Neuroimagen_6

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Guía de biomarcadores 
de neuroimagen
en esquizofrenia
Editores
Luis Martí-Bonmatí
Julio Sanjuán Arias
Gracián García-Martí
FA
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A
 C
Ó
D
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O
uía de biomarcadores 
de neuroimagen 
en esquizofreniag
Luis Martí-Bonmatí
Julio Sanjuán Arias
Gracián García-Martí
EditorES
© 2012 EdikaMed, S.L.
 Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona
 www.edikamed.com
ISBN: 978-84-7877--
Impreso por:
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relación de autoresa
Luis Martí-Bonmatí
Director del Área de Imagen 
Médica
Hospital Universitario y Politéc-
nico La Fe. Valencia
Profesor de Radiología. Departa-
mento de Medicina
Universitat de Valencia
Jefe del Servicio de Radiología 
Hospital Quirón. Valencia.
Miembro del Research Commit-
tee de la Sociedad Europea de 
Radiología (ESR)
Julio Sanjuán Arias
Profesor Titular de Psiquiatría 
Facultad de Medicina
Universidad de Valencia
Investigador en «Neuropsicolo-
gía y Genética de la Psicosis»
Coordinador del Área de Esqui-
zofrenia. Centro de Investiga-
ción Biomédica en Red de Salud 
Mental (CIBERSAM)
Hospital Clínico Universitario de 
Valencia (INCLIVA)
Gracián García Martí
Doctor Ingeniero Informático
Servicio de Radiología
Hospital Quirón. Valencia
Investigador en «Análisis de 
neuropatologías y cuantifica-
ción de marcadores biológicos 
asociados a procesos de neu-
rodegeneración y atrofia cere-
bral»
Centro de Investigación Biomé-
dica en Red de Salud Mental 
(CIBERSAM)
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to
tr
es
Editores
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
iV
Eduardo Jesús Aguilar García-
iturrospe
Profesor Titular de Psiquiatría 
Universidad de Valencia. 
Hospital Clínico Universitario de 
Valencia
Centro de Investigación Bio-
médica en Salud Mental (CIBER-
SAM). Valencia
Ángel Alberich Bayarri
Servicio de Radiología
Hospital Quirón de Valencia
María de la iglesia Vayá
Centro de Excelencia en Imagen 
Biomédica (CEIB). Valencia
Gracián García-Martí
Centro de Investigación Bio-
médica en Salud Mental (CIBER-
SAM). Valencia
Servicio de Radiología. Hospital 
Quirón de Valencia
Luis Martí-Bonmatí
Área de Imagen Médica. 
Hospital Universitario y Politéc-
nico La Fe. Valencia
Profesor de Radiología
Universidad de Valencia
Servicio de Radiología
Hospital Quirón. Valencia
Radiología
Departamento de Medicina
Universidad de Valencia
Julio Sanjuán Arias
Centro de Investigación Bio-
médica en Red de Salud Mental 
(CIBERSAM)
Universidad de Valencia
Hospital Clínico Universitario de 
Valencia
Carlos Pérez Castillo
Servicio de Radiología
Hospital Quirón. Valencia
Amparo Pomar Nadal
Servicio de Radiología
Hospital Quirón. Valencia
roberto Sanz requena
Servicio de Radiología
Hospital Quirón. Valencia
Autores
í introducción . . . . . ViiNeuroimagen y esquizofrenia: 
de la investigación 
a la práctica clínica
Julio Sanjuán Arias
Capítulo 1 . . . . . . 1
Biomarcadores 
de neuroimagen
Luis Martí-Bonmatí
Capítulo 2 . . . . . . 7
Técnicas morfológicas
Gracián García-Martí
Capítulo 3 . . . . . . 11
Técnicas funcionales
Gracián García-Martí
Capítulo 4 . . . . . . 17
Conectividad anatómica
Ángel Alberich Bayarri
Capítulo 5 . . . . . . 21
Conectividad funcional
María de la Iglesia Vayá
Capítulo 6 . . . . . . 27
Conectividad efectiva
María de la Iglesia Vayá
Capítulo 7 . . . . . . 31
Informe estructurado 
y flujo de integración 
clínica
Amparo Pomar Nadal, 
Carlos Pérez Castillo, 
Roberto Sanz Requena
Capítulo 8 . . . . . . 37
Biomarcadores 
de neuroimagen para 
la respuesta al tratamiento 
en la práctica clínica
Eduardo Jesús Aguilar García-
Iturrospe
Epílogo . . . . . . . 43
¿Cuándo se debe pedir un 
estudio de neuroimagen?
Julio Sanjuán Arias
ín
di
ce
Neuroimagen 
y esquizofrenia: 
de la investigación 
a la práctica clínica
i
Desde que en 1919 Emil Krae-
pelin acuñó el término de de-
mentia praecox, que fue pos-
teriormente rebautizado, con 
éxito, por Eugen Bleuler como 
esquizofrenia, la búsqueda de 
la alteración cerebral de este 
trastorno ha sido uno de los 
mayores objetivos de toda la 
investigación en psiquiatría. 
Este anhelo de encontrar la al-
teración cerebral en la esqui-
zofrenia constituye uno de los 
problemas más escurridizos de 
toda la investigación en neuro-
ciencias. 
La cuestión esencial que 
hay que tratar de res- 
ponder es: ¿por qué 
a pesar de la mul- 
titud de investi-
gaciones, utili- 
zando las más 
sofisticadas 
técnicas de 
neuro ima- 
gen (más de 2.300 publica-
ciones según el ISI Web of 
Knowledge), todavía no hemos 
conseguido marcadores que 
tengan la suficiente validez y 
especificidad para ser utilizados 
de forma rutinaria en la práctica 
clínica?
Para tratar de responder a esta 
pregunta, en este capítulo tene-
mos tres objetivos; a) presen-
tar, de forma crítica, un breve 
resumen de los hallazgos que 
pueden tener más posibilidades 
de ser implementados en la 
práctica clínica (omitiendo los 
que se refieren a la utilización 
de la neuroimagen como pre-
dicción de la respuesta al trata-
miento, que se tratan específi-
camente en el último capítulo 
de este volumen); b) presentar 
las posibles razones metodoló-
gicas de esta distancia entre la 
investigación y el diagnóstico 
clínico, y c) señalar las posibles 
Julio Sanjuán Arias
in
tr
od
uc
ci
ón
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
Viii
líneas futuras de investigación 
para avanzar en este campo.
Las principales técnicas de neu-
roimagen que se han utilizado 
en la esquizofrenia aparecen 
resumidas en la tabla 1.
¿dónde está 
la lesión? 
Hallazgos 
estructurales en 
esquizofrenia
Aunque ya Huber, en 1957, fue 
el primero en señalar por me-
dio de los estudios pneumoen-
cefalográficos que los pacientes 
con esquizofrenia presentaban 
un aumento de los ventrículos 
laterales, fue sin duda el tra-
bajo de Eve C. Johnstone y co-
laboradores, en 1976, utilizan-
do la técnica de la tomografía 
computarizada (TC) por primera 
vez en estos pacientes, el que 
despertó mayor interés; en 
este estudio se confirmó que 
en un subgrupo aparecía una 
dilatación de los ventrículos 
laterales. Multitud de estudios 
posteriores, tanto con TC como 
con resonancia magnética 
(RM), han confirmado 
que alrededor de un 
20-30% de los pa-
cientes con esquizo-
frenia muestran una 
disminución global del tamaño 
cerebral, tanto de sustancia gris 
como de sustancia blanca, y un 
aumento de los ventrículos. En 
los estudios longitudinales se 
ha puesto de manifiesto que 
dicha atrofia es previa a la apa-
rición clínica del primer episo-
dio psicótico y que, en general, 
permanece estática con el paso 
del tiempo. En estadios agu-
dos, la atrofia es más marcada 
en el hipocampo, el tálamo, la 
amígdala, la ínsula y el cíngulo 
anterior (Ellison-Wright et al., 
2008). En pacientes crónicos, 
el córtex prefrontal dorsolateral 
y el lóbulo temporal izquierdo 
parecen ser las regiones más 
afectadas. Algunos de estos 
hallazgos, como la disminución 
del hipocampo, aparecen tam-
bién en los familiares (sugirien-
do un componente hereditario). 
Es controvertido el papel que 
desempeña el empleo crónico 
de antipsicóticos en estos ha-
llazgos (Olabi et al., 2011). 
¿dónde está 
la disfunción? 
Hallazgos 
funcionales en 
esquizofrenia
Como se puede observar en la 
figura 1, lastécnicas funciona-
les no sólo difieren en qué es 
lo que miden sino en que la re-
solución espacial y temporal es 
también muy variable.
El electroencefalograma fue 
durante muchos años la única 
técnica disponible no invasiva, 
sin que aportara hallazgos sig-
nificativos. El registro electro-
encefalográfico sufrió un salto 
cualitativo con los sistemas de 
análisis computarizados. En es-
Técnica Función
Tomografía computarizada Análisis anatómico estructural
Resonancia magnética Análisis anatómico estructural
Electroencefalograma Actividad bioeléctrica
Magnetoencefalograma Actividad electromagnética
Espectroscopia Niveles de metabolitos
Resonancia magnética funcional Flujo sanguíneo cerebral
Tomografía por emisión 
de positrones
Flujo sanguíneo cerebral, ocupación 
receptorial
tabla 1 . Técnicas de neuroimagen
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
iX
tos momentos, la reducción en 
los cambios en la sincroniza-
ción de la frecuencia gamma 
y las alteraciones de potencia-
les evocados onda P50 y P300 
constituyen quizás los hallaz-
gos más relevantes (Cho et al., 
2006).
Las ventajas de las técnicas 
electroencefalográficas son el 
bajo coste, la buena resolución 
temporal, la posibilidad de mo-
nitorización continua y la posi-
bilidad de correlación con mo-
delos animales de predicción 
farmacológica. Las principales 
limitaciones son la mala resolu-
ción espacial y la imposibilidad 
de registro de la actividad eléc-
trica profunda.
La tomografía por emisión de 
positrones demostró por prime-
ra vez en pacientes esquizofré-
nicos crónicos una hipoactiva-
ción del lóbulo prefrontal; pero 
quizás el hallazgo más relevan-
te fue la posibilidad de predecir 
la respuesta al tratamiento an-
tipsicótico por el nivel de ocu-
pación receptorial dopaminér-
gico (Meyer-Lindenberg, 2010).
