesgo de
hipotensión severa limita el uso terapéutico. Puede relajar otros músculos lisos.
Farmacocinética:
A-El nitroprusiato no es activo por vía oral ya que se absorbe poco y se degrada
muy rápido. Al ser administrado por vía IV su efecto comienza y cesa en
minutos. La liberación de ON desde el nitroprusiato ocurre casi de inmediato en
todos los tejidos que encuentra a su paso, especialmente eritrocitos, endotelio y
músculo liso vascular, ello conduce a la rápida destrucción de la molécula. Para
lograr el efecto terapéutico deseado es necesario aplicarla mediante un goteo
continuo.
D-
M-Interactúa a nivel de los eritrocitos con grupos SH y se convierte en iones CN.
Éste es enseguida reducido por la rodanasa hepática a tiocianato, que se elimina
lentamente por vía renal. Son metabolitos sin actividad vasodilatadora.
E- Renal. Como el tiocianato se elimina muy lentamente puede causar toxicidad,
se recomienda no administrar la droga por más de 72 hs y que los niveles de
tiocianato sean menores a 5 mg%.
Reacciones adversas:
La principal consiste en una acusada hipotensión que obliga a monitorizar
continuamente al paciente.
Taquicardia refleja, palpitaciones, cefalea, ansiedad, incluso síncope.
Náuseas, vómitos.
El CN puede causar toxicidad aguda que se observa con altas dosis del
fármaco, se altera la respiración celular, hay acidosis láctica, taquipnea,
taquicardia, compromiso hemodinámico, vértigo, convulsiones, coma y
paro respiratorio.
La toxicidad crónica dada por el tiocianato se caracteriza por debilidad
muscular, desorientación, psicosis, espasmos musculares, convulsiones
hipotiroidismo ya que el tiocianato interfiere en el transporte de yoduros.
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La supresión brusca del tratamiento puede producir hipertensión arterial
de rebote.
Indicaciones y contraindicaciones de los nitrovasodilatadores
El nitroprusiato de sodio se indica para emergencias HTA, disección aórtica,
hipotensión quirúrgica controlada.
Contraindicado en la insuficiencia hepática, pacientes malnutridos o con anemia
megaloblástica, en el embarazo, miocardiopatía obstructiva y en la enfermedad
valvular obstructiva severa.
El resto de los nitrovasodilatadores se usan para el tratamiento de la cardiopatía
isquémica, tanto aguda como crónica. Se usan las formas IV y sublingual para los
episodios agudos y en comprimidos o parches para el tratamiento crónico de
base.Por vía IV pueden usarse también en el IAM anterior extenso durante las
primeras 48 hs, en la angina inestable post-infarto, en la ICC y en la hipertensión
arterial sistólica.
La nitroglicerina sublingual es de elección para el cuadro de angina de pecho, de
esfuerzo o de reposo.
Contraindicados en casos de HS, hipovolemia, hipertensión endocraneana,
taponamiento cardíaco, pericarditis constrictiva, cardiopatía obstructiva
(estenosis ao o mitral), IAM en el VD, en el glaucoma, embarazo y lactancia, son
categoría C.
Interacciones, en particular la de nitratos con inhibidores de la fosfodiesterasa V
Los nitratos potencian la acción de otros vasodilatadores, diuréticos, alcohol y
fenotiazidas. Se ha descrito resistencia a la heparina en pacientes que reciben
Nitroglicerina IV, efecto que se atribuye a que ésta produce cambios
conformacionales en la antitrombina III. La Nitroglicerina también aumenta la
biotransformación hepática y disminuye la disponibilidad del activador tisular
del plasminógeno.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa V (Sildenafilo, tadafilo) inhiben la
degradación de GMPc y aumentan sus niveles en las células musculares lisas de
los cuerpos cavernosos del pene, por lo que se utilizan en el tratamiento de la
disfunción eréctil. Estos fármacos producen una acción vasodilatadora periférica,
que se manifiesta por hipotensión arterial sistémica y pulmonar, cefaleas,
enrojecimiento cutáneo y rinitis. Cuando se asocian con nitratos, se produce una
acusada respuesta vasodilatadora , que puede disminuir la presión arterial
sistólica hasta en 25 mmHg, ya que en estas condiciones aumentan los niveles
de GMPc intravascular por un doble mecanismo: por aumentar la síntesis de
óxido nítrico (nitratos) y por inhibir su degradación (inhibidores de la
fosfodiesterasa V). Por lo tanto, los inhibidores de la fosfodiesterasa V están
contraindicados en pacientes tratados con nitratos y, si se desea utilizarlos, debe
suspenderse la administración de nitratos al menos 24 hs antes.
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1.2- FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA-LEVO-DOPA.
Vías dopaminérgicas en el SNC. Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor.
Su regulación. Mecanismo de acción de la levodopa. Mecanismos de acción de la
Selegilina, la entacaponay el pramipexol.
Liberación del neurotransmisor. Efectos de drogas a este nivel.
Receptores D1 y D2 (no D3 y D4), mecanismos de acoplamiento receptor-efecto.
Mecanismo de acción de antipsicóticos, metoclopramida y bromocriptina.
Vías dopaminérgicas en el SNC.
La dopamina es una catecolamina con una distribución restringida a
determinadas áreas del SNC. La mayor parte de la dopamina cerebral se
encuentra en terminaciones nerviosas situadas en los ganglios basales,
especialmente en el caudado-putamen y el cuerpo estriado y también en el
núcleo accumbens, la corteza cerebral y el hipotálamo. Los cuerpos celulares de
las neuronas dopaminérgicas se localizan mayoritariamente en el tronco
encefálico y en el hipotálamo y emiten proyecciones hacia distintas áreas del
SNC, formando una compleja red de sistemas dopaminérgicos.
El sistema nigroestriado, formado por neuronas de trayecto largo, conecta la
sustancia nigra con el caudado-putamen, Este sistema, que participa en la
regulación motora, presenta un funcionamiento anormal en algunas
enfermedades, como Parkinson o Huntington.
Los sistemas mesolímbico y mesocortical están integrados por neuronas de
longitud similar a las anteriores. Ambos sistemas conectan estructuras
troncoencefálicas con áreas límbicas como el núcleo accumbens y con la corteza
frontal. Estos sistemas forman parte de los circuitos endógenos de recompensa,
implicados en los fenómenos de adicción.
El sistema tuberoinfundibular está formado por neuronas de longitud
intermedia, cuyos cuerpos están en el núcleo arcuato del hipotálamo, que
tienen proyecciones en la hipófisis y en la eminencia media. Este sistema está
involucrado en la regulación de la liberación de hormonas hipofisarias.
Los ganglios basales ejercen un efecto regulador sobre el flujo de información
desde la corteza cerebral hacia las neuronas motoras de la médula espinal y, en
este circuito, el neoestriado (caudado y putamen) desempeña un importante
papel integrador. A él llegan impulsos desde los ganglios basales y estímulos
excitatorios glutamatérgicos desde diferentes zonas de la corteza cerebral. De
esta estructura parten dos vías:
-Una vía directa, inhibitoria, cuyo neurotransmisor es el GABA, que se dirige
desde el putamen a la parte reticulada de la sustancia nigra y el globo pálido
interno. Las neuronas estriatales, de las que parte esta vía, expresan receptores
D1 (estimulan la actividad neuronal).
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Al inhibir la inhibición a través de GABA, estimulan el movimiento por
glutamato.
-Una vía indirecta, regulada por los receptores D2, compuesta por neuronas que
salen del cuerpo estriado y proyectan hacia el globo pálido externo. A su vez,
éste va a inervar el núcleo subtalámico que inerva a la sustancia nigra pars
reticularis y al globo pálido interno, que proyectan al tálamo y este a la corteza
cerebral.
Los primeros dos también usan GABA, como el último enlace usa Glutamato, la
consecuencia de estimular la vía indirecta es regular el movimiento.
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Vías dopaminérgicas:
● Vía mesolímbica: el blanco de los antipsicóticos (D2)
● Vía mesocortical: el blanco de los antipsicóticos (D2)
● Vía nigroestriada: la recién explicada
● Vía tuberoinfundibular: inhibe la secreción de prolactina
Síntesis y almacenamiento del neurotransmisor. Su regulación.
El aminoácido precursor es el mismo que el de la Noradrenalina, la tirosina (Tyr)
que es captada desde la sangre por el sistema de transporte de aminoácidos
neutros y grandes hacia el tejido nervioso (un cotransporte Na+ dependiente
compartido por otros aminoácidos). Este es el mismo transporte que usa el
precursor farmacológico de la dopamina central, la L-dopa (ya que la DA
administrada por vía IV no atraviesa la barrera hematoencefálica). A nivel del
transporte puede ocurrir competición por el pasaje de algunos de estos
aminoácidos hacia el tejido nervioso cuando aumentan sus concentraciones
séricas.
