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Tratamiento del dolor agudo post-operatorio
utilizando combinaciones de tramadol y metamizol:
análisis de la interacción
Antonio Montes Pérez
A Dari, Albert, Ana, y a mis padres.
Agradecimientos
A la Dra. M. Margarita Puig, por sus enseñanzas y en especial por su paciencia.
A mis compañeros del Servicio de Anestesiología del Hospital del Mar-Esperanza por su
coloboración directa e indirecta en este proyecto.
A todo el equipo de enfermería de quirófanos y reanimación del Hospital del Mar.
A Lourdes y Elisa por su amistad.
A Cote por enseñarme los primeros pasos en anestesia y en el tratamiento del dolor.
Al Dr. Escolano y al Dr. Castaño por su ayuda.
A Carmen Castellón, Jordi Vallés y Olga Pol por el apoyo prestado y con frecuencia no
reconocido.
Al Dr. Granollers por ser una de las personas que más ha creido en mí.
Indice
TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO POST-OPERATORIO UTILIZANDO
COMBINACIONES DE TRAMADOL Y METAMIZOL: ANALISIS DE LA INTERACCION
I. INTRODUCCION 1
1. MECANISMOS DE LA TRANSMISION Y MODULACION DEL DOLOR 4
1.1. Dolor: definición, tipos y características 4
1.2. Neuroanatomía 8
1.2.1. Sistemas periféricos: nociceptores 8
1.2.2. Aferencias nociceptivas al SNC (neuronas de primer orden) 12
1.2.3. Neuronas nociceptivas de la médula espinal (neuronas de segundo orden) 14
1.2.4. Vías ascendentes 16
1.2.5. Mecanismos tálamo-corticales 18
1.2.6. Modulación inhibitoria de la nocicepción 20
1.3. Neuroquímica 21
1.3.1. Mecanismos de activación y modulación de los nociceptores 22
1.3.2. Transmisión y modulación de la información nociceptiva en el SNC 30
1.4. Plasticidad neuronal 36
2. DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO 42
2.1. Incidencia y factores implicados en el dolor postoperatorio 42
2.2. Causas del tratamiento inadecuado del dolor postoperatorio 45
2.3. Respuesta fisiológica al traumatismo quirúrgico: morbilidad postoperatoria 48
2.4. Impacto económico 57
3. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL DOLOR 62
3.1. Analgésicos opioides: clasificación 64
3.1.1. Tramadol 66
3.2. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y analgésicos antitérmicos (A/A): clasificación 74
3.1.2. Metamizol 77
3.3. Comparación de las principales características de tramadol y de metamizol 84
4. MODALIDADES DE TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO 86
4.1. Analgesia “pre-emptive” 86
4.2. Analgesia balanceada o multimodal 89
4.3. Analgesia controlada por el paciente (PCA) 95
4.3.1. Fundamentos de la PCA 96
4.3.2. Aplicación clínica 99
4.3.3. Ventajas y limitaciones 103
4.3.4. Utilización de PCA en la histerectomía abdominal 105
Indice
5. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR 106
5.1. Métodos de evaluación de las interacciones farmacológicas 110
5.2. Análisis de las interacciones 111
5.3. El isobolograma 113
5.4. Método de Chou y Chou 125
5.5. Métodos utilizados para el análisis de la interacción en estudios de analgesia en
Humanos 127
II. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 133
III. MATERIAL Y METODOS 139
1. PROTOCOLO PREOPERATORIO 143
2. INTRAOPERATORIO 146
3. PERIODO POSTOPERATORIO 149
3.1. Postoperatorio en sala de reanimación 149
3.2. Postoperatorio en sala de hospitalización 154
4. VARIABLES DEL ESTUDIO 156
4.1. Periodo basal (visita preoperatoria) 156
4.2. Intraoperatorio 156
4.3. Postoperatorio 157
5. ANALISIS DE LOS RESULTADOS 158
5.1. Análisis de los datos 158
5.2. Análisis de las interacciones: 160
5.2.1. Construcción de isobologramas. Indices de interacción. 160
5.2.2. Método de Chou y Chou. Indices de combinación. 162
5.3. Análisis estadístico de los resultados 163
IV RESULTADOS 167
1. PREOPERATORIO 167
2. INTRAOPERATORIO 168
3. POSTOPERATORIO 170
3.1. Tiempo de analgesia de rescate (TAR) 171
3.2. Intensidad del dolor 171
3.3. Alivio del dolor utilizando los distintos tratamientos 174
3.4. Eficacia de los tratamientos 177
3.5. Dosis utilizadas de los distintos tratamientos para obtener el efecto analgesico 180
4. Análisis de la interacción y elaboración de isobolos 183
4.1. Indices de interacción e isobologramas bidimensionales 183
4.2. Eficacia de los tratamientos y curvas dosis-respuesta 193
4.3. Elaboración de isobologramas tridimensionales 200
5. Método de Chou y Chou. Indices de combinación 206
6. Efectos secundarios 209
Indice
V. DISCUSION 217
VI. CONCLUSIONES 247
VII. ANEXOS 251
VIII. BIBLIOGRAFIA 257
Indice
Abreviaturas
ABREVIATURAS
AA Analgésicos antitérmicos
AAE Aminoácidos excitatorios
ACC Cortex cingulado anterior
Ach Acetilcolina
ACTH Hormona adrenocorticotropica
ADH Hormona antidiuretica
ADME Asta dorsal de la médula espinal
AINEs Analgésicos antiinflamatorios no esteroideos
AL Anestésico local
AMPA Receptor ionotropico de aspartato y glutamato
AMPc Adenosin monofosfato cíclico
ARD Neuronas de amplio rango dinámico
ATP Adenosina trifosfato
BC Bradicinina
BRVM Bulbo rostral ventromedial
CCK Colecistoquinina
C-FOS Proteína expresada por c-fos
c-fos Protooncogen
CGRP Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
COX Ciclooxigenasa
DE Dosis efectiva
EEM Error estándar de la media
Emax Efecto máximo
EP Receptor para prostanoides
EVA Escala visual analógica
FCN Factor de crecimiento nervioso
FDA Food and Drugs Administration
GABA Acido γ aminobutirico
GH Hormona de crecimiento
Abreviaturas
5-HT 5-hidroxitriptamina (serotonina)
5-HT1 Subtipo de receptor de serotonina
5-HT2 Subtipo de receptor de serotonina
5-HT3 Subtipo de receptor de serotonina
i.c.v. Intracerebroventricular
i.m. Intramuscular
i.p. Intraperitoneal
i.v. Intravenoso
I.I. Indice de interacción
I.C. Indice de combinación
IASP International Association for the Study of Pain
IL Interleukinas
IMAO Inhibidor de la monoaminooxidasa
kg Kilogramo
Ki