La principal ventaja de esta téc-
nica es la posibilidad de ver el 
nivel de ocupación de recepto-
res y su utilización en el diseño 
de nuevas moléculas. Las des-
ventajas son el alto coste y su 
elevada resolución temporal y 
espacial.
La resonancia magnética fun-
cional es, en estos momentos, 
la prueba más utilizada para 
estudios de función cerebral 
en esquizofrenia. Los resulta-
dos varían considerablemente, 
según el tipo de paradigma de 
activación utilizado y el tipo de 
muestra. Tomados en conjunto, 
podemos decir que se han de-
terminado déficits en los circui-
tos implicados en la memoria de 
trabajo, en la memoria episódi-
ca, en la respuesta emocional 
y en la cognición social, encon-
trando tanto hiper como hipoac-
tivación, según el momento de 
la enfermedad y el tipo de pa-
radigma (Sanjuán et al., 2007).
Problemas 
metodológicos
Dando por hecho que existe 
una alteración cerebral en los 
pacientes que denominamos 
esquizofrénicos, la principal 
conclusión de los hallazgos 
mencionados es que dicha al-
teración es muy sutil y muy 
variable, y no es comparable 
a la lesión indiscutible que en-
contramos en otras patologías 
cerebrales. 
Además de esta sutileza, en 
la lesión-disfunción hay varios 
problemas metodológicos que 
explican la dificultad que han 
tenido estos hallazgos para ser 
útiles en la práctica clínica. El 
primer problema es que se ba-
san en análisis estadísticos de 
«medias de grupo», y lo que 
el clínico quiere saber es si un 
marcador determinado, en un 
paciente concreto, le puede 
ayudar en el diagnóstico y, por 
tanto, en el tratamiento. Los 
hallazgos que hemos mencio-
nado se refieren a diferencias 
grupales, pero hay mucho so-
lapamiento entre los sujetos 
normales y los enfermos, por lo 
que su valor predictivo es toda-
vía limitado. 
El segundo gran problema es el 
de la heterogeneidad clíni-
ca: lo que denomina-
mos esquizofrenia 
es, con mucha 
probabilidad, un 
conjunto de dis-
Figura 1 . Resolución espacial y temporal de diferentes técnicas fun-
cionales de neuroimagen. Modificado de Meyer-Lindenberg, 2010.
Milisegundos Segundos Minutos Horas Días
Resolución temporal
EEG Y MEG RMF PETResolución
espacial (mm)
4
3
2
1
0
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
X
funciones cerebrales que, por 
diferentes vías, confluyen en un 
fenotipo clínico similar. 
El tercer problema es que hay 
muchas variables de confusión 
que pueden estar contaminan-
do los resultados. Nos referimos 
al efecto de la medicación, al 
momento de la enfermedad 
(agudo o crónico), a la edad de 
los pacientes y a la comorbili-
dad, con abuso de sustancias o 
con otras patologías. 
Por último, están las propias li-
mitaciones de las técnicas que 
ya hemos mencionado.
Líneas futuras 
Para superar los problemas meto-
dológicos, hemos de tener en cuen-
ta las siguientes consideraciones:
• Necesitamos muestras homo-
géneas, probablemente basa-
das más en síntomas clínicos 
que en agrupaciones sindrómi-
cas. Creemos que, por ejemplo, 
centrarnos en las alucinaciones 
y no en la esquizofrenia puede 
ser una buena alternativa.
• Necesitamos a pacientes que 
constituyan fenotipos extre-
mos. Dado que hay un claro 
solapamiento dimensional 
con sujetos normales, cuanto 
más alejados estén los pa-
cientes de esta normalidad 
más posibilidades tendremos 
de encontrar hallazgos espe-
cíficos.
• Necesitamos realizar estu-
dios longitudinales en pri-
meros episodios, recogiendo 
siempre que sea posible da-
tos de los pacientes antes de 
tomar medicación.
• Necesitamos combinar dife-
rentes técnicas para poder 
superar las limitaciones que 
ofrecen cada una de ellas por 
separado en resolución tem-
poral y espacial.
referencias 
Bleuler E. Dementia praecox or the 
group of schizophrenias. New York: In-
ternational Universities Press; 1950.
Cho RY, Konecky RO, Carter CS. Im-
pairments in frontal cortical gamma 
synchrony and cognitive control in 
schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA. 
2006;103:19878-83. 
Ellison-Wright I, Glahn DC, Laird AR, 
Thelen SM, Bullmore E. The anatomy 
of first-episode and chronic schizo-
phrenia: an anatomical likelihood esti-
mation meta-analysis. Am J Psychiatry. 
2008;165:1015-23.
Huber G. Die coenästhetische Schi-
zophrenie. Fortschr Neurol Psychiatr. 
1957;25:491-520.
Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Husband 
J, Kreel L. Cerebral ventricular size and 
cognitive impairment in chronic schizo-
phrenia. Lancet. 1976;2(7992):924-6.
Kraepelin E. Dementia praecox and pa-
raphrenia. Edinburgh: Livingston; 1919.
Meyer-Lindenberg A. From maps to 
mechanisms through neuroimaging 
of schizophrenia. Nature. 2010;468: 
194-202.
Olabi B, Ellison-Wright I, McIntosh AM, 
Wood SJ, Bullmore E, Lawrie SM. Are 
there progressive brain changes in schi-
zophrenia? A meta-analysis of structural 
magnetic resonance imaging studies. 
Biol Psychiatry. 2011;70:88-96.
Sanjuán J, Lull JJ, Aguilar EJ, Martí-Bon-
matí L, Moratal D, González JC, et al. 
Emotional words induce enhanced brain 
activity in schizophrenic patients with 
auditory hallucinations. Psychiatry Res. 
2007;154:21-9.
Uchida H, Takeuchi H, Graff-Guerrero 
A, Suzuki T, Watanabe K, Mamo DC. 
Dopamine D2 receptor occupancy and 
clinical effects: a systematic review and 
pooled analysis. J Clin Psychopharma-
col. 2011;31:497-502.
Biomarcadores 
de neuroimagen1
introducción
En su concepción clásica, la me-
dicina busca en un sujeto in-
terpretar los signos y síntomas 
para clasificar su enfermedad 
y planificar el tratamiento más 
adecuado. Sin embargo, esta 
aproximación tradicional está 
sujeta a varias fuentes de error. 
Por un lado, la presentación 
clínica y florida de un proceso 
nosológico puede ser tardía en 
su curso, cuando las posibilida-
des de tratamiento son meno-
res y ya ha habido una pérdi-
da importante de tiempo y de 
calidad de vida. Debemos pues 
aproximarnos a una medicina 
precoz en la que las alteracio-
nes se diagnostican 
antes de quesean 
irrecuperables 
y estén muy 
avanzadas. 
Además, la 
expresión 
de una en-
fermedad 
es diferente 
en cada suje-
to y debe conocerse para cada 
individuo cuál es su afectación 
en evolución y gravedad de for-
ma individualizada y no simple-
mente genérica. Por otro lado, 
la observación subjetiva de 
unos síntomas tiene una impor-
tancia indudable, pero la medi-
ción objetiva y precisa de una 
situación puede reflejar mucho 
mejor el estado de la anorma-
lidad en un sujeto dado, permi-
tiendo la comparación con otros 
sujetos y la estratificación de la 
expresión de la enfermedad. 
Ésta es la base de la medicina 
personalizada y de precisión. 
Hay que reconocer también que 
los paradigmas clásicos de la 
enfermedad están cambiando 
y que los nuevos conocimien-
tos biomédicos y funcionales 
deben hacernos críticos con los 
patrones de referencia cono-
cidos, a la par que científica-
mente abiertos hacia otras con-
cepciones etiopatogénicas de 
la enfermedad. Por último, es 
posible que la imagen médica 
pueda permitir el conocimiento 
de los mecanismos estructura-
Luis Martí-Bonmatí
ca
pí
tu
lo
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
2
les y biológicos de la enferme-
dad mediante la aplicación a 
las imágenes obtenidas con los 
equipos actuales de modelados 
computacionales basados en la 
ingeniería biomédica. 
Puede afirmarse que, gracias a 
la imagen médica, los diagnós-
ticos son cada vez más certeros, 
rápidos y seguros, demostrando 
la presencia de numerosas en-
fermedades sin riesgos para los 
pacientes. El campo de la esqui-
zofrenia está abriéndose poco 
a poco a la imagen médica. Es 
de enorme interés seleccionar 
aquellos cambios fenotípicos 
que nos permitan identificar 
los factores que predisponen a 
desarrollar la enfermedad para 
prevenirla y diagnosticarla tem-
pranamente, permitiendo un 
tratamiento curativo eficaz y 
un seguimiento de la eficacia 
terapéutica. La imagen médica 
tendrá éxito en la esquizofrenia 
si consigue demostrar, precoz-
mente y con suficiente preci-
sión, estos cambios fenotípicos 
en un sujeto determinado de 
una forma fiable y reproducible. 
Hoy en día existen diversos pro-
cesos estructurales, funcionales 
y biológicos que pueden medir-
se para conocer la situación pre-
cisa de una lesión y así adecuar 
el tratamiento de forma indivi-
dualizada. En este sentido, se 
reconoce que los biomarcadores 
de imagen son suficientemente 
versátiles y que tienen 
bastante resolución 
espacial, temporal 
y funcional como 
para liderar, junto 
con otras fuentes 
«ómicas» de información, una 
nueva concepción de las enfer-
medades mentales (Linden y 
Thome, 2011). 
¿Cómo se puede ver la expre-
sión fenotípica foco de nuestro 
interés en un sujeto con po-
sibilidad de padecer esquizo-
frenia? Mediante el control de 
las imágenes digitales que se 
adquieren en todos los hospita-
les (principalmente resonancia 
magnética, RM) y su posterior 
manipulación computacional, se 
pueden reconstruir con ordena-
dores diversas propiedades de 
los tejidos y demostrarlas me-
diante biomarcadores de ima-
gen. El desarrollo y validación 
de estos biomarcadores es un 
proceso estructurado en el que 
deben establecerse las propie-
dades básicas de la adquisición 
de la imagen, el procesado del 
biomarcador y su razón de ser 
como expresión de un proceso 
biológico o un criterio de valida-
ción clínica final (fig. 1) (Martí-
Bonmatí et al., 2011). Veamos 
qué entendemos por biomarca-
dores. 
Un biomarcador es una caracte-
rística que puede medirse obje-
tivamente y que se relaciona y 
expresa con un proceso biológi-
co, una anormalidad patológica 
o una respuesta al tratamiento 
(Biomarkers Definition Working 
Groups, 2001; European Society 
of Radiology, 2010). Estas carac-
terísticas deben facilitar el diag-
nóstico precoz, la valoración del 
grado de progresión y de agresi-
vidad en la expresión y en el se-
guimiento del éxito terapéutico. 