En el citosol de los terminales dopaminérgicos la Tyr es hidroxilada a L-dopa por
la tirosina hidroxilasa(TH), que utiliza tetrahidrobiopterina como cofactor y O2,
enzima que es selectiva de los tejidos catecolaminérgicos (neuronas y tejido
cromafín). En un segundo paso la L-dopa es decarboxilada a DA por la
decarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (L-AAAD), enzima NO selectiva y de
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amplia distribución tisular que emplea como cofactor fosfato de piridoxal,
derivado de la vitamina B6.
La hidroxilación de la tirosina constituye el paso limitante en la síntesis de DA. La
tirosina hidroxilasa puede ser fosforilada por la PKA activada por el AMPc. la
protein quinasa II sensible a calmodulina-Ca2+ y por la PKC. La fosforilación se
asocia con aumento de la actividad de la TH, mecanismo agudo para el
incremento de la síntesis de catecolaminas, en respuesta a la estimulación
neuronal. La actividad de las PKA y PKC resulta también sensible a la inhibición
de los autorreceptores D2 presinápticos. Un mecanismo tardío consiste en el
aumento de la expresión genómica de la enzima (inducción enzimática). La
enzima es también susceptible de inhibición alostérica por producto final, rol
que en las neuronas dopaminérgicas es ejercido por la DA y sus metabolitos
(ácido 3,4-dihidroxifenilacético o DOPAC).
Una vez sintetizada, la DA es almacenada en las vesículas sinápticas por medio
del transportador vesicular de aminas o VMAT, molécula inhibible por reserpina.
Dicho transportador utiliza el gradiente protónico del interior vesicular para
concentrar el neurotransmisor. Por cada molécula de DA que ingresa a la
vesícula, salen 2H+. El gradiente de H+ lo crea una ATPasa vesicular a expensas
de ATP. En el interior vesicular las moléculas de DA sufren atrapamiento iónico y
forman agregados moleculares con ATP y cromograninas. Las vesículas de las
neuronas dopaminérgicas carecen de Dopamina beta-hidroxilasa (DBH), enzima
responsable de la síntesis de NA. Su presencia es característica de las neuronas
noradrenérgicas. Por la falta de DBH las neuronas dopaminérgicas no sintetizan
octopamina (un falso neurotransmisor) a partir de tiramina.
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Mecanismo de acción de la Levodopa.
Es el aminoácido precursor de la dopamina. Resulta el agente más aceptado
como gold standard para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En sí
misma es inerte y su acción terapéutica y efectos adversos se producen luego de
su transformación a DA por la L-AAAD. Lo que se busca es restaurar el defecto
endógeno de DA.
Recordar que la L-dopa atraviesa barreras, no así la DA.
Mecanismo de acción de la selegilina, entacapona y pramipexol.
La MAO con sus 2 isoenzimas (A y B), se halla en tejidos periféricos para
inactivar a las monoaminas producto de la descarboxilación bacteriana intestinal
de aminoácidos de origen. La isoenzima B está localizada fundamentalmente en
el estriado siendo responsable en gran parte del catabolismo de la DA
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recaptada. La selegilina es un inhibidor selectivo de la MAO-B de tipo
irreversible, que a diferencia de los inhibidores no selectivos, no inhibe el
metabolismo periférico de las catecolaminas, siendo escasa la interacción con la
tiramina contenida en quesos y vinos. A dosis muy altas, puede perder su
selectividad y actuar con la MAO A. Los IMAO son útiles para retrasar el
tratamiento con levodopa en pacientes “de novo”, También mejoran las
fluctuaciones motoras que se producen con el uso crónico de levodopa.
La entacapona es un inhibidor de la COMT, es capaz de incrementar el área bajo
la curva sin elevar la concentración máxima de la L-dopa. Inhibe tanto la COMT
periférica como la central, pero como casi no atraviesa la BHE, se puede
considerar inhibidor de la periférica.
Recuerdito: la COMT transforma la L-dopa en 3-o-metildopa, metabolito que
compite con la dopamina. Entonces esta droga no solo aumenta la vida media
de la levodopa (reduciendo sus requerimientos en un 30%)sino que también
mejora su ingreso al SNC.
El pramipexol es un agonista dopaminérgico de tercera generación que se une
con gran afinidad a receptores D2 y D3, hecho que le da un perfil especial para
el tratamiento de algunas formas de depresión o para pacientes con Parkinson y
depresión. Tiene poca afinidad por los receptores dopaminérgicos D1,
serotonérgicos, muscarínicos o adrenérgicos.
Cuando se combina con L-dopa para el tratamiento de las fluctuaciones
motoras, esta droga es capaz de producir una significativa mejora en las
actividades de la vida diaria.
Liberación del neurotransmisor. Efectos de drogas a este nivel.
La liberación de DA usualmente sigue el proceso tradicional de la
neurotransmisión. La entrada de Ca++ propiciada por la despolarización axónica
induce la fusión vesicular y la descarga de su contenido. Sin embargo, el control
de la liberación de DA y su modificación farmacológica es un proceso complejo
en cuanto a sus implicancias fisiopatológicas y clínicas.
Recordatorio para nada pequeño:
En las neuronas dopaminérgicas, la dopamina sintetizada se almacena en
vesículas secretoras (o gránulos dentro de las células cromafines suprarrenales)
por medio del transportador vesicular de monoaminas, VMAT2. Este
almacenamiento permite acumular alícuotas de dopamina que se vacían
fácilmente y protege al neurotransmisor de un posterior anabolismo o
catabolismo. Por el contrario, en las células adrenérgicas o noradrenérgicas, no
se almacena dopamina; en su lugar, se convierte en noradrenalina por medio de
la dopamina β-hidroxilasa y, en las células adrenérgicas, se transforma en
adrenalina en las células que expresan feniletanolamina N-metiltransferasa. La
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dopamina que se libera en las sinapsis se somete, mediante transportadores, a
eliminación y metabolización. El transportador de dopamina (DAT) no es
selectivo para la dopamina; es más, la dopamina también se puede eliminar de
la sinapsis por medio del transportador de noradrenalina, NET. El mecanismo
principal para interrumpir la acción de la dopamina es la recaptación de esta
sustancia por medio del transportador de dopamina, lo que permite el nuevo
almacenamiento vesicular del transmisor o su metabolismo. El transportador
dopaminérgico es regulado por fosforilación, lo que ofrece la posibilidad de que
la dopamina regule su propia absorción. El transportador de dopamina se
localiza principalmente en la perisinapsis, de manera que la dopamina se elimina
en un lugar distante del sitio donde es liberada, lo que sugiere que se liberan
grandes concentraciones de dopamina en la sinapsis, y se necesita de un
transportador. Además de eliminar al neurotransmisor sináptico, el
transportador dopaminérgico constituye un lugar de acción para la cocaína y
metanfetamina, las cuales tienen mecanismos definidos para aumentar la
dopamina extracelular. Además, el transportador dopaminérgico constituye el
destinatario molecular para algunas neurotoxinas, como la 6-hidroxidopamina y
el 1-metil-4-fenilpiridium (MPP) metabolito neurotóxico de la
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Una vez absorbido en las
neuronas dopaminérgicas, el MPP+ y la 6-hidroxidopamina provocan la
liberación intra y extracelular de dopamina, lo que finalmente tiene como
resultado la muerte neuronal. Esta degeneración dopaminérgica selectiva es
similar a la enfermedad de Parkinson y sirve como modelo animal de este
trastorno.
La cocaína inhibe el DAT, aumentando la dopamina disponible en la
brecha sináptica.
La reserpina se une estrechamente a las vesículas de almacenamiento
adrenérgico en las neuronas adrenérgicas centrales y periféricas y queda
ligada durante largo tiempo. La interacción inhibe al transportador
catecolamínico vesicular VMAT2, de tal forma que las terminaciones
nerviosas pierden su capacidad de concentrar y almacenar NE y
dopamina. Las catecolaminas terminan por pasar al citoplasma, sitio en
que son metabolizadas. En consecuencia, poco o ningún transmisor
activo es liberado de las terminaciones nerviosas y ello origina una
simpatectomía farmacológica. Para que se recupere la función simpática
se necesita la síntesis de nuevas vesículas de almacenamiento, situación
que tarda días o semanas después de que se interrumpe el uso del
medicamento. La reserpina agota las aminas en el SNC y también en el
interior de la neurona adrenérgica periférica, y por ello es probable que
sus efectos antihipertensivos provengan de acciones centrales y
periféricas.
La tiramina desplaza mol a mol a los neurotransmisores, aumentando su
disponibilidad en la sinapsis.
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Receptores D1 y D2 (no D3 y D4), mecanismos de acoplamiento receptor-efecto.
Mecanismo de acción de antipsicóticos, metoclopramida y bromocriptina.
D1: acoplado a proteína Gs que vía PKA aumenta el AMPc
D2: acoplado a proteína Gi.