Las medidas pueden obtenerse 
del análisis de muestras del pa-
ciente, como la genómica o pro-
teómica, o de sus imágenes del 
órgano de interés. Estos últimos 
biomarcadores de imagen pue-
den considerarse como biopsias 
virtuales, en las que, de una 
forma no invasiva, se extraen y 
visualizan diversas propiedades, 
las cuales pueden mostrarse 
como variables numéricas o bien 
resueltas en espacio y tiempo 
(con información de su localiza-
ción y su evolución) mediante 
imágenes paramétricas (fig. 2) 
(Martí-Bonmatí et al., 2011). 
desarrollo de 
un biomarcador 
de imagen
Para ser útil, un biomarcador 
debe expresar una realidad bioló-
gica (estructural, funcional, mo- 
lecular) que sea relevante para 
la esquizofrenia, relacionada con 
su proceso evolutivo o modifica-
ble con el tratamiento. Además, 
debe ser fácil de obtener, barato, 
reproducible, preciso, sensible y 
específico (European Society of 
Radiology, 2010). 
El paso más importante es la 
definición del concepto bioló-
gico que queremos analizar, su 
relación con la progresión de la 
enfermedad (prueba de con-
cepto) y el efecto del tratamien-
to (prueba de mecanismo). El 
biomarcador debe relacionarse 
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
3
en magnitud y dirección con el 
proceso que evalúa la enferme-
dad y el tratamiento.
Un biomarcador puede extraer-
se de todas las fuentes de imá-
genes médicas. Para el estudio 
del sistema nervioso central 
(SNC), la mejor exploración de 
imagen es la RM, por su capaci-
dad de obtener información de 
múltiples procesos morfológi-
cos, funcionales y bioquímicos. 
Cuando se define el proceso 
relevante que se desea evaluar, 
debe analizarse cuál es la forma 
más adecuada de hacerlo con la 
tecnología actual de adquisición 
y procesado de imágenes. Ésta 
es la base de los siguientes ca-
pítulos.
En la adquisición deben obte-
nerse imágenes potenciadas 
adecuadamente para desvelar 
el proceso que se desea estu-
diar (p. ej., imágenes potencia-
das en T2* para obtener mapas 
de la distribución regional de 
hierro como marcador de 
neurodegeneración), 
con la mejor calidad 
posible, entendi-
da ésta como la 
mayor relación 
señal-ruido y 
Fuentes 
de error
Sesgos 
de normalidad
Prueba 
de concepto
Prueba 
de mecanismo
RSR-RCR
Cobertura anatómica
Resolución espacial
Resolución temporal
Ausencia de artefactos
Reproducibilidad
Adquisición 
de imágenes
Corregistración
Filtros de ruido
Segmentación
Normalización
Procesado 
de los datos originales
Volumen y forma
Topología
Propiedades físicas
Propiedades químicas
Propiedades biológicas
Propiedades funcionales
Propiedades mecánicas
Multivariante: agrupamientos
Promedio
del histograma
Análisis y modelado 
de la señal 
Parametrización 
unimultivariante
Medidas
Prueba 
de principio
Innovación
Prueba de eficacia 
y efectividad
Figura 1 . Pasos de importancia en el desarrollo e implementación de biomarcadores de imagen en la es-
quizofrenia. Modificado de Martí-Bonmatí L, Alberich Bayarri A, García-Martí G. Biomarcadores de imagen, 
imagen cuantitativa y bioingeniería. Radiología. 2011.
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
4
contraste-ruido, menor tama-
ño de vóxel (mayor resolución 
espacial), máxima cobertura 
anatómica (de todo el SNC), en 
el menor tiempo posible 
(minimizar el movi-
miento y el coste 
por ocupación de 
equipo) y con las 
mayores garantías 
de reproducibilidad. Si las imá-
genes no son las adecuadas es 
imposible extraer un biomar-
cador útil. De estos aspectos, 
la reproducibilidad de todo el 
proceso es imprescindible para 
minimizar los sesgos en adqui-
sición. Si se mantienen fijas las 
condiciones de las secuencias 
de pulso, las imágenes deben 
poder reconstruirse sin variacio-
nes significativas en un mismo 
paciente estudiadoen tiempos 
diferentes pero cercanos y con 
equipos distintos. La estandari-
zación del proceso de adquisi-
ción de imágenes y su proce-
sado y modulado posteriores 
implican que deben emplearse 
parámetros similares entre di-
Imágenes 
fuente: 103
Figura 2 . La creación de biomarcadores de imagen multivariante (mP) se define mediante el ajuste de 
la influencia de las diferentes variables extraídas de las imágenes fuente (IF) como mapas paramétricos 
(P) en la probabilidad de desarrollar un incidente (explicarlo o predecirlo). Modificado de Martí-Bonmatí, 
L, Alberich Bayarri A, García-Martí G. Biomarcadores de imagen, imagen cuantitativa y bioingeniería. 
Radiología. 2012.
IF1
mP1
Imágenes 
paramétricas: 102
Imágenes 
multiparamétricas: 101
Modelado 
computacional
Modelado 
estadístico
IF2
IF3
IFn...
P2
P3
P1
Pn...
Relevancia: variable clínica final
Redundancia: datos
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
5
ferentes equipos y plataformas 
de computación para que el 
resultado de la medida no se 
vea afectado por estos factores. 
Esta estandarización y valida-
ción de la reproducibilidad en 
adquisición es ineludible antes 
de comenzar cualquier estudio 
clínico con biomarcadores, y re-
quiere de calibraciones periódi-
cas y controles de calidad en los 
equipos de RM.
Una vez adquiridas, las imáge-
nes deben prepararse para op-
timizar el proceso posterior de 
modelado computacional. La 
preparación de todo este vo-
lumen de datos se puede rea-
lizar en varios aspectos, pero 
cuidando siempre de no modi-
ficar los datos principales, que 
se usarán posteriormente en 
el modelado. Así, puede me-
jorarse la relación señal-ruido 
mediante filtros de reducción 
de señales no deseadas; puede 
mejorarse la resolución espacial 
para evitar efectos de volumen 
parcial mediante técnicas de 
suprarresolución por interpola-
ción; debe garantizarse, en las 
imágenes donde se adquieran 
múltiples series temporales (p. 
ej., como en los estudios de RM 
funcional), la coherencia espa-
cial de cada vóxel (que siem-
pre representa la misma loca-
lización en el sujeto) mediante 
corregistración; asimismo, debe 
asegurarse que se controlan las 
variaciones y oscilaciones de 
la señal mediante correcciones 
de inhomogeneidad de campo 
magnético regional. Puede ser 
conveniente, además, limitar 
el área de estudio al volumen 
de interés para mejorar la re-
presentación final y acortar el 
tiempo de cálculo, eliminando 
lo superfluo, como el cráneo y 
el líquido cefalorraquídeo, me-
diante técnicas de segmenta-
ción. Por último, en ocasiones 
puede ser necesaria la norma-
lización de los datos a un refe-
rente (p. ej., tanto en volumen 
como en los estudios de morfo-
metría donde se corregistran las 
imágenes en una plantilla de 
referencia como en señal en los 
estudios de espectroscopia ce-
rebral) que permita la compara-
ción de datos dada la ausencia 
de unidades en RM.
Una vez preparadas, debe ana-
lizarse y modelarse la señal di-
gital de las imágenes median-
te procesos computacionales 
adecuados. Así, disponemos de 
métodos adecuados para cal-
cular el volumen y la forma de 
la sustancia gris, su topología, 
y algunas de sus propiedades 
físicas (como los tiempos de 
relajación T2*), químicas (como 
la concentración de N-acetil-
aspartato por espectroscopia), 
biológicas (como la estructura 
fascicular de la sustancia blanca 
mediante técnicas de tensor de 
difusión) y funcionales (como 
el consumo local de oxígeno 
BOLD, blood oxigenation level 
dependent, asociado a una acti-
vidad cognitiva). Las imágenes 
paramétricas permiten visuali-
zar la distribución de estos pa-
rámetros en el SNC. 
Para medir las variaciones de 
estos biomarcadores deben ex- 
traerse los vóxeles estadística-
mente considerados como di-
ferentes frente a la población 
general (estudios de situación) 
o frente al estado previo del 
sujeto (estudios evolutivos). 
Esta selección puede definirse 
mediante sus estadísticos des-
criptores (media, desviación 
estándar) o mediante medidas 
de dispersión (como la curtosis 
y el histograma). La limitación 
en expresión del biomarcador 
a las áreas diferencialmente 
anómalas facilita la compren-
sión de la anomalía, su locali-
zación, su extensión y su grado 
de progresión.
Hasta ahora hemos visto el pro-
ceso de extraer información re-
levante mediante la creación de 
imágenes paramétricas de bio-
marcadores. Existe la posibili-
dad de combinar varios de estos 
biomarcadores para maximizar 
la eficacia diagnóstica frente al 
empleo de sólo uno de ellos. En 
esta aproximación, el brillo del 
píxel en la imagen multipara-
métrica es proporcional al va-
lor de la función multivariante 
y puede ser más útil para mi-
nimizar los resultados espurios 
y maximizar la relevancia de 
las imágenes multiparamétricas, 
obtenidas tras la aplicación de 
un modelado combinatorio so-
bre las imágenes paramétricas. 
Con ello se consigue asimismo 
disminuir la redundancia de la 
información para resaltar sólo 
los resultados más rela-
cionados con la en-
fermedad. 
¿Qué hacemos 
ahora que tene-
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
6
mos un posible biomarcador 
de imagen? El siguiente paso 
indispensable es su validación 
en una serie piloto de sujetos y 
pacientes que nos permita co-
nocer la validez práctica de la 
idea inicial (prueba de concepto 
y mecanismo) en un marco clí-
nico con sus sesgos específicos. 
Entre éstos es necesario con-
trolar la precisión de la medida 
(su variación en el tiempo y la 
influencia de parámetros como 
el tipo de equipo de RM) y los 
sesgos de normalidad (la varia-
ción de la medida con la edad, 
el sexo y otras variables po-
blacionales que se consideren 
como de confusión). En series 
más amplias debe validarse la 
eficacia, considerada como la 
medición controlada, reprodu-
cible y precisa del biomarcador, 
y su efectividad en condiciones 
habituales de uso. Uno de los 
principales problemas en su 
validación es la definición del 
patrón de referencia, ya que los 
biomarcadores se obtienen in 
vivo y se relacionan indirecta-
mente de forma subrogada con 
el proceso biológico que pre-
tenden medir. Parece adecuado 
considerar sólo los estudios de 
validación realizados mediante 
experimentación animal y prin-
cipalmente los basados en los 
objetivos clínicos finales (clini-
cal endpoints) que se conside-
ren más adecuados.