Los antipsicóticos típicos inhiben D2, mientras que los atípicos inhiben más el
receptor de serotonina pero también D2.
Metoclopramida: Los mecanismos de acción de la metoclopramida son
complejos y conllevan el antagonismo del receptor 5-HT4, el antagonismo de
5-HT3 vagal y central y la posible sensibilización de receptores muscarínicos
presentes en el músculo liso, además del antagonismo del receptor de DA en la
zona quimiorreceptora gatillo (D2). Es un antinauseoso.
Bromocriptina: La bromocriptina es un agonista potente de los receptores D2 y
antagonista débil de los D1. Es un derivado del ergot.
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1.3 – ANTICOAGULANTES ORALES
Mecanismo de acción, diferencia con la heparina.. Acciones Farmacológicas.
Medición de su efecto. Reacciones adversas. Riesgo fetal. Interacciones: con
aspirina, con otros antiinflamatorios no esteroideos ácidos, hipoglucemiantes
orales, hipolipemiantes, antibacterianos y anticonvulsivantes. Un ejemplo
(elegido por el alumno): Farmacocinética. Un ejemplo de un antiagregante
plaquetario elegido por el alumno, farmacocinética y reacciones adversas.
Vitamina K: Mecanismo de acción, farmacocinética, diferencias entre
fitonadiona y menadiona.
Actúan como antagonistas de la Vitamina K, la que es un cofactor imprescindible
para la síntesis de los factores II, VII, IX, X y proteínas inhibidoras de la
coagulación C y S. Debido a que el efecto anticoagulante depende de la
disminución progresiva de la concentración de los factores activos de la
coagulación ya dichos, los ACO actúan luego de días de su administración y no
poseen efecto sobre los factores ya sintetizados.
El tiempo de protrombina o tiempo de quick que se usa para monitorear el
efecto anticoagulante de los ACO se modifica luego de la administración debido
a la vida corta de algunos de los factores como el VII.
Diferencia con heparina: la heparina si tiene efecto inmediato. La antitrombina
III es un inhibidor fisiológico de la coagulación, ya que inhibe a la trombina
(factor II) en presencia de heparina. También inhibe los factores activados Xa,
IXa, XIa, XIIa y calicreína. La heparina aumenta por lo menos 1000 veces la
eficiencia del efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre la trombina.
Como los ACO inhiben totalmente la vía extrínseca uso TP, quick. El valor normal
es 1, el paciente debe tener 2 o 3 de RIN.
E.A.
Hemorragias: el riesgo de sufrir hematomas intracerebrales o subdurales
aumenta 10 veces. Para contrarrestar la hemorragia se puede dar vit K en
dosis de 5 a 10 mg por vía oral, sc o iv. El efecto no es inmediato porque
tienen que volver a sintetizarse factores nuevos de coagulación.
Necrosis cutánea: muy infrecuente, a los 3 a 10 días de comenzado el
tratamiento. Produce áreas de necrosis cutánea en extremidades, tejido
adiposo, pene y mamas con trombosis de la microvasculatura que puede
requerir amputación.
Síndrome de dedo gordo púrpura: cambio de color reversible y a veces
dolorosa de las superficies plantares y del dedo gordo que desaparece al
elevar los pies.
Otros: alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náuseas, diarrea, dolor
abdominal,anorexia.
Teratógeno! por inhibir la osteocalcina, ci en el embarazo.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Interacciones: con aspirina, con otros antiinflamatorios no esteroideos ácidos,
hipoglucemiantes orales, hipolipemiantes, antibacterianos y anticonvulsivantes.
AAS: se debe monitorear de cerca si se usan juntos ya que ambos aumentan la
anticoagulación.
AINES: desplazan a los ACO de su unión a proteínas, aumentando la droga libre.
Hipolipemiantes:
Antibacterianos: reducción de la disponibilidad de vitamina K por algunos atb
que disminuyen la producción intestinal de vit k
Anticonvulsivantes: fenitoína y barbitúricos al ser inductores enzimáticos,
aceleran el metabolismo de ACO y reducen sus concentraciones.
Warfarina:
A: se absorben de forma casi completa en su administración oral. Son muy
liposolubles.
D: amplia UPP, sobre todo a albúmina. Atraviesan la placenta y alcanzan
concentraciones importantes en leche materna.
M: se eliminan en parte de esta forma a través del cyp.
E: otra parte se elimina de forma renal. Vida media de eliminación entre 25 y 60
hs.
Antiagregante plaquetario:
Clopidogrel.
Mecanismo de acción: es un antagonista del receptor de ADP irreversible. El ADP
perpetúa la agregación plaquetaria y participa activamente en el reclutamiento
de plaquetas en las proximidades del vaso lesionado.
A: bd del 50%
D: amplia UPP, casi en un 100%.
M: hepático a través del citocromo p450 a un derivado carboxílico. Es necesario
un metabolito activo para que ejerza su acción farmacológica.
E: orina y heces.
E.A:
Sangrados, púrpura, toxicidad medular como agranulocitosis o neutropenia y
edema.
Vitamina K.
Mecanismo de acción: hay tres formas diferentes: vitamina k1 o fitonadiona, la
única disponible para usos terapéuticos, k2, producida por bacterias y k3
menadiona que se encuentra en los animales.
Promueve la síntesis hepática de los factores II, VII, IX y X. En ausencia de
vitamina K, estos factores son inactivos. La vitamina K funciona como cofactor
de un sistema de enzimas microsomales que activan estos precursores por
conversión de residuos de ácido glutámico en residuos gamma carboxiglutamilo.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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La formación de este aa permite que la proteína que lo contiene funcione
correctamente en la cascada de coagulación. La forma activa de la vitamina K es
la reducida. Otra proteína que depende de la vit k es la osteocalcina, producida
por los osteoblastos.
A: la fitonadiona se absorbe en el tubo digestivo en presencia de sales biliares, la
menadiona se absorbe aún en ausencia de bilis. La fitonadiona se absorbe hacia
el sistema linfático aún antes de pasar a sangre. IM se absorbe con rapidez. IV
otra vía de administración
D: se almacena en hígado durante poco tiempo, la acumulación en otros tejidos
es escasa
M: la fitonadiona se metaboliza rápidamente formando sustancias más polares
que se excretan por bilis y orina.
E: los metabolitos eliminados por esta vía son ácidos carboxílicos previamente
conjugados con glucurónico. La fitonadiona atraviesa la placenta y se excreta por
leche materna
1.4 – MACRÓLIDOS. ÁCIDO FUSÍDICO.
Macrólidos: mecanismo de acción. Vías de administración. Espectro
antimicrobiano. Eritromicina. Farmacocinética. Reacciones adversas.
Interacciones con digoxina, teofilina (no importante dado que es por CYP1A2)y
ciclosporina. Interacciones con clindamicina y cloranfenicol. Otro macrólido
(elegido por el alumno): diferencia con eritromicina. Ácido fusídico: mecanismo
de acción. Espectro antimicrobiano.
Mecanismo de acción: son bacteriostáticos aunque pueden ser bactericidas
(tiempo dependiente) de amplio espectro. Inhiben la síntesis de proteínas ya
que se unen al sitio P de la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos, lo que
va a llevar a la inhibición de la translocación del aminoacil ARNt transferasa.
A:Se puede administrar de forma endovenosa o bien oral, los nuevos se
absorben por esta vía mejor que la eritromicina, aún así ninguno presenta una
bd superior al 60%. La misma se retrasa con alimentos.
D: amplia distribución, los nuevos, en especial la Azitromicina, concentran en:
amígdalas, pulmón y mucosa gástrica. Atraviesan BHE solo si hay meninges
inflamadas (siendo la azitromicina la que mejor llega). Todos se concentran en
macrófagos y PMN. Presentan UPP variable.
M: CYP3A4 al que inhiben en grado variable
E: biliar.
Espectro antimicrobiano: amplio.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Highlight
● Sobre la mayor parte de los cocos gram +: streptococcus pneumoniae,
streptococcus pyogenes, streptococcus agalactiae, streptococcus aureus
meticilino sensible.
● Algunos bacilos gram+ como listeria monocytogenes.
● La mayoría de las bacterias gram - presentan una resistencia intrínseca,
con la excepción de: campylobacter jejuni, moraxella catarrhalis, H.
influenzae y N. meningitidis. Para estos dos últimos patógenos siempre
de primera línea azitromicina cuando trato con alérgicos a la penicilina.
● Ningún macrólido es sensible a S. Aureus meticilino resistente,
enterococos ni enterobacterias.
● Excelente actividad contra: Helicobacter pylori, treponema pallidum,
rickettsia y otras bacterias intracelulares: legionella pneumophila,
chlamydia, mycoplasma pneumoniae y ureaplasma urealyticum.
● Toxoplasma y cryptosporidium (espiramicina)
Interacciones:
La eritromicina aumenta los niveles y efectos de digoxina por alterar la flora
intestinal, específicamente por reducción de la eubacterium lentum quien
metaboliza la digoxina.