Para que sea útil, la información 
generada por el biomarcador 
debe llegar además al entorno 
clínico y de investigación. Me-
diante los informes estructura-
dos (dicom structured repor-
ting, DSR) podremos definir las 
estructuras de datos (paciente, 
episodio, imágenes derivadas 
de biomarcadores y medidas) 
y también su sistema de al-
macenamiento, consulta, recu-
peración, análisis estadístico y 
transferencia en el entorno hos-
pitalario. Este tipo de informes 
será un paso obligado que per-
mitirá compartir la información 
de los pacientes psiquiátricos 
entre los distintos profesionales 
de una manera estructurada, 
garantizando la mínima variabi-
lidad de los criterios diagnósti-
cos y de seguimiento longitudi-
nal de la enfermedad.
referencias
Biomarkers Definitions Working Group. 
Biomarkers and surrogate endpoints: 
preferred definitions and conceptual 
framework. Clin Pharmacol Ther. 2001; 
69:89-95.
European Society of Radiology (ESR). 
Van Beers B, Cuenod CA, Martí-Bonmatí 
L, et al. White paper on imaging bio-
markers. Insights Imaging. 2010;1:42-5.
Linden D, Thome J. Modern neuroima-
ging in psychiatry: towards the integra-
tion of functional and molecular infor-
mation. World J Biol Psychiatry. 2011; 
Suppl 1:6-10.
Martí-Bonmatí L, Alberich-Bayarri A, 
García-Martí G. Biomarcadores de ima-
gen, imagen cuantitativa y bioingenie-
ría.Radiología. 2012. 
técnicas morfológicas2
introducción
En la última década se han de-
sarrollado distintas técnicas de 
neuroimagen estructural que 
permiten una monitorización 
in vivo de las diferentes estruc-
turas anatómicas del cerebro, 
abriendo nuevos caminos en el 
estudio de los diversos trastor-
nos mentales y enfermedades 
psiquiátricas que afectan al sis-
tema nervioso central (SNC). 
Estas metodologías se basan en 
adquirir y reconstruir con alta 
definición las diferentes estruc-
turas cerebrales, expresarlas di-
gitalmente mediante modelos 
matemáticos y aplicar técnicas 
cuantitativas que obten-
gan información del 
sustrato biológi-
co y sus cam-
bios y alte-
raciones.
Pese a que 
cada vez exis- 
te más dispo- 
nibilidad de este 
tipo de técnicas para los profe-
sionales de la psiquiatría, a día 
de hoy sigue existiendo una bre- 
cha importante para su aplica-
ción clínica rutinaria, debido, 
entre otros factores, a la consi- 
deración clásica de estas en-
fermedades como una relación 
compleja entre diferentes facto-
res fisiopatológicos (cuerpo) y el 
comportamiento final del pacien-
te (mente). Pese a estas limita-
ciones, muchos psiquiatras tra-
bajan conjuntamente en equipos 
multidisciplinares para asociar los 
diferentes síntomas y fenotipos 
que observan en sus pacientes 
con determinadas alteraciones 
específicas del cerebro.
En este contexto, la esquizofre-
nia ha protagonizado un gran 
número de trabajos de inves-
tigación en neuroimagen es-
tructural (Job et al., 2001; Ku-
bicki et al., 2002; Kawasaki et 
al., 2004; Neckelmann et al., 
2006; García-Martí et al., 2008; 
Meisenzahl et al., 2008), aun-
que aún quedan muchos inte-
rrogantes abiertos, por lo que 
Gracián García-Martí
ca
pí
tu
lo
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
8
se necesitan más estudios con 
muestras homogéneas que per-
mitan aclarar más datos sobre 
las causas y las implicaciones 
de la enfermedad. En este ca-
pítulo se abordan los hallazgos 
más importantes que se han 
producido, así como las princi-
pales técnicas disponibles para 
tratar esta problemática.
Morfometría y 
esquizofrenia
Es bien conocido que la esquizo-
frenia se caracteriza por produ-
cir, en grado variable, distorsión 
en los pensamientos y en la 
percepción del entorno con al-
teraciones emocionales, cogni-
tivas y conductuales. Esta hete-
rogeneidad clínica hace que la 
definición de la enfermedad y la 
multitud de factores que influ-
yen en ella, destacando espe-
cialmente los factores genéticos 
y ambientales, dificulten su ca-
talogación y estratificación. La 
esquizofrenia no se caracteriza 
además por la presencia de al-
gún marcador neuropatológico, 
como placas desmielinizantes 
o cuerpos de Lewy, y tampoco 
aparecen indicadores de muer-
te neuronal como la gliosis.
Esta situación de dificultad 
diagnóstica y variabilidad 
biológica ha dificulta-
do los esfuerzos de 
muchos grupos de 
investigación a lo 
largo de la historia 
reciente. Así pues, diferentes 
estudios post mortem, o tam-
bién realizados in vivo con téc-
nicas de tomografía computari-
zada (TC), han demostrado que 
los pacientes con esquizofrenia 
presentan cambios en la fisio-
nomía y la arquitectura de dife-
rentes áreas cerebrales (Brown 
et al., 1986).
En esta línea, la aparición de las 
técnicas de morfometría cere-
bral por resonancia magnética 
(RM) ha ampliado el conoci-
miento sobre determinadas va-
riaciones locales de tejidos que 
puedan estar causadas por la 
presencia de la enfermedad. De 
manera práctica, se detallan a 
continuación algunos aspectos 
que deberían tomarse en con-
sideración a la hora de plantear 
los citados estudios morfomé-
tricos.
tipos y alcance 
de los métodos morfométricos 
para el estudio 
de la esquizofrenia
Los estudios de morfometría 
más básicos que se pueden rea-
lizar cuando se dispone de una 
hipótesis a priori del área que 
se desea analizar son los deno-
minados análisis por «regiones 
de interés» (region of interest, 
ROI) (Filipek et al., 1989). La 
principal ventaja de este méto-
do es la precisión anatómica de 
las medidas por regiones que 
se adaptan a la topología y a la 
forma de cada paciente. La apli-
cación concreta de los análisis 
por ROI ha determinado que:
• En pacientes con esquizofre-
nia se ha visto que el volu-
men y la longitud del encé-
falo presentan una reducción 
del 5% frente a los sujetos 
control (Brown et al., 1986).
• El volumen hipocampal y de 
los segmentos hipocámpicos, 
además de la amígdala y la 
circunvolución dentada, pre-
sentan reducciones significa-
tivas frente a la normalidad 
(Brown et al., 1986).
• En estos pacientes, la vo-
lumetría de las estructuras 
temporales es inferior a lo 
normal en un 20-30% (Bo-
gerts et al., 1990).
Pese a que este tipo de técnicas 
es el que se ha utilizado fun-
damentalmente desde que se 
dispone de equipos de imagen 
de TC y RM, su empleo conlle-
va algunas limitaciones, como 
la elevada variabilidad inter e 
intra-usuario, la reducida repro-
ducibilidad o la necesidad de 
utilizar tamaños de muestras 
relativamente pequeños.
Para minimizar estas limitacio-
nes, existen métodos morfo-
métricos semiautomáticos que 
 incorporan un tratamiento re-
producible y capaz de realizar 
análisis exploratorios sobre todo 
el cerebro sin necesidad de es- 
tudiar una única región en par-
ticular. Entre estas técnicas, des- 
tacan los métodos basados en 
campos de deformación (defor-
mation based morphometry, 
DBM) (Gaser et al., 2001), los 
basados en tensores (tensor ba-
sed morphometry, TBM) (Kipps 
et al., 2005), los basados en re-
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
9
gistro difeomórfico (Ashburner, 
2007) y los métodos basados 
en vóxel (voxel based morpho-
metry, VBM) (fig. 1) (Ashburner 
y Friston, 2000). Estas metodo-
logías son, por lo general, de 
libre distribución y pueden apli-
carse en el estudio de cualquier 
enfermedad que pueda afectar 
al SNC, siempre y cuando se di-
señen estudios robustos y sin 
sesgos metodológicos o estadís-
ticos. Los mapas que muestran 
estas reducciones se colorean 
según el valor estadístico que 
representan (estadísticos T, F, 
valores p) y se superponen so-
bre imágenes de alta resolución 
que ayudan a analizar la región 
afectada de manera visual.
Selección de la muestra, 
variables estadísticas y sesgos
Uno de los aspectos más descon-
certantes a la hora de revisar la 
literatura médica de los métodos 
morfométricos en el estudio de 
la esquizofrenia es la gran hete-
rogeneidad de resultados. En ge-
neral, esta variabilidad responde 
a una mezcla entre variabilidad 
clínica y diferentes parámetros 
dentro de los propios métodos de 
medida. Las metodologías se de-
nominan semiautomáticas, por-
que, a pesar del procesamiento 
íntegro de todo el volumen cere-
bral, existen una serie de valores 
que deben ajustarse en función 
de los datos. Estos parámetros 
condicionan en muchos casos las 
variables de salida del método y, 
por tanto, resulta fundamental 
su control a fin de interpretar de 
manera fiable los resultados. Al-
gunos pasos que pueden influir 
son los procesos de normaliza-
ción (estandarización de los da-
tos a una referencia común para 
facilitar un análisis de diferentes 
individuos), la segmentación (se-
paración de las imágenes en los 
diferentes tejidos que la compo-
nen) y el suavizado (filtrado de 
las imágenes que aumenta la 
relación señal a ruido y minimiza 
las diferencias inter-sujeto). Por 
tanto, para una interpretación 
correcta de los trabajos científi-
cos, todos estos pasos deben ser 
estudiados con precisión a fin de 
evitar sesgos interpretativos.
Paralelamente, otro aspecto cru- 
cial es el planteamiento y la 
definición de los modelos esta-
dísticos. Una vez procesadoslos 
datos, éstos deben analizarse 
utilizando una aproximación es-
tadística adecuada, que será di-
ferente en función de cada estu- 
dio (análisis de uno o varios gru-
pos de individuos, muestras pa-
readas o independientes, homo- 
cedasticidad de las varianzas). 
De igual modo, todas aquellas 
variables que potencialmente in- 
fluyan en los resultados deben 
ser también modeladas, a fin de 
estudiar su contribución a la va-
rianza global. Así pues, es de-
seable considerar al menos la 
edad, el sexo, la lateralidad y el 
nivel educativo, entre otras co-
variables de confusión. 
Conclusiones
De manera general, resulta evi-
dente la utilidad de las nuevas 
técnicas de neuroimagen estruc-
tural en el estudio de la esqui-
zofrenia y su comportamiento 
biológico. Estas técnicas han 
experimentado un aumento ex-
ponencial en los últimos años, 
y la mayor parte de los estudios 
concluyen que existen múltiples 
zonas (que varían según el feno-
tipo de los pacientes) que mues-
tran alteraciones tisulares cuan-
do se comparan con un grupo de 
referencia control. Teniendo en 
cuenta la gran variabilidad clíni-
ca de las muestras de estudio, la 
mayoría de los trabajos han de-
tectado alteraciones consistentes 
de la sustancia gris (reducción 
de la densidad y el volumen), 
principalmente en la región 
temporal, frontal y cingular res-
pecto a sujetos sanos (Bora et 
al., 2011). Estas variaciones son 
muy sutiles y se observan en es-
tudios de grupo, con un número 
de individuos lo suficientemente 
grande. Desafortunadamente, el 
hecho de poder visualizar estas 
afecciones de manera cualitativa 
con una prueba radiológica sigue 
siendo a día de hoy un reto. Pese 
a ello, el mayor conocimiento 
de la enfermedad y el plantea-
miento de estudios científicos 
rigurosos, metodológica y esta-
dísticamente, propiciarán que en 
un futuro próximo un paciente 
individual pueda someterse a 
una prueba de neuroimagen y, 
estudiando su distribución neu-
ronal y cortical, se proporcionen 
indicadores objetivos al psi-
quiatra para ayudar a su 
diagnóstico preciso y 
a su seguimiento 
longitudinal.
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
referencias
Ashburner J. A fast diffeomorphic ima-
ge registration algorithm. Neuroimage. 
2007;38:95-113.
Ashburner J, Friston KJ. Voxel-based 
morphometry The methods. Neuroima-
ge. 2000;11:805-21.
Bogerts B, Ashtari M, Degreef G, Alvir JM, 
Bilder RM, Lieberman JA. Reduced tem-
poral limbic structure volumes on magne-
tic resonance images in first episode schi-
zophrenia. Psychiatry Res. 1990;35:1-13.
Bora E, Fornito A, Radua J, Walterfang 
M, Seal M, Wood SJ, Yücel M, et al. Neu-
roanatomical abnormalities in schizo-
phrenia: a multimodal voxelwise meta-
analysis and meta-regression analysis. 
Schizophr Res. 2011;127:46-57.
Brown R, Colter N, Corsellis JA, Crow 
TJ, Frith CD, Jagoe R, et al. Post-
mortem evidence of structural 
brain changes in schizophre-
nia. Differences in brain 
weight, temporal horn 
area, and parahippo-
campal gyrus compared 
with affective disorder. Arch Gen Psy-
chiatry. 1986;43:36-42.
Filipek PA, Kennedy DN, Caviness VS 
Jr, Rossnick SL, Spraggins TA, Starewicz 
PM. Magnetic resonance imaging-ba-
sed brain morphometry: development 
and application to normal subjects. Ann 
Neurol. 1989;25:61-7.
García-Martí G, Aguilar EJ, Lull JJ, Martí-
Bonmatí L, Escartí MJ, Manjón JV, et al. 
Schizophrenia with auditory halluci-
nations: a voxel-based morphometry 
study. Prog Neuropsychopharmacol Biol 
Psychiatry. 2008;32:72-80. 
Gaser C, Nenadic I, Buchsbaum BR, Ha-
zlett EA, Buchsbaum MS. Deformation-
based morphometry and its relation 
to conventional volumetry of brain 
lateral ventricles in MRI. Neuroimage. 
2001;13:1140-5.
Job DE, Whalley HC, McConnell S, Glabus 
M, Johnstone EC, Lawrie SM. Structural 
gray matter differences between first-
episode schizophrenics and normal con-
trols using voxel-based morphometry. 
Neuroimage. 2002;17:880-9.
Kawasaki Y, Suzuki M, Nohara S, Hagino 
H, Takahashi T, Matsui M, et al. Struc-
tural brain differences in patients with 
schizophrenia and schizotypal disorder 
demonstrated by voxel-based morpho-
metry. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 
2004;254:406-14.
Kipps CM, Duggins AJ, Mahant N, Go-
mes L, Ashburner J, McCusker EA. Pro-
gression of structural neuropathology 
in preclinical Huntington’s disease: a 
tensor based morphometry study. J 
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76: 
650-5.
Kubicki M, Shenton ME, Salisbury DF, Hi-
rayasu Y, Kasai K, Kikinis R, et al. Voxel-
based morphometric analysis of grey 
matter in first episode schizophrenia. 
Neuroimage. 2002;17:1711-9.
Meisenzahl EM, Koutsouleris N, Bottlen-
der R, Scheuerecker J, Jäger M, Teipel SJ, 
et al. Structural brain alterations at di-
fferent stages of schizophrenia: a voxel-
based morphometric study. Schizophr 
Res. 2008;104:44-60.
Neckelmann G, Specht K, Lund A, Ers-
land L, Smievoll AI, Neckelmann D, Hug-
dahl K. MR morphometry analysis of 
grey matter volume reduction in schizo-
phrenia: association with hallucinations. 
Int J Neurosci. 2006;116:9-23.
página
10
Figura 1 . Resultado de un 
estudio morfométrico por 
VBM (voxel based morpho-
metry) que muestra reduc-
ción de la densidad de la 
sustancia gris en pacientes 
con esquizofrenia frente a 
controles, principalmente 
en regiones temporales su-
periores. La escala de color 
indica la medida de la sig-
nificación (cuanto más alto 
es el valor de la T, la dife-
rencia entre los valores de 
sustancia gris entre los dos 
grupos es mayor).
técnicas funcionales3
introducción
Desde sus inicios, las neuro-
ciencias han profundizado en 
diversos aspectos del funcio-
namiento y la actividad del ce- 
rebro. Las enfermedades psi-
quiátricas como la esquizofre-
nia tienen, sin lugar a duda, 
un reflejo directo en el sustrato 
funcional cerebral, cuyas carac-
terísticas hacen que cada pa-
ciente procese la información y 
perciba determinados estímu-
los de manera muy diferente 
a como lo haría una persona 
sana. Con el afán de medir y 
estudiar esta actividad, existen 
diversas aproximaciones cuyo 
objetivo se centra en ob-
tener indicadores di-
rectos de la fun- 
ción cerebral. 
Entre ellas, 
d e s t a c a n 
los métodos 
 metabólico-
vasculares, 
como la tomo- 
grafía por emi-
sión de positrones 
(positron emission tomography, 
PET) y los métodos neurofisio-
lógicos como la electroencefa- 
lografía (EEG) y la magnetoen-
cefalografía (MEG). Aunque, tal 
y como se ha visto en el capí-
tulo 1, cada técnica tiene sus 
propias ventajas e inconvenien-
tes, existen aproximaciones que 
presentan un equilibrio general 
sobre todos los aspectos. Así, la 
resonancia magnética (RM) fun-
cional, que se basa en el estudio 
de la oxigenación y la perfusión 
cerebral, proporciona muy bue-
na resolución espacial (tamaños 
de vóxel de aproximadamente 
2 mm), a la vez que una acep-
table resolución temporal (res-
puesta hemodinámica de 2 se- 
gundos). Este hecho explica el 
notable incremento de traba-
jos científicos que han utilizado 
esta técnica en el estudio de las 
bases neurobiológicas de la es-
quizofrenia. En este capítulo se 
presentan los hallazgos más im-
portantes en este campo y se in-
dican las consideraciones meto-
dológicas que deberían tenerse 
en cuenta a la hora de plantear 
estudios fiables.
Gracián García-Martí
ca
pí
tu
lo
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
12
Estudios 
funcionales 
en esquizofrenia
La mayoría de estudios de neu-
roimagen funcional en esquizo-
frenia han utilizado el PET y la 
RM funcional para determinar 
la respuesta cerebral de los pa-
cientes ante diferentes tipos de 
estímulos, en su mayoría visua-
les y auditivos. En general, am-
bas metodologías comparan la 
actividad del cerebro entre un 
estado de reposo(estado ba-
sal) y otro de estimulación (es-
tado activo). En el caso del PET, 
pueden detectarse cambios en 
el consumo metabólico y la per-
fusión cerebral tras la adminis-
tración de un radiotrazador que 
emite positrones, siendo los 
más utilizados el oxígeno-15 y 
el flúor-18. De manera general, 
la aplicación de estas técnicas 
al estudio de la esquizofrenia 
ha corroborado la hipoactividad 
en regiones frontales y tempo-
rales en los pacientes, además 
del tálamo y algunas áreas del 
cerebelo (Potkin et al., 2002, 
Picard et al., 2008, Yeganeh-
Doost et al., 2011).
En cambio, con la RM funcional 
es posible detectar pequeños 
cambios magnéticos locales 
que se producen como 
consecuencia de la 
diferente suscepti-
bilidad magnética 
entre la sangre 
con oxígeno (oxi-
hemoglobina) y sin oxígeno 
(desoxihemoglobina) (blood 
oxygenation level dependent, 
BOLD). Estas alteraciones se 
producen por la diferente oxi-
genación de las áreas activa-
das que, a su vez, se ve modi-
ficada con el incremento de los 
procesos sinápticos entre las 
neuronas. Estas variaciones de 
oxigenación son muy sutiles, lo 
que explica que los resultados 
de la RM funcional sean más 
precisos en equipos de alto 
campo magnético (p. ej., los 
de 3 tesla frente a los equipos 
clínicos habituales de 1,5 tes-
la), sobre todo en términos de 
resolución espacial, resolución 
temporal y significación de la 
actividad cerebral. 
Paradigmas y secuencias
La elección del paradigma de 
estimulación depende del plan-
teamiento del estudio y de las 
hipótesis que se desean testar, 
pudiéndose diseñar tanto para-
digmas pasivos (en los que el 
paciente recibe una estimula-
ción) como activos (en los que 
el paciente debe reaccionar y 
proporcionar una respuesta a 
una estimulación o una orden). 