La eritromicina también incrementa los niveles de teofilina y de ciclosporina ya
que inhibe el citocromo 3A4.
Clindamicina: compiten por el mismo sitio de acción (tanto con esta droga como
con cualquier otra lincosamida)
Cloranfenicol: compiten por el mismo sitio de acción
Efectos adversos:
Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea.
Fiebre, eosinofilia y erupciones cutáneas.
Colestasis hepática, aumento de las transaminasas, estenosis hipertrófica
del píloro en niños.
Ototoxicidad reversible (hipoacusia), cuando se administran dosis altas o
en personas de edad avanzada o con IR.
Prolongan el QT, pudiendo causar arritmias y sobre todo interacciones
Tromboflebitis por administración EV:
Todos son reversibles al suspender la administración.
Categoría C en el embarazo, excepto espiramicina que es categoría B.
Azitromicina: es del grupo la que mejor llega a meninges inflamadas, por eso es
de elección para h. influenzae y n. meningitidis. En cuanto a la estructura la
azitro tiene 15 átomos de carbono y la eritro 14. La azitromicina es un derivado
semisintético de la eritromicina, que es un compuesto natural. La azitromicina
tiene una vida mucho más larga que la eritromicina, lo que permite darla en una
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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dosis diaria. La azitromicina tiene escasa o nula inhibición del cyp3a4 mientras
que la eritromicina lo inhibe de forma importante.
Mecanismo de acción ácido fusídico: inhibe la síntesis proteica uniéndose e
inhibiendo el factor de elongación G. Bacteriostático.
Espectro: Gram +: S. aureus SAMR S. pyogenes Corynebacterium Clostridium
(incluye difficile) Gram -: Bordetella Neisseria Nocardia Legionella pneumophila
Micobacterias: M. leprae M. tuberculosis
1.5 – ANTIHELMÍNTICOS
Mebendazol, albendazol, tiabendazol, niclosamida, piperazina, pamoato de
pirantelo: Mecanismos de acción. Espectro antiparasitario. Reacciones adversas.
Principales características farmacocinéticas.
Mebendazol:
Forma parte de los benzimidazoles, dentro del grupo de los carbámicos, junto
con el albendazol. Entran dentro de este grupo ya que ambos modifican los
microtúbulos parasitarios.
Produce una eliminación selectiva de los microtúbulos citoplasmáticos en las
células intestinales y tegumentarias de los nemátodos.
Espectro: ascaris lumbricoides, ancylostoma duodenale, necator americanus,
toxocara, taenias, echinococcus granulosus.
E.A: los más frecuentes son gi: transitorios dolor abdominal y diarrea. En altas
dosis: reacciones alérgicas, alopecia, neutropeniareversible, agranulocitosis.
A: oral, baja absorción y baja Bd por primer paso hepático.
D: atraviesa la placenta.
M: hepático.
E: renal, biliar (poco).
Albendazol:
Forma parte de los benzimidazoles, dentro del grupo de los carbámicos, junto
con el mebendazol. Entran dentro de este grupo ya que ambos modifican los
microtúbulos parasitarios.
Se une a la beta tubulina parasitaria y así inhibe la polimerización de los
microtúbulos.
E.A: aumento de las transaminasas, ictericia, alopecia, leucopenia,
trombocitopenia.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Espectro: ascaris lumbricoides, trichuris trichiura, ancylostoma duodenale,
echinococcus granulosus.
A: absorción variable y errática pero se intensifica por la presencia de comidas
ricas en grasas. Primer paso hepático (a nivel hepático e intestinal forma
sulfóxido de albendazol)
D: atraviesan BHE y placenta. UPP 70%
M: Metabolismo hepático.Oxidación a metabolito sulfona. Vida media 8-9 hs.
E: se excreta por bilis.
Tiabendazol:
También forma parte de los benzimidazoles por ende también modifica los
microtúbulos parasitarios pero dentro de estos, se ubica en el grupo de los
tiazólicos.
Inhibe la enzima fumarato- reductasa mitocondrial de los vermes. En la
estrongiloidiasis inhibe los microtúbulos impidiendo la liberación de Ach del
verme y produciendo su expulsión.
E.A: anorexia, náuseas y vómitos. Convulsiones, shock. Menos frecuentes:
colestasis intrahepática. Síndrome de Steven Johnson.
Espectro: ancylostoma caninum, strongyloides stercoralis, trichinella spiralis.
A: se absorbe rápidamente por vía oral en un 90%.
D: atraviesan BHE y placenta.
M: es inhibidor enzimático. Metabolizado por cyp1a2. Vida media: 2 hs.
E: por orina en un 90% y heces.
Niclosamida:
Forma parte de los antihelmínticos que inhiben la síntesis de ADP.
No se usa en humanos si no en veterinaria.
Mecanismo de acción: inhibe la fosforilación mitocondrial oxidativa que se lleva
a cabo en el parásito.
E.A: origina molestias gastrointestinales, dolor abdominal y náuseas. No
presenta un efecto directo irritante.
Espectro: Taenia saginata, hymenolepis nana.
FCK: no se absorbe en el aparato gastrointestinal. Por eso no es activo en las
larvas de los céstodos y se elimina por heces.
Piperazina:
Forma parte del grupo 3: los que producen parálisis en los helmintos, dentro de
estos se ubica en el subgrupo de los que causan parálisis fláccida.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Mecanismo de acción: estimula los receptores GABA, aumentando la
conductancia del Cl- en la membrana muscular produciendo un influjo de Cl-,
provocando la hiperpolarización de la membrana, llevando a la relajación
muscular, originando una parálisis fláccida con la eliminación de los vermes. Para
que se cumpla su acción, tiene que ser captada por el verme, es decir el grado
de captura depende de la concentración en el medio intestinal.
E.A: generalmente aparecen cuando se retira el fármaco. Cefaleas, artralgia,
mialgias, anorexia, náuseas y vómitos.
Reacción de Mazotti: se caracteriza por un prurito intenso con
linfoadenomegalia, también porque estos ganglios que se palpan van a ser
dolorosos. También hay una erupción a base de pápulas, fiebre. El paciente
puede presentar taquicardia, artralgia y cefalea.
Alteraciones oculares como queratitis puntiforme, uveítis, atrofia del epitelio
pigmentario de la retina. Estos síntomas pueden persistir por 3-7 días.
Espectro: ascaris lumbricoides (alternativa de mebendazol y pamoato de
pimentel), enterobius vermicularis.
FCK: se absorbe rápidamente por VO. Se metaboliza en un 25%. Se elimina por
orina.
Pamoato de pirantel:
Forma parte del grupo de los que causan parálisis, pero dentro de estos de los
que producen parálisis espástica.
Mecanismo de acción: causa una despolarización de las células musculares del
verme, que provoca una activación persistente de los receptores nicotínicos y
origina parálisis espástica. También puede inhibir a las colinesterasas.
E.A: alteraciones GI, cefalea, fiebre, erupciones.
Espectro: ascaris lumbricoides, ancylostoma duodenale, necator americanus,
trichuris trichiura.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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BOLILLA 2
2.1 – MECANISMO DE ACCIÓN DE INOTRÓPICOS. DOPAMINA Y DOBUTAMINA:
Definir el efecto inotrópico. Clasificación de fármacos inotrópicos positivos según
su mecanismo de acción.. Mecanismo de acción de digitálicos, dopamina,
dobutamina, amrinona y milrinona.. ¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la
relajación de las fibras miocárdicas y otros no? Efecto de las 5 drogas arriba
especificadas sobre el consumo de oxígeno y sobre otras propiedades del
miocardio. Contribución del sistema nervioso autónomo a los efectos
miocárdicos de las 5 drogas arriba mencionadas. Dopamina: relación dosis/kg –
efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos Adversos Dobutamina: efectos
hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos adversos. Otro inotrópico elegido por
el alumno con un mecanismo de acción distinto a los de las drogas arriba
indicadas. Farmacocinética, efectos adversos y diferencias con los digitálicos.
El efecto inotrópico es el aumento de la fuerza de contracción del músculo
cardíaco. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de varias formas de fallo
del corazón en su función de bombeo sanguíneo. La más común es la
insuficiencia cardíaca.
En primer lugar podemos dividir a los inotrópicos en dos grandes grupos:
● Inotrópicos cardiotónicos o digitálicos.
● Inotrópicos no cardiotónicos o no digitálicos.
Digitálicos:
Mecanismo de acción: se unen a la subunidad alfa glicosilada de la ATPasa de
Na+ K+ de la membrana plasmática, inhibiendola de forma reversible. Esto
produce la acumulación de Na+ intracelular (ya que la bomba saca sodio y
guarda potasio en la célula). Esto lleva a la alteración del intercambio Na+/Ca++
(más Na+ disponible para intercambiar por el Ca++), con consecuente aumento
del calcio intracelular, y por ende en el retículo sarcoplásmico. Aumenta también
la intensidad de la corriente lenta de entrada de Ca++ a la célula durante la fase
2 del potencial de acción. Todo esto aumenta el calcio disponible para la
siguiente contracción.
Como mecanismo indirecto de acción aumenta el parasimpático y disminuye el
tono simpático.
Los digitálicos tienen efectos sobre las cuatro propiedades cardíacas. El efecto
inotrópico positivo es producido por el mecanismo de acción directo. En cambio,
los efectos sobre las otras tres propiedades restantes (electrofisiológicos) son
consecuencia de los mecanismos directo e indirecto combinados.
Los efectos sobre los potenciales de acción y de reposo son principalmente
directos. A dosis terapéuticas los digitálicos acortan la duración del potencial de
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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acción auricular y ventricular. Este acortamiento podría deberse al aumento de
la corriente intracelular de Ca++ que activa la corriente de salida del K+ o al
aumento de la concentración de K+ extracelular, producto del bloqueo de la
ATPasa Na/K. Se acelera la repolarización y por consiguiente se acorta la
duración del potencial de acción. Esto se traduce en un acortamiento del
intervalo QT. También reducen la frecuencia cardíaca.
Aumento del automatismo de los tejidos de la aurícula, del nódulo AV y del
ventrículo. Estos efectos son principalmente indirectos, en rangos terapéuticos
los digitálicos producen un marcado incremento en el tono vagal cardíaco,
debido a la estimulación del centro cardioinhibidor vagal, aumento de la
sensibilidad celular en el nodo sinoauricular a la Ach y aumento de la liberación
de Ach en las terminaciones nerviosas cardíacas. El incremento del tono vagal
explica la reducción en la frecuencia cardíaca y el enlentecimiento en la
conducción auriculoventricular.
Aumentan la excitabilidad y la velocidad de conducción, principalmente a través
del mecanismo directo y se basan en la modificación del potencial de acción. A
bajas dosis los digitálicos aumentan la excitabilidad y la velocidad de conducción
tanto en aurículas como en ventrículos.● Inotrópicos no digitálicos o no cardiotónicos:
Agonistas adrenérgicos:
El sistema de receptores adrenérgicos principalmente involucrados en la acción
inotrópica positiva de estas aminas adrenérgicas es el de los receptores de tipo
Beta 1, sin descartar a los alfa.
Una vez que la droga se acoplan al receptor de tipo beta de la membrana se
producen dos acciones principales: se estimula la enzima adenililciclasa, que
actúa sobre el ATP para convertirlo en AMPc. Conforme aumentan los niveles de
AMPc intracelular, producido a partir de la estimulación de los receptores beta
adrenérgicos, se induce un cambio conformacional en la PKA que fosforila varios
sustratos, entre ellos las proteínas contráctiles para dar lugar a un efecto
inotrópico positivo, se libera una mayor proporción de Ca++ del sistema de
túbulos del retículo sarcoplásmico y, se produce un aumento en la fuerza de
contracción del corazón.
Inhibidores de la fosfodiesterasa 3 (bipiridinas):
Inhiben la fosfodiesterasa 3 (enzima que degrada AMPc) por ende incrementan
los niveles de AMPc, que induce un cambio conformacional en la PKA que
fosforila varios sustratos, entre ellos las proteínas contráctiles dando lugar a un
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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efecto inotrópico positivo. A su vez por la fosforilación de los canales de Ca++
tipo L, con incremento en la corriente de entrada de este ion durante la fase 2
del potencial de acción. También aumenta la sensibilidad de la maquinaria
contráctil a la presencia de Ca++.
A su vez provoca una vasodilatación sistémica muy marcada.
Sensibilizantes al Ca++
Aumenta la unión del Ca++ a la TnC y abre canales de K++ (vasodilatador).
Mecanismo de acción de digitálicos, dopamina, dobutamina, amrinona y
milrinona.. ¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la relajación de las fibras
miocárdicas y otros no? Efecto de las 5 drogas arriba especificadas sobre el
consumo de oxígeno y sobre otras propiedades del miocardio.
La Dopamina ejerce su acción estimulando los receptores D1 y D2
dopaminérgicos y adrenérgicos beta y alfa periféricos ubicados en los efectores
(miocardio, vasculatura, parénquima renal), en los ganglios autonómicos y en las
terminaciones simpáticas.
El efecto inotrópico depende de la activación de los receptores beta 1
miocárdicos, ello incrementa el AMPc y posteriormente la entrada de Ca++, con
lo cual se incrementa la contractilidad. El AMPc estimula también la relajación,
hecho que sumado al gasto contráctil incrementan el consumo celular de O2.
A dosis bajas estimula solo D1 y D, sobre D1 a nivel renal provoca natriuresis, a
su vez provoca vasodilatación y disminución del tono simpático.
A dosis intermedias se suma el receptor Beta, aumentando la liberación de
noradrenalina por las terminaciones nerviosas simpáticas, aumento del
inotropismo y del volumen minuto cardíaco y la reducción de la resistencia
vascular periférica.
A dosis altas también se produce una estimulación de los receptores alfa
adrenérgicos por lo que aumentará la resistencia vascular periférica y la presión
arterial. La estimulación a receptores Beta 1 se hace más marcada a dosis altas
por lo que incrementa la frecuencia cardíaca y la fuerza contráctil.
La Dobutamina estimula preferentemente los receptores beta 1 y en menor
medida los receptores beta 2 y alfa 1 adrenérgicos cardíacos, por lo que el
mecanismo de acción es el mismo que el de la Dopamina. Es inotrópico positivo
pero menos arritmogénico. Se lo llama inodilatador porque tras su uso se
observa una disminución de las resistencias vasculares sistémicas y pulmonares.
La milrinona como la amrinona son bipiridinas, inhibidores de la fosfodiesterasa
3
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
24
¿Por qué algunos inotrópicos facilitan la relajación de las fibras miocárdicas y
otros no?
Al estimularse la síntesis de AMPc (a través del receptor beta adrenérgico) o al
impedirse su degradación (por inhibición de la fosfodiesterasa III), los niveles de
AMPc son mayores y se activa la PKA. A través de esta se activan más canales L
por lo que aumenta la disponibilidad de Ca++ para la maquinaria contráctil. Se
activan también los SERCA- fosfolamban y se acelera la relajación. El consumo
de O2 aumenta por los fenómenos descritos.
Digitálicos:
Dopamina: inotropismo aumentado, batmotropismo aumentado,
cronotropismo: igual o disminuida, pero a dosis altas aumentada,
dromotropismo, lusitropismo aumentado.
Dobutamina: igual que dopamina pero el cronotropismo no depende de la dosis,
lo aumenta siempre.
Milrinona y Amrinona: inotropismo +, cronotropismo +, dromotropismo ,
lusitropismo +.
Dopamina: relación dosis/kg – efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos
Adversos
A:no se absorbe por vía oral. Se administra de forma IV.
D: no se distribuye por los tejidos ni traspasa BHE
M: muy rápido a noradrenalina (25% de la dosis) o por la MAO y COMT
hepáticas a ácido homovanílico que se excreta por el riñon.
E:
Efectos adversos: cefaleas, vómitos, náuseas, arritmias supraventriculares y
ventriculares.
Dobutamina: efectos hemodinámicos. Farmacocinética. Efectos adversos. Otro
inotrópico elegido por el alumno con un mecanismo de acción distinto a los de
las drogas arriba indicadas. Farmacocinética, efectos adversos y diferencias con
los digitálicos.
A: infusión IV continua, no se absorbe vía oral
M: rápido por la COMT hepática y conjugación con glucurónico.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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E.A:
Taquicardia, taquiarritmia (menor incidencia en arritmias que DA).
- Isquemia miocárdica.
- Tolerancia.
Droga elegida: Levosimendan
Mecanismo de acción: se une al dominio N terminal de la troponina c,
generando en ésta un cambio conformacional que AUMENTA AFINIDAD DE LAS
MIOFIBRILLAS AL CALCIO. Aumentando la fuerza de contracción SIN modificar
consumo de O2. Inotrópico y lusitrópico positivo, inodilatador (VD periférica por
activación de canales de K ATP dependientes en CMLV).
A IV infusión contínua
D 97% UPP VM 1 hs
M Hepático por conjugación, metabolito activo con vm
larga (80 hs)
E Renal (CI IR)
Interacciones: Nitratos (agravan hTA).
EA: dolor en el punto de inyección, cefaleas, mareos, náuseas, vómitos,
hipotensión arterial, palpitaciones, disminución de los niveles de hemoglobina e
hipopotasemia.
Diferencias con digitálicos: No modifican la concentración de calcio intracelular.
Menos efectos adversos, poco arritmogénicos.
Interacción con nitratos: agravan la hipotensión.
2.2 – DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Mecanismos comunes de acción y acciones farmacológicas de los antipsicóticos.