Pese a que históricamente la 
gran mayoría de estudios se 
han centrado en la utilización de 
paradigmas visuales (Murphy et 
al., 2003), se pueden plantear 
paradigmas que afecten a cual-
quier canal de entrada senso-
rial, como los auditivos (Sanjuán 
et al., 2005), los olfativos (Sch-
neider et al., 2007) o los táctiles 
(Kumari et al., 2003). Sea cual 
sea la finalidad del paradigma, 
debe tenerse en cuenta que las 
variaciones de la señal medida 
están prácticamente dentro del 
rango de variación de las imá-
genes y que, por tanto, será ne-
cesario repetir este paradigma 
en el tiempo para aumentar la 
relación señal a ruido y poder 
separar la activación real del pa-
ciente frente al ruido aleatorio 
de la imagen. Estas repeticiones 
de la estimulación conllevan 
algunas desventajas, como el 
incremento del tiempo que el 
paciente pasa dentro de los equi-
pos −generalmente, más tiem- 
po se traduce en más ansiedad 
y también en una mayor pro-
babilidad de que el paciente se 
mueva, siendo necesario un pos- 
proceso adicional que detecte y 
corrija este artefacto−.
En función de los intervalos de 
presentación de los estímulos, 
los paradigmas pueden separar-
se en arquitecturas por bloques 
(en los que la distancia entre la 
presentación de la estimulación 
es constante) o tipo episodio-
respuesta (cuya separación en-
tre estímulos varía en el tiempo) 
(fig. 1). Los primeros son los más 
utilizados y tienen una potencia 
estadística mayor, aunque pro-
pician el acostumbramiento del 
paciente, hecho que se evita con 
la variabilidad de los intervalos 
entre los estímulos.
La secuencia de adquisición es 
un parámetro muy importante 
en los estudios funcionales. En 
el caso especial de la RM fun-
cional, que necesita configurar 
un mayor número de paráme-
tros, la secuencia de adquisi-
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
13
ción habitual es la EPI (echo 
planar imaging) potenciada en 
T2*. Los tiempos de repetición 
para obtener un volumen cere-
bral íntegro se sitúan entre los 
2 y los 3 segundos, mientras 
que la resolución espacial varía 
en torno a los 2-3 milímetros, 
y la relación señal a ruido por 
unidad de tiempo es suficiente 
para ajustar correctamente los 
parámetros y medir la respues-
ta funcional. A modo de ejem-
plo, un estudio habitual de RM 
funcional adquiere imágenes 
de todo el cerebro (dinámicos) 
cada 2 segundos y, teniendo 
en cuenta la repetición tempo-
ral, puede tener una duración 
aproximada de 3 a 5 minutos.
Análisis de la señal 
y resultados
Una vez adquiridos los datos 
funcionales, se realiza su pro-
cesado con el objetivo de me-
jorar su calidad y permitir es-
tudios de primer nivel (en los 
que se obtiene la activación 
de un sujeto individual) y de 
segundo nivel (en los que se 
estudia la respuesta funcional 
de un grupo de sujetos). En el 
caso de las técnicas con PET, la 
cuantificación pasa por obtener 
directamente los valores abso-
lutos en cuentas por minuto por 
vóxel. Dado que la captación 
del radiofármaco depende de 
factores variables relacionados 
con la fisionomía del paciente 
o la dosis administrada, gene-
ralmente se proporcionan unos 
valores relativos, cuya activa-
ción se normaliza respecto a 
todo el cerebro o a una región 
de interés determinada y posi-
bilita la comparación de las ac-
tivaciones de diferentes sujetos.
En el caso de la RM funcional, los 
algoritmos estudian las fluctua-
ciones de señal en cada vóxel 
en el tiempo. Para asegurar una 
correcta correspondencia entre 
todos los vóxeles de la imagen, 
se realiza una realineación o 
corrección de movimiento, que 
estima los desplazamientos y 
rotaciones que ha sufrido la 
cabeza del paciente durante la 
prueba para así eliminar estos 
artefactos y fijar correctamente 
las posiciones. Posteriormente, 
se realiza una corrección tem-
poral para ajustar los desfases 
que existen entre la adquisición 
del primer y último corte en un 
dinámico concreto (corrección 
slice-timming). Tras estos pro-
cesos, es posible aplicar una 
normalización respecto a una 
plantilla estándar EPI o un co-
rregistro a la imagen anatómica 
del paciente, dependiendo de si 
el estudio consiste en comparar 
la activación de diferentes 
sujetos o un análisis in-
dividual.
Los resultados 
finales se obtie-
nen tras el ajus-
Figura 1 . Paradigmas de estimulación funcional. Arriba: paradigma por bloques. Abajo: paradigma tipo 
evento-respuesta.
Estados
Estímulo
Reposo
1 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (segundos)
Estados
Estímulo
Reposo
1 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (segundos)
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
14
te de un modelo estadístico 
en el que se introducen todas 
las variables del estudio y los 
datos de entrada. Los mapas 
funcionales reflejan un esta-
dístico (T, F, p) que se obtiene 
vóxel a vóxel en función de 
la correlación de la señal en 
ese vóxel con el paradigma 
de estimulación. Si un vóxel 
presenta una correlación alta, 
significa que la oxigenación 
en este punto ha ido cambian-
do de manera similar a como lo 
ha hecho el paradigma, con lo 
cual se podrá inferir que este 
vóxel ha respondido a la esti-
mulación (se ha activado). Los 
resultados se superponen sobre 
una imagen anatómica de alta 
resolución y pueden tam-
bién etiquetarse según 
los atlas de Talai- 
rach o del Montreal 
Neurological Insti-
tute (MNI) (fig. 2).
Conclusiones
Los métodos para evaluar la 
respuesta funcional del cerebro 
han experimentado un creci-
miento exponencial durante la 
última década. Pese a que los 
conceptos teóricos que permi-
ten observar la activación me-
diante el contraste BOLD o el 
consumo de moléculas unidas a 
radiofármacos se desarrollaron 
hace ya muchos años, es ahora 
cuando el desarrollo tecnológi-
co de los equipos (imanes, gra-
dientes, radiofrecuencia, etc.) 
está posibilitando la explota-
ción científica de estas y otras 
técnicas que pueden utilizarse 
en la clínica diaria.
Con estas técnicas, diversosestudios han profundizado en 
el estudio de la disfunción del 
lóbulo frontal en pacientes con 
esquizofrenia que, además, se 
relaciona con la gravedad de los 
síntomas negativos (Kahn et al., 
2008) y con el mal pronóstico 
(Hulshoff Pol y Kahn, 2008). De 
igual modo, se ha demostrado 
una asimetría del procesamien-
to del lenguaje (Li et al. 2007; 
Razafimandimby et al., 2007) 
y diferentes alteraciones cog-
nitivas (atención, planificación 
y velocidad de procesamiento) 
en primeros episodios (Rodrí-
guez-Sánchez et al., 2008) y en 
pacientes naïve o sin medica-
ción (Mohamed et al., 1999).
Aunque existen fuentes de va-
riabilidad que tienen que es-
tudiarse detenidamente, como 
por ejemplo el retraso de la se-
ñal vascular hemodinámica que 
se produce tras la percepción de 
un estímulo o el diferente nivel 
basal de activación que se ha 
visto con PET entre diferentes 
Figura 2 . Mapa paramétrico que muestra la activación funcional tras estimulación visual. La escala de 
colores representa el estadístico T para cada vóxel, mostrando el grado de correlación entre el paradigma 
aplicado y la respuesta de dicho vóxel.
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
15
sujetos, las pruebas funcionales 
arrojan información de enorme 
valor diagnóstico en el conoci-
miento pormenorizado de los 
diferentes procesos biológicos 
que rodean a la esquizofrenia y 
a otras enfermedades psiquiá-
tricas. 
referencias
Hulshoff Pol HE, Kahn RS. What happens 
after the first episode? A review of pro-
gressive brain changes in chronically ill 
patients with schizophrenia. Schizophr 
Bull. 2008;34:354-66.
Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, 
Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP, et 
al.; EUFEST study group. Effectiveness 
of antipsychotic drugs in first-epis-
ode schizophrenia and schizophre-
niform disorder: an open randomi-
sed clinical trial. Lancet. 2008;371: 
1085-97.
Kumari V, Gray JA, Geyer MA, Ffytche D, 
Soni W, Mitterschiffthaler MT, et al. Neu-
ral correlates of tactile prepulse inhibi-
tion: a functional MRI study in normal 
and schizophrenic subjects. Psychiatry 
Res. 2003;122:99-113.
Li X, Branch CA, Ardekani BA, Bertisch 
H, Hicks C, DeLisi LE. fMRI study of lan-
guage activation in schizophrenia, schi-
zoaffective disorder and in individuals 
genetically at high risk. Schizophr Res. 
2007;96:14-24.
Mohamed S, Paulsen JS, O’Leary D, Arn-
dt S, Andreasen N. Generalized cogni-
tive deficits in schizophrenia: a study 
of first-episode patients. Arch Gen Psy-
chiatry. 1999;56:749-54.
Murphy FC, Nimmo-Smith I, Lawrence 
AD. Functional neuroanatomy of emo-
tions: a meta-analysis. Cogn Affect Be-
hav Neurosci. 2003;3:207-33.
Ogawa S, Lee TM, Kay AR, Tank DW. 
Brain magnetic resonance imaging with 
contrast dependent on blood oxyge-
nation. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 
87:9868-72.
Picard H, Amado I, Mouchet-Mages S, 
Olié JP, Krebs MO. The role of the cere-
bellum in schizophrenia: an update of 
clinical, cognitive, and functional evi-
dences. Schizophr Bull. 2008;34:155-72.
Potkin SG, Alva G, Fleming K, Anand R, 
Keator D, Carreon D, et al. A PET study of 
the pathophysiology of negative symp-
toms in schizophrenia. Positron emis-
sion tomography. Am J Psychiatry. 2002; 
159:227-37.
Razafimandimby A, Maïza O, Hervé PY, 
Lecardeur L, Delamillieure P, Brazo P, 
et el. Stability of functional language 
lateralization over time in schizophre-
nia patients. Schizophr Res. 2007;94: 
197-206.
Rodríguez Sánchez JM, Pérez Iglesias 
R, González Blanch C, Pelayo Terán JM, 
Mata I, Martínez O, Sánchez Cubillo I, 
et al. 1-year follow-up study of cogniti-
ve function in first-episode non-affecti-
ve psychosis. Schizophr Res. 2008;104: 
165-74.
Sanjuán J, Lull JJ, Martí-Bonmatí L, Agui-
lar EJ, Gadea M, Moratal Pérez D, et al. 