Clasificación de los antipsicóticos según su perfil de efectos adversos.
Haloperidol: Diferencias farmacodinámicas con clorpromazina. Principales
características farmacocinéticas. Un antipsicótico atípico elegido por el alumno:
diferencias con el haloperidol, mecanismo de acción, efectos adversos..
Clozapina: Diferencias farmacodinámicas con otros antipsicóticos.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Los antipsicóticos buscan disminuir la aparición de síntomas positivos,
requerimos un fármaco que nos bloquee la vía dopaminérgica, puntualmente la
vía mesolímbica: fármacos que antagonicen al receptor dopaminérgico D2.
Efectos farmacológicos: Son PSICOLÉPTICOS. Drogas depresoras del SNC. Se
usan para el tto de alucinaciones y delirios principalmente.
Datos para entender los efectos adversos:
Los más sedativos tienen un mayor bloqueo histaminérgico y menor
potencia de bloqueo dopaminérgico. Tendrán menor tendencia a
producir el efecto extrapiramidal.
Si hay bloqueo muscarínico vamos a tener mayor efecto atropínico:
sequedad de boca, visión borrosa, constipación, alteraciones cognitivas.
El bloqueo alfa 1 puede producir hipotensión ortostática, eyaculación
retrógrada
La Ach en los ganglios de la base favorece la aparición de síntomas
extrapiramidales.
El bloqueo muscarínico podría colaborar para contrarrestar los efectos
extrapiramidales de los antipsicóticos. Para el tratamiento de los E.A
pueden usarse bloqueantes muscarínicos.
Los incisivos van a tener unamayor potencia en el bloqueo
dopaminérgico, por lo que son más potentes antipsicóticos. Producen con
mayor frecuencia E.A extrapiramidales.
Recordar que la Dopamina inhibe la secreción de prolactina, por lo que si
se bloquean los receptores dopaminérgicos a nivel de la vía
tuberoinfundibular, habrá aumento de la liberación de prolactina con
hiperprolactinemia. En mujeres galactorrea y alteraciones en el ciclo
menstrual. En los hombres ginecomastia y disfunción eréctil.
Según su perfil de efectos adversos se los clasifica en: atípicos y típicos.
Los típicos son todos igualmente eficaces pero lo que cambia es su potencia.
Los atípicos tienen una frecuencia mucho menor de síndrome extrapiramidal.
Haloperidol:
Es un antipsicótico incisivo, produce un efecto antipsicótico más despojado de
sedación. Produce un bloqueo muy incisivo sobre D2, y mucho menor bloqueo
sobre los receptores muscarínicos, alfa 1 y H1, dando por esto
hiperprolactinemia y extrapiramidalismos. La clorpromazina en cambio produce
un bloqueo mayor para H1, alfa 1, muscarínico y D2 (en ese orden) esto lo
convierte en sedativo y le brinda un perfil de efectos adversos de sedación y de
hipotensión ortostática.
Farmacocinética:
Tiene menor efecto de primer paso hepático: 35% y un VD mayor que la
clorpromazina. Se metaboliza principalmente por N-desalquilación (también por
el CYP2D6). Los metabolitos pueden conjugarse con ácido glucurónico y son
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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todos inactivos. Su eliminación sigue un modelo multicompartimental. Se
administra por vía IM (emergencias) IV y oral.
Antipsicótico elegido:
● Quetiapina: tiene afinidad por múltiples receptores cerebrales, con
mayor potencia para bloquear los receptores 5HT2 que los D2 (es un
débil antagonista de estos últimos). Con alta afinidad por los receptores
alfa1 y H1, y con escasa afinidad por los receptores M, con selectividad
límbica (no actua sobre la sustancia nigra y si sobre el área tegmental
ventral). Produce pocos síntomas extrapiramidales, no produce
hiperprolactinemia y los efectos adversos más frecuentes son
somnolencia, mareos, hipotensión ortostática, taquicardia sinusal
reversible y un aumento transitorio y asintomático de las enzimas
hepáticas.
● Mayor riesgo de prolongar el intervalo QT. Atraviesan la placenta.
Es eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos como negativos de la
esquizofrenia
Clozapina: bloqueo de 5HT2, 1A, D2, D1, D3, D4, M1, alfa 1, alfa 2, H1. Muy
incisivo para 5HT2A.
Desciende el umbral convulsivo aún en pacientes no predispuestos. Produce
mínimos síntomas extrapiramidales
2.3 – HEPARINA Y HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Mecanismos de acción. Acciones Farmacológicas. Medición de su efecto.
Farmacocinética. Reacciones Adversas. Riesgo Fetal. Interacciones con
antiagregantes plaquetarios y con protamina. Heparina de bajo peso molecular.
Diferencias con la heparina.
Mecanismo de acción: consiste en su unión con la antitrombina III, acelerando la
unión de esta proteína con algunos factores de la coagulación, si bien son la
trombina (factor IIa) y el factor Xa los más directamente afectados. De esta
unión se deriva una modificación de los residuos de arginina de la AT-III, sitios
por los que se une la trombina, multiplicándose exponencialmente la velocidad
de unión de la AT-III con la trombina. impidiendo que esta configure la vía
común de la coagulación plasmática. Por otra parte, la AT-III se une al factor Xa,
formando un complejo binario que inactiva a dicho factor.
La interacción de las heparinas con la AT-III requiere una unión directa entre
ambas moléculas, pero existe una diferencia estructural que condiciona la
inhibición de la trombina o del factor Xa: para inhibir la trombina, se necesita la
unión de la heparina con la AT-III y con la propia trombina, mientras que la
inhibición del factor Xa solo requiere una interacción de la heparina con la AT-III.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
28
La inhibición de la trombina y del factor Xa conlleva un efecto anticoagulante y
una consecuencia global antitrombótica. La inhibición específica del factor Xa
mantiene el poder antitrombótico pero disminuye el poder anticoagulante. Se
acepta hoy que la potencia anticoagulante está unida a las complicaciones
hemorrágicas de las heparinas, y el poder antitrombótico a sus efectos
terapéuticos. Esto llevó a buscar fármacos lo más específicos posible sobre el
factor Xa.
Acciones farmacológicas:
Son comunes a todas las heparinas.
● Anticoagulante ya que se inactiva la trombina y no se pone en marcha la
vía final común de la coagulación.
● Antitrombótica: se relaciona con la inhibición del factor Xa, respetando el
IIa.
● Acción fibrinolítica: solo con las de bajo peso molecular por estímulo de
la liberación de tpa endotelial.
El control clínico se realiza con el KPTT y mi objetivo es el doble del normal, mide
la vía intrínseca ya que inhibe el II, X, IX, XI, XII.
A: vía IV continua (acción inmediata) o SC profunda (1-2 hs después)
D: se une extensamente a lipoproteínas de baja densidad como fibrinógeno y
albúmina
M: degradada por el sistema reticuloendotelial hepático
E: cinética de eliminación dosis dependiente. De orden cero.
E.A:
Hemorragias: de cualquier tipo y gravedad. Antídoto: protamina.
Osteoporosis en tratamiento prolongado.
Elevación de transaminasas, hipoaldosteronismo, plaquetopenia. necrosis
dérmica muy infrecuente.
Protamina: se une estrechamente a la heparina, además interactúa con
plaquetas, fibrinógeno y otras proteínas teniendo un efecto anticoagulante
propio por lo que debe administrarse la mínima dosis posible.
Antiagregantes plaquetarios: monitorear por riesgo alto de sangrados si se dan
juntos.
Heparina de bajo peso molecular: ejemplo enoxaparina.
Menor riesgo de sangrados, no se debe monitorear ya que no hace falta.
Cinética de eliminación de orden 1!!! Carecen de actividad inhibitoria sobre la
trombina y ejercen su acción anticoagulante inhibiendo al factor Xa a través de
la antitrombina III.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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2.4 –ISONIAZIDA.
Espectro Antibacteriano Farmacocinética. Diferencias Genéticas. Reacciones
Adversas. Mecanismos de Producción. Factores de Riesgo. Interacciones con
rifampicina, ácido para-aminosalicílico, fenitoína y vitamina B6
Espectro antibacteriano: es bactericida para las micobacterias de rápida división
y bacteriostática para las de lenta. Bactericida tiempo dependiente.
Útil para M. Tuberculosis y mycobacterias atípicas.
A: se administra por VO con buena bd.
D: es muy liposoluble, difunde fácilmente a todos los líquidos y células
corporales, incluyendo el material caseoso. También llega al LCR.
M: se metaboliza a nivel hepático por acetilación e hidrólisis enzimáticas.
E: vía renal.
Diferencias genéticas: puede existir un polimorfismo en la N-Acetiltransferasa,
que cataliza la acetilación. Este polimorfismo nos da 2 poblaciones:
-Acetiladores rápidos: eliminan el 95% de la droga por biotransformación.
-Acetiladores lentos: vida media del triple que los anteriores. Me importa mucho
más la toxicidad, tendré más en cuenta la función renal.
E.A:
● Muy frecuente: neurotoxicidad: polineuropatía periférica, parestesias,
convulsiones, acelera la eliminación de vitB6 (piridoxina), porque es muy
parecida.
● Hepatotoxicidad: aumento de las transaminasas. Hepatitis por isoniazida:
patrón característico, necrosis “en puente” y multilobulillar.
● HS.
La isoniazida es metabolizada por la NAT2 a acetilisoniazida y luego a
acetilhidrazina (también se cree que en hidrazina), la cual es convertida en
metabolitos hepatotóxicos por el CYP2E1. La isoniazida actúa como un análogo
de la vitamina B6 (piridoxina) desplazándola de sus sitios de unión, lo que da
lugar a la neurotoxicidad.
Administro vitamina B6 como profilaxis en pacientes con DBT, alcohólicos,
desnutridos, extremos de la vida y embarazadas.
Interacciones:
RIfampicina: ambos son hepatotóxicos, monitorizar de cerca las transaminasas.
Ácido para-aminosalicílico: compiten por el mecanismode acetilación.
Fenitoína: la isoniazida inhibe el CYP2C19 aumentando los niveles de fenitoína.
2.5 – ANTIVIRALES.
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Aciclovir. Zidovudina. Amantadina. Otra droga antiviral. Mecanismo de acción.
Espectros antivirósicos. Farmacocinética. Reacciones adversas. Interacciones.
Aciclovir:
Ejerce su efecto antiviral después de haber sido metabolizado, necesita
trifosforilarse y convertirse en trifosfato de aciclovir.
Para convertirse en aciclovir monofosfato, esa fosforilación está dada por una
tinidin kinasa viral. Luego la di y tri fosforilación van a estar dadas por tinidin
quinasas de la célula huésped. Esto lo convierte en un fármaco muy seguro ya
que la primer fosforilación solo podrá ocurrir en células infectadas.
Inhibe competitivamente a la ADN polimerasa viral y de forma muy selectiva (la
afinidad es 200 veces mayor por esta que por las polimerasas celulares).
Es incorporado en el ADN viral, donde actúa como un terminador final de la
cadena, ya que carece de un grupo 3´hidroxilo, que impide a la cadena de ADN
viral seguir creciendo.
Espectro: especialmente activo frente al virus del herpes simple de tipos 1 y 2 y
el varicela zoster. También CMV y Epstein Barr aunque no se usa para ellos.
A: oral, IV, tópica. VO absorción 10-20%.
D: amplia en tejidos y líquidos corporales, incluyendo humor acuoso y LCR
(alcanza hasta el 50% de la concentración plasmática). Atraviesa placenta.
UPP: 30%
E: filtración glomerular + secreción tubular sin metabolizar con una vida media
de 2 a 4 hs.
E.A:
Náuseas, vómitos, diarrea (sobre todo en administración oral)
Edema, ardor, prurito, rash cutáneo sobre todo con administración tópica.
Aunque el rash puede ser signo de HS.
Insuficiencia renal, nefropatía por cristales, hematuria, fallo renal.
Cefaleas y mareos (ambos muy frecuentes), temblores, delirio,
convulsiones.
Irritación, flebitis (locales), fiebre y fatiga.
Interacciones:
-zidovudina: produce somnolencia y letargia.
-ciclosporina A, anfotericina B, aminoglucósidos, cisplatino: aumenta la
nefrotoxicidad.
-probenecid: disminuye la excreción renal y aumenta la vida ½ del aciclovir.
-metotrexato: compite por la eliminación renal y disminuye su eliminación
aumentando la toxicidad.
Zidovudina:
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Mecanismo de acción: la fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato es
catalizada por la timidincinasa celular tanto en células infectadas como en
células sanas. El paso de monofosfato a difosfato de zidovudina está catalizado
por la timidililcinasa celular y la formación del trifosfato por cinasas
inespecíficas. El derivado trifosfato actúa como sustrato y como inhibidor de la
transcriptasa inversa del virus, quedando bloqueada la formación de ADN
provírico por incorporación de la zidovudina-monofosfato a la cadena y su
posterior terminación.
Espectro: VIH, HTLV-!, VEB
A: buena absorción intestinal con una bd del 60-70%.
D: difunde bien en los tejidos, donde alcanza unas concentraciones superiores a
las de su actividad antivírica.
M: hígado 75% mediante glucuronidación.
E: 25% se excreta por riñón sin mtb.
E.A: anemia, leucopenia, hepatotoxicidad, neutropenia, náuseas, diarrea,
dispepsia, dolor abdominal, miopatía y acidosis láctica con esteatosis hepática.
fluconazol: disminuye el metabolismo hepático de la zidovudina aumentando el
riesgo de mielotoxicidad. -rifampicina, nelfinavir y ritonavir: inducen el
metabolismo hepático de la zidovudina aumentando disminuyendo los niveles
de droga.
Amantadina:
Mecanismo de acción: es una amina tricíclica que actúa solo sobre el virus
influenza de tipo A. inhiben la decapsidación del virus, una vez que éste ha
entrado en la célula y por ende la replicación viral.
Se unen específicamente a la proteína M2 del virus que funciona como un canal
iónico para la difusión de H+.
Se absorbe bien por vía oral, no se metaboliza y se excreta por vía renal.
Espectro: influenza de tipo A
E.A: anorexia, náuseas y vómitos. Ansiedad, obnubilación e insomnio,
alucinaciones, convulsiones, efectos antimuscarínicos (xerostomía, constipación,
diaforesis), hipotensión ortostática, arritmias.
Foscarnet:
Es un análogo del pirofosfato. Impide la síntesis del ADN viral.
Espectro: virus herpes simple, VVZ, CMV, VEB, VIH.
Mecanismo de acción: bloqueo reversible del punto de unión del pirofosfato
presente en la polimerasa viral, de forma competitiva. Además bloquea la
separación del pirofosfato de los desoxinucleótidos trifosfatados.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Inhibición directa sin metabolización intracelular.
Útil en casos de resistencia al aciclovir. No necesita la acción de la tinidin kinasa
viral.
A: IV.
D: amplia distribución encontrándose en humor vítreo y en LCR donde sus
niveles alcanzan el 70% de los hallados en el plasma. La droga se deposita en el
hueso. UPP: 15%
E. renal: filtrado glomerular + secreción tubular. 80% sin metabolizar y con una
vida media de 2 a 4 hs.
Categoría C en embarazo.
E.A:
IR, disuria, poliuria, proteinuria.
Anemia, neutropenia, plaquetopenia.
Hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnesemia.
Cefaleas, mareos, parestesias, convulsiones, temblor, ansiedad, agitación.
Náuseas, vómitos, diarrea. Aumento de transaminasas.
Tromboflebitis y dolor (locales), pirexia, escalofríos.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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BOLILLA 3
3.1 – DROGAS DE ACCIÓN CENTRAL PARA EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL
Clonidina, Metildopa, Guanfacina y Guanabez: mecanismos de acción, acciones
farmacológicas, efectos directos inmediatos y a largo plazo, características
farmacocinéticas, indicaciones, efectos adversos, contraindicaciones e
interacciones.
Son agonistas α adrenérgicos. Los fármacos mencionados estimulan el subtipo
α2A de los receptores adrenérgicos α2 en el tronco encefálico, con lo cual
disminuye la corriente simpática de salida desde el SNC. La disminución de las
concentraciones plasmáticas de Noradrenalina guarda relación directa con el
efecto hipotensor. La clonidina es un agonista parcial.
Acciones farmacológicas: Los agonistas adrenérgicos α2 disminuyen la presión
arterial al actuar en el gasto cardiaco y en la resistencia periférica. En posición
supina, con la cual es poco el tono simpático que llega a los vasos, el principal
efecto es disminuir la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico; sin embargo en
la posición erecta en la que normalmente aumenta el flujo simpático de salida a
los vasos, los medicamentos comentados aminoran la resistencia vascular,
acción que puede culminar en hipotensión postural. La disminución del tono
simpático del corazón origina disminución de la contractilidad del miocardio y la
frecuencia cardiaca, que podría inducir insuficiencia congestiva cardiaca en
enfermos susceptibles.
La metildopa a diferencia del resto de los fármacos del grupo, es una prodroga
que ejerce su acción antihipertensiva a nivel central por conversión a
α-metilnoradrenalina, utilizando la vía de la síntesis de la noradrenalina. Al
utilizar el aparato enzimático de la noradrenalina, esto comprende un segundo
mecanismo de acción de la metildopa.
La Clonidina ejerce un efecto inmediato de vasoconstricción por su efecto
periférico α 1, pero luego de vasodilatación (hipotensor) por su acción central.
Características farmacocinéticas:
Metildopa:
A: se administra por vía oral o IV. La absorción oral es muy variable (25-50%).