Emotional auditory paradigm in neuro-
imaging: a base for the study of psycho-
sis. Actas Esp Psiquiatr. 2005;33:383-9.
Schneider F, Habel U, Reske M, Toni I, 
Falkai P, Shah NJ. Neural substrates of 
olfactory processing in schizophrenia 
patients and their healthy relatives. Psy- 
chiatry Res. 2007;155:103-12.
Yeganeh-Doost P, Gruber O, Falkai P, 
Schmitt A. The role of the cerebellum 
in schizophrenia: from cognition to mo-
lecular pathways. Clinics. 2011;66:71-7.
Conectividad anatómica4
introducción
Un número creciente de estu-
dios de neuroimagen ha demos-
trado la existencia de alteracio-
nes anatómicas y funcionales en 
diferentes regiones del cerebro 
en pacientes con esquizofrenia 
(Kubicki et al., 2007; Shenton et 
al., 2001).
El estudio de la conectividad 
anatómica mediante técnicas 
de imagen puede realizarse in 
vivo gracias a la evolución de la 
imagen de resonancia magnéti-
ca (RM) con tensor de difusión 
(diffusion tensor imaging, DTI). 
La DTI es una técnica relativa-
mente moderna que per-
mite visualizar la di-
reccionalidad de 
las fibras de 
sustancia blan- 
ca de manera 
no invasiva y 
consigue, ade-
más, detectar 
cambios estructurales en tractos 
específicos (Catani et al., 2002).
La DTI mide la movilidad y la 
orientación de las moléculas de 
agua de los tejidos a partir de 
la combinación de los gradien-
tes de campo magnético del 
equipo de RM configurados en 
diferentes direcciones. La ma-
yor parte de la sustancia blanca 
cerebral está formada por axo-
nes alineados paralelamente; 
por lo tanto, se dice que la di-
fusión de las moléculas de agua 
en la sustancia blanca es aniso-
trópica, es decir, no presenta la 
misma intensidad en todas las 
direcciones del espacio. Así, el 
análisis de la sustancia blanca 
cerebral debe hacerse desde 
un vector o tensor de difusión 
que indique la dirección ade-
más de la magnitud y no me-
diante valores escalares. Para la 
reconstrucción de los tractos de 
sustancia blanca es necesario 
aplicar algoritmos de procesado 
de imagen a las imágenes ge-
neradas en la adquisición.
Ángel Alberich Bayarri
Servicio de Radiología. Hospital Quirón de Valencia
ca
pí
tu
lo
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
18
resonancia 
magnética 
con tensor 
de difusión 
Las moléculas presentan un 
movimiento de agitación térmi-
ca al azar en las 3 direcciones 
del espacio. Estos movimientos, 
cuya naturaleza es browniana, 
pueden considerarse como des-
plazamientos moleculares. En el 
cuerpo humano, este movimien-
to sucede principalmente en las 
moléculas de agua; en algunas 
zonas, éstas pueden presentar 
un movimiento libre, sin obs-
táculos (isotrópico) como, por 
ejemplo, en el líquido cefalorra-
quídeo de los ventrículos cere- 
brales. Sin embargo, existen otras 
estructuras, como los haces de 
sustancia blanca cerebral, en 
las que el movimiento de las 
moléculas de agua en el espa-
cio intersticial está limitado por 
los tejidos vecinos y adquiere 
una dirección preferencial (ani-
sotrópico).
Pero, para comprender el con-
cepto de difusión, debe en-
tenderse el principio físico 
subyacente. Einstein propuso 
la ecuación de la difusión, en 
la que se determina que exis-
te una relación entre el 
tamaño de la región 
en la que se mueve 
una determinada 
partícula y el tiem-
po de observación. 
Esta relación es la definición de 
la «difusividad», que se mide 
en mm2/segundo.
La secuencia DTI proporciona 
una señal en la imagen de 
RM que es sensible al movi-
miento microscópico de las 
moléculas de agua, e imáge-
nes de difusión sensibilizadas 
a las diferentes direcciones de 
gradiente de campo magné-
tico configuradas. Matemáti-
camente, deben conseguirse 
al menos 6 direcciones de di-
fusión para poder calcular el 
tensor de difusión y realizar 
una tractografía; en la práctica, 
se adquieren más direcciones 
para obtener una mayor sen-
sibilidad en la detección de las 
diferentes orientaciones de los 
tractos de sustancia blanca. A 
partir de estas imágenes pue-de calcularse la orientación 
preferencial de la difusión en 
cada vóxel, así como el valor 
de la fracción de anisotro-
pía (FA), que proporciona un 
número para caracterizar el 
predominio de una dirección 
preferencial en el movimiento 
de las moléculas de agua con 
respecto a las otras direcciones 
espaciales. Esta información se 
calcula vóxel a vóxel y permite 
la generación de mapas para-
métricos de la orientación pre-
ferencial de la difusión y del 
grado de anisotropía (fig. 1).
A partir de esta información 
pueden aplicarse algoritmos de 
reconstrucción de fibras para 
extraer los haces de sustancia 
blanca. Existen diferentes me-
todologías de segmentación, 
dependiendo de si los fascícu-
los de sustancia blanca se ex-
traen a partir de una semilla, 
de regiones de interés (region 
of interest, ROI) o atlas de sus-
Figura 1 . Mapa paramétrico de la orientación preferencial de las 
moléculas de agua y de la fracción de anisotropía. Nótese la co-
dificación de colores utilizada para la información de la dirección 
preferencial de difusión (verde: anterior-posterior; rojo: derecha-
izquierda; azul: pies-cabeza). En el centro de la imagen puede 
apreciarse el cuerpo calloso, con una dirección preferencial de las 
fibras en el eje izquierda-derecha.
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
19
tancia blanca. En el método de 
la semilla se toma un vóxel 
de partida y se busca un vóxel 
vecino con similares caracterís-
ticas de difusión que permita 
trazar el camino más probable. 
La segmentación por ROI es la 
más extendida en la práctica 
clínica, ya que permite aislar 
los fascículos mediante la colo-
cación de la ROI en diferentes 
zonas anatómicas para recons-
truir las fibras que atraviesan 
las regiones (fig. 2). El método 
de segmentación por atlas se 
caracteriza por una mayor com-
plejidad, ya que consiste en el 
corregistro y fusión de las imá-
genes paramétricas de orienta-
ción y FA de un gran número de 
casos para constituir el atlas; re-
quiere un etiquetado de los di-
ferentes fascículos del atlas por 
un experto. Posteriormente, un 
nuevo caso se corregistra con 
el atlas y automáticamente se 
realiza la segmentación de los 
fascículos.
Parámetros 
principales
La segmentación de los prin-
cipales fascículos de sustancia 
blanca puede realizarse en la 
práctica mediante el posicio-
namiento de regiones de in-
terés. En general, de acuerdo 
con la experiencia acumulada 
en el estudio de enfermeda-
des neurodegenerativas, se re-
comienda la segmentación de 
los siguientes fascículos: cuerpo 
calloso, cíngulo, uncinado, vía 
piramidal, fascículo longitudinal 
inferior y fascículo longitudi- 
nal superior (fig. 3).
En cada fascículo de fibras re-
construido podemos extraer una 
serie de parámetros indicadores 
de la microestructura:
• Difusividad (D): expresa el 
grado de restricción a la di-
fusión de las moléculas de 
agua en un vóxel. Los valo-
res altos de D reflejan mo-
vimiento molecular libre de 
barreras, mientras que los 
bajos representan el movi-
miento molecular restringido 
o con barreras, como el que 
se puede observar en la sus-
tancia blanca cerebral.
• Fracción de anisotropía (FA): 
parámetro cuyos valores va-
rían entre 0 (isotropía pura) 
y 1 (anisotropía pura) e indi-
can el grado de predominio 
de una dirección preferencial 
de difusión con respecto a 
otras dentro de un vóxel.
• Número de fibras (NF): es 
el número total de fibras re-
construidas en un fascículo 
determinado.
• Longitud media de fibras (L): 
es el valor de la longitud me-
dia de las fibras de un deter-
minado fascículo de sustan-
cia blanca.
Alteraciones en 
pacientes con 
esquizofrenia
Existen evidencias que reflejan 
alteraciones estructurales de la 
sustancia blanca en pacientes 
con esquizofrenia; en particu-
lar, en algunos estudios 
se han observado 
alteraciones en las 
vainas de mielina 
formadas por los 
oligodendrocitos 
Figura 2 . Segmentación del fascículo corticoespinal basada en co-
locación de ROI.
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
20
(Hakak et al., 2001; Kubicki et al., 
2007).
La mayoría de los resultados ob-
tenidos en diferentes estudios 
que relacionan las alteraciones 
observadas en los datos de DTI 
con la esquizofrenia concluyen 
en una disminución de la FA y 
aumento de la D en los lóbulos 
prefrontal y temporal, así como 
anomalías en los propios fascí-
culos de fibras que unen ambas 
regiones, como, por ejemplo, el 
uncinado y el cíngulo (Kubicki 
et al., 2002, 2003, 2007).
Otro factor importante en 
la esquizofrenia es la medi-
cación. Algunos estudios en 
pacientes bajo tratamiento 
objetivan la existencia de al-
teraciones en la FA del lóbulo 
frontal izquierdo (Minami et 
al., 2003). Es de gran rele-
vancia, por tanto, conocer las 
alteraciones producidas en la 
orientación y anisotropía de 
los haces de sustancia blanca 
en pacientes bajo tratamiento. 
Además, debe avanzarse en el 
estudio de las alteraciones de 
la tractografía en sujetos sin 
tratamiento, dado que se han 
observado alteraciones en los 
datos de DTI entre pacientes 
nunca tratados y sujetos con-
trol (Mandl et al., 2012).
referencias
Catani M, Howard RJ, Pajevic S, Jones 
DK. Virtual in vivo interactive dissection 
of white matter fasciculi in the human 
brain. Neuroimage. 2002;17:77-94.
Hakak Y, Walker JR, Li C, Wong WH, Da-
vis KL, Buxbaum JD, et al. Genome-wide 
expression analysis reveals dysregu-
lation of myelination-related genes in 
chronic schizophrenia. Proc Natl Acad 
Sci USA. 2001;98:4746-51.
Kubicki M, McCarley R, Westin CF, Park 
HJ, Maier S, Kikinis R, et al. A review of 
diffusion tensor imaging studies in schi-
zophrenia. J Psychiatr Res. 2007;41:15-
30.
Kubicki M, Westin CF, Maier SE, Frumin 
M, Nestor PG, Salisbury DF, et al. Unci-
nate fasciculus findings in schizophre-
nia: a magnetic resonance diffusion 
tensor imaging study. Am J Psychiatry. 
2002;159:813-20.
Kubicki M, Westin CF, Nestor PG, Wible 
CG, Frumin M, Maier SE, et al. Cingulate 
fasciculus integrity disruption in schizo-
phrenia: a magnetic resonance diffusion 
tensor imaging study. Biol Psychiatry. 
2003;54(11):1171-80.
Mandl RC, Rais M, Van Baal GC, Van Ha-
ren NE, Cahn W, Kahn RS, Hulshoff Pol 
HE. Altered white matter connectivity 
in never-medicated patients with schi-
zophrenia. Hum Brain Mapp. 2012. Pub. 
electrón. 28 marzo. 
Minami T, Nobuhara K, Okugawa G, 
Takase K, Yoshida T, Sawada S, et al. 
Diffusion tensor magnetic resonance 
imaging of disruption of regional white 
matter in schizophrenia. Neuropsycho-
biology. 2003;47:141-5.
Shenton ME, Dickey CC, Frumin M, 
McCarley RW. A review of MRI fin-
dings in schizophrenia. Schizophr Res. 
2001;49:1-52.
Figura 3 . Reconstrucción de los principales fascículos de sustancia 
blanca. Verde: cuerpo calloso. Naranja: cíngulo. Amarillo: uncinado. 
Rojo: vía piramidal. Rosa: longitudinal inferior. Azul: longitudinal 
superior. 
Conectividad funcional5
introducción
Nuestro cerebro es una comple-
ja red de regiones interconecta-
das anatómica y funcionalmen-
te. Los estudios neurocientíficos 
han podido corroborar, hoy en 
día, que la comunicación fun-
cional entre regiones del cere-
bro tiene un papel clave en los 
procesos cognitivos complejos. 
Dentro del espectro de las en-
fermedades psiquiátricas, y 
más concretamente de la esqui-
zofrenia, los estudios de neu-
roimagen cognitiva muestran 
con mayor frecuencia patrones 
anómalos de conectividad. Por 
ello, la exploración de la conec-
tividad cerebral y, más concre-
tamente, de la conectivi-
dad funcional, está 
proporcionando 
nuevos hori-
zontes dentro 
del estudio de 
la organización 
del cerebro hu- 
mano.
Estudio 
de la función 
cerebral
Para poder caracterizar la orga-
nización cerebral, tanto en un 
estado normalcomo patológico, 
debemos abordar una serie de 
principios fundamentales que 
se detallan a continuación.
En el cerebro concurren dos 
principios complementarios de 
organización, la segregación y 
la integración funcional (fig. 1).
La segregación funcional parte 
del principio de que existen al-
gunas tareas que pueden aso-
ciarse a regiones concretas del 
cerebro, tratando de delimitar 
las diferentes regiones asocia-
das a funciones especializadas 
más primarias. 
La caracterización de la activi-
dad cerebral en términos de 
María de la Iglesia Vayá
Centro de Excelencia en Imagen Biomédica (CEIB). Valencia
ca
pí
tu
lo
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
22
especialización funcional de las 
áreas del cerebro superiores, 
tanto cognitivas como senso-
riales, ha sido el enfoque prin-
cipal de la neuroimagen fun-
cional. Por esto, el estudio de 
los efectos específicos en una 
localización regional concreta 
caracteriza la actividad cerebral 
en términos de especialización 
funcional, aunque éste no reve-
le nada sobre cómo las diferen-
tes áreas cerebrales se comuni-
can entre sí y proporcione una 
visión limitada del estudio de la 
función cerebral, dado que mu-
chas actividades mentales no 
presentan una ubicación clara. 
Así, cualquier actividad men-
tal compleja se subdivide y se 
reparte por distintas localiza-
ciones cerebrales, movilizando 
muchas zonas del cerebro y no 
solamente una (como, p. ej.., 
los cálculos matemáticos). 
Por ello, estos procesos 
cognitivos no son es-
pecíficos de una re-
gión, ya que el ce-
rebro nunca actúa 
de forma aislada, sino como un 
sistema dinámico complejo.
Por otra parte, el análisis de la 
comunicación interregional im-
plica que la función cerebral está 
ligada de manera dinámica y no 
como una sucesión jerárquica 
de episodios. Los procesos en 
el cerebro no convergen en una 
sola región, sino que ocurren de 
forma paralela y a través de una 
estructura distribuida. La comuni-
cación funcional entre regiones 
es de suma importancia para 
realizar diversos procesos cogniti-
vos, integrando la información de 
diferentes regiones cerebrales.
 
Cada vez es más evidente que 
el cerebro ejecuta en paralelo 
muchas funciones relacionadas 
entre sí, pero que ocurren en lu-
gares diferentes, creando circui-
tos neuronales o redes que son 
dependientes de alguna fun-
ción cognitiva más compleja.
La investigación sobre las téc-
nicas específicas que permitan 
analizar funciones mentales de 
orden superior (como el razona-
miento abstracto), centradas en 
el estudio de la conectividad, 
permitirán mejorar, de forma 
directa, los diagnósticos y, de 
forma indirecta, los tratamien-
tos de los trastornos mentales, 
como el autismo, la depresión y 
la esquizofrenia.
Conectividad 
funcional
La conectividad funcional es al-
tamente dependiente del domi-
nio del tiempo. Concretamente, 
se define como la dependencia 
temporal de la actividad neuronal 
entre regiones cerebrales ana-
tómicamente separadas. Esta 
dependencia temporal, aunque 
está relacionada con la conectivi-
dad estructural y lógicamente en 
regiones cercanas y conectadas, 
también puede existir entre re-
giones que no estén directamen-
Figura 1 . Conceptos previos para conocer cómo llevar a cabo el estudio de la función y la conectividad 
cerebral en su concepto global; entre ellos, cabe destacar la segregación e integración funcional y de qué 
modo se relacionan estos conceptos.
Conectividad 
efectiva
Conectividad 
funcional
Segregación 
funcional
Integración 
funcional
Integración 
funcional
Función cerebral 
Conectividad
Integración
Conectividad
Segregación
Estudio de la función cerebral 
o conectividad funcional
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia
página
23
te enlazadas por haces axonales. 
La conectividad funcional puede 
abordarse desde diversos cam-
pos y, actualmente, se estudia 
principalmente mediante técnicas 
de análisis de señales neurofi-
siológicas, como el electroence-
falograma (EEG) o la resonancia 
magnética (RM) funcional (RMf), 
tanto durante la ejecución de ta-
reas como en estado de reposo, 
conocida como RMf-reposo (res-
ting state functional magnetic 
resonance imaging, rs-fMRI). La 
RMf-reposo estudia la organiza-
ción y estructura de la conectivi-
dad funcional basal, analizando 
las fluctuaciones espontáneas de 
baja frecuencia que se detectan 
en el cerebro. Pretende así es-
tablecer un mapa de circuitos o 
redes de comunicación funcional 
entre distintas regiones del cere-
bro mediante la cuantificación de 
medidas de correlación o cohe-
rencia, obtenidas de la dinámica 
temporal mediante series repeti-
das (v. capítulo 3, «Técnicas fun-
cionales»). Resumiendo, el con-
cepto de «conectividad funcional» 
está definido con base en las co-
rrelaciones temporales entre dos 
o más regiones anatómicamente 
distantes, más concretamente, el 
estudio de la sincronización neural. 
técnicas 
utilizadas
Los métodos de análisis más 
utilizados en el estudio de la co-
nectividad funcional (De la Igle-
sia et al., 2011) se clasifican en 
dos grandes grupos: por un lado, 
los llamados métodos basados 
en hipótesis (model based), 
entre los que cabe destacar el 
análisis basado en semilla; por 
otro, los métodos exploratorios 
o no basados en hipótesis (mo-
del free), destacando el análi-
sis de componentes principales 
(PCA) y el análisis de compo-
nentes independientes (ICA). 
Describiremos a continuación 
dos de las técnicas menciona-
das, el análisis basado en semi-
lla y el análisis de componentes 
independientes. En ambos en-
foques, tomaremos en cuenta 
las siguiente consideraciones:
• Secuencia BOLD (blood oxy-
genation level dependent) 
de entre 4 a 6 minutos (en-
tre 120 a 160 instantes tem-
porales), tanto en reposo 
(RMf-reposo) como con tarea 
(RMf-tarea), según el proto-
colo y siempre empezando 
con la sesión de RMf-reposo.
• Calidad en la obtención de la 
señal, con movimiento menor 
a 2 mm en cada eje, y con co-
bertura de todo el parénqui-
ma cerebral, para el estudio 
de las regiones de interés 
(ROI) que se seleccionen.
• Corrección de movimiento a 
nivel subvóxel para la supre-
sión de los artefactos asocia-
dos al movimiento involun-
tario de la cabeza durante el 
estudio de RMf.
• Normalización espacial de 
los volúmenes dentro de 
un sistema de coordena-
das estándar; esto permite 
realizar comparaciones más 
fácilmente entre diferentes 
sujetos e identificar localiza-
ciones conocidas.
• Suavizado para la reducción 
de ruidos de alta frecuencia, 
incrementando la correlación 
entre vóxeles contiguos.
Análisis basado en semilla
El método de análisis de corre-
lación basado en vóxel semilla 
(SCA) se asienta en el hecho de 
que existe una coherencia en las 
fluctuaciones espontáneas de la 
señal BOLD para bajas frecuen-
cias. Este método requiere de la 
selección a priori de un vóxel o 
una ROI, de la que se extraen las 
series temporales (fig. 2). Estos 
datos se utilizan posteriormente 
como un regresor en un análisis 
de correlación lineal, a fin de cal-
cular, en todo el cerebro, los ma-
pas de la conectividad funcional 
entre vóxeles (comparándolos 
dos a dos), que covarían con la 
región semilla. La principal ven-
taja de este enfoque respecto a 
otros métodos es que proporcio-
na una respuesta directa a una 
pregunta directa: ¿qué regiones 
de la red están más vinculadas 
funcionalmente al vóxel semi-
lla? En relación con otros méto-
dos, esta posibilidad de inter-
pretación directa hace de SCA un 
enfoque muy atractivo para mu-
chos investigadores. De manera 
general, el procesado consiste 
en: a) definición de la se-
milla o ROI (mediante 
una esfera de entre 
4 y 8 mm); b) ex-
tracción de la se-
ñal de los vóxeles 
Guía de biomarcadores de neuroimagen en esquizofrenia