Conviene administrarla alejada de las comidas pues usa un cotransporte de
aminoácidos intestinal.
D: no se une a proteínas plasmáticas, pasa la BHE, la placenta y a la leche
materna.
M: es metabolizada en su mayoría.
E: renal
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Las otras:
A: se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad cercana al 100%
D: baja unión a proteínas plasmáticas que puede llegar hasta un 40%, pasa muy
bien la BHE y la placenta
M: la mitad se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos
E: la otra mitad se excreta sin modificaciones por la orina.
Indicaciones:
Metildopa: hipertensión gestacional ypreeclampsia.
SI bien la clonidina puede usarse en crisis hipertensiva, no son drogas de
primera elección, y se usan ante el fracaso de otras, por lo general asociadas a
diuréticos.
La clonidina se puede utilizar para la neuropatía diabética autonómica
generadora de diarrea y para el tratamiento de adicciones , parece tener una
participación en la neurotransmisión dopaminérgica de recompensa, por lo que
es útil para reemplazar opiáceos.
E.A:
Sedación, xerostomía.
Perturbación del sueño con sueños vívidos o pesadillas.
Bradicardia, paro sinusal en pacientes con disfunción del nodo AV y bloqueo AV.
La interrupción repentina del tratamiento con agonistas α2 puede desencadenar
en un síndrome de abstinencia.
Puede ocasionar síndrome de rebote si se discontinua bruscamente, con
taquicardia, cefaleas, temblor, dolor abdominal y sudoración.
Constipación, mareos, náuseas, aumento de peso, ginecomastia, rash,
impotencia.
Metildopa: sedación, xerostomía, constipación, cefaleas, hipotensión
ortostática, depresión severa, disminución de la libido, edemas y aumento de
peso. Hepatotoxicidad. Leucopenia, trombocitopenia, aplasia medular, síndrome
lúpico, miocarditis, pancreatitis, diarreas, malabsorción.
CI: metildopa: hepatopatías e insuficiencia hepática. Parkinson. Tratamiento con
IMAO
Los otros: insuficiencia hepática y renal severas. Embarazo y lactancia. Uso de
nitrovasodilatadores. Parkinson. Tratamiento con IMAO. IAM reciente.
Interacciones:
La rifampicina al ser inductor enzimático disminuye las concentraciones de todas
todas. La metildopa disminuye la eficacia de la levodopa por impedir su
absorción, pasaje al SNC y conversión a la forma activa dopamina.
Farmacodinámicas: los antidepresivos tricíclicos e IMAO y las aminas
simpaticomiméticas disminuyen el efecto antihipertensivo. Los diuréticos
potencian el efecto.
La clonidina potencia el efecto analgésico y sedativo de los opiáceos. No debe
usarse con nitroprusiato por producir marcada hipotensión.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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3.2 – CONCEPTOS GENERALES SOBRE PSICOFÁRMACOS
Concepto de psicofármaco. Diferencias entre efecto ansiolítico y efecto sedante
Diferencias entre antipsicóticos incisivos y sedativos (un ejemplo elegido por el
alumno). Mecanismos involucrados en estos 2 efectos. Diferencias entre efecto
antidepresivo y efecto psicoestimulante. Farmacodependencia a los
psicofármacos. Psicofármacos que promueven y que no promueven
farmacodependencia: un ejemplo de cada uno. Requisitos legales para la
prescripción de psicofármacos.
Concepto de psicofármaco: Sustancia que controla la neurotransmisión química
con el objetivo de tratar enfermedades del SNC. Pueden regular la
neurotransmisión, enzimas y actuar a nivel de receptor.
Diferencias entre efecto ansiolítico y efecto sedante
- Ansiolisis: disminución de la ansiedad. Buspirona. IRS, venlafaxina.
- Sedación: disminución del estado de alerta. Antihistamínicos.
Los antipsicóticos incisivos producen un efecto antipsicótico más despojado de
sedación, tienen mayor efecto sobre el receptor D2 (haloperidol), mientras que
los sedativos tienen mayor efecto sobre H1. (histaminérgico) Por ejemplo la
Clorpromazina.
Psicoestimulante: psicoanaléptico no selectivo que causa hiperactividad del SNC,
exhibida como grado variable de excitación, nerviosismo, ansiedad, inquietud,
insomnio o anorexia. Actúa en todas las personas.
Antidepresivo: fármaco psicoanaléptico selectivo empleado para mejorar la
hipotimia. No causa las manifestaciones del psicoestimulante. Solo actúa si hay
depresión.
Farmacodependencia a los psicofármacos: con el uso crónico (>2 sem) se genera
tolerancia y la generación de ella, genera dependencia física y psíquica. Podés
tener tolerancia sin dependencia.
Psicofármacos que promueven y que no promueven farmacodependencia: un
ejemplo de cada uno.
BZD producen y drogas Z no.
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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Requisitos para la prescripción:
• Sólo podrán ser prescriptos por médicos matriculados
• Mediante formulario oficializado (Receta Oficial - Psicotrópicos), por triplicado
(3 cuerpos), conforme al modelo aprobado por la autoridad sanitaria provincial
(Decreto de adhesión Nº 696/75)
• En forma manuscrita y con letra legible.
• En la Receta Oficial deberá constar de: - denominación del psicotrópico o la
fórmula y prescripción, con cantidades expresadas en letras y números -
nombre, apellido, domicilio del paciente - dosis por vez y por día - fecha - firma y
sello del médico
El 1er cuerpo lo deberá conservar el médico.
Requisitos legales para la prescripción de psicofármacos:
-Psi I: drogas con alto potencial de dependencia, con poco o ningún uso médico
y cuya venta está prohibida (psicodislépticos).
-Psi II: drogas con alto potencial de dependencia pero con un uso médico en
particular (anfetaminas).
-Psi III: drogas con potencial medio de dependencia (barbitúricos).
-Psi IV: drogas con bajo potencial de dependencia (litio).
*Lista II: se prescribe por recetario oficializado para psicotrópicos. Es un
triplicado; uno se queda el paciente o la obra social, otro va a la farmacia y el
otro al ministerio de Salud dentro de los 8 días. No debe superar los 20 días de
tratamiento. *Lista III y IV: se prescriben por recetario simple no oficializado. Son
de venta bajo receta archivada. Se hace por duplicado sólo si es con reintegro de
obra social o prepaga.
3.3 – ESTATINAS
Mecanismo de acción y acciones farmacológicas sobre las lipoproteínas séricas
y los triglicéridos; efectos pleiotrópicos cardioprotectores, sobre la función
endotelial, la formación de la placa, la inflamación, la coagulación y la oxidación
de la LDL. . Reacciones Adversas. Interacciones y efectos del tratamiento
combinado con resinas de intercambio, fibratos, inhibidores de la absorción
intestinal de colesterol. Una estatina elegida por el alumno: farmacocinética.
Inhiben la HMGCoA reductasa, enzima limitante de la síntesis de colesterol,
disminuye entonces la síntesis celular de colesterol y reducen los niveles
circulantes de LDL-c Las células responden a esta reducción aumentando la
Bolillero Fármaco II. Sandy Camandulli
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expresión, particularmente en el hígado de los genes que codifican la HMG-CoA
reductasa, por lo que la síntesis de colesterol disminuye sólo ligeramente. La
reducción de los niveles celulares de colesterol libre también activa factores de
transcripción que estimulan la síntesis de receptores para las LDL, aumentando
la captación, particularmente en los hepatocitos de LDL y VLDL. Las estatinas
también reducen la degradación de dichos receptores, por lo que el resultado es
un aumento de la captación de ambas lipoproteínas y una disminución de sus
niveles plasmáticos.
Efectos sobre las lipoproteínas: reducción dosis dependiente de los niveles
plasmáticos de colesterol total, LDL-C y triglicéridos. Aumentan por otra parte
las HDL.
Las estatinas exhiben múltiples acciones, independientes de los cambios
producidos en los niveles plasmáticos de LDL-c.
Acciones cardioprotectoras:
Las estatinas disminuyen la presión arterial,un efecto que podría explicarse por
su capacidad para inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina tisular y la
hipertrofia- hiperplasia de las células musculares lisas vasculares. Las estatinas
reducen los niveles tisulares de ECA y de angiotensina II, así como la densidad de
receptores AT 1.
Reversión de la disfunción endotelial:
La hipercolesterolemia produce una disfunción endotelial y disminuye la
relajación arteriolar inducida por la liberación de óxido nítrico por las células
endoteliales. Esto se debe a que las LDL oxidadas inhiben la expresión de la
óxido nítrico-sintasa endotelial y la liberación de óxido nítrico por las células
endoteliales y estimulan la actividad de la NADPH-oxidasa, que incrementa la
producción de radical superóxido, que inactiva el óxido nítrico.
Las estatinas restauran la función endotelial y aumentan la perfusión de los
segmentos isquémicos coronarios ya que: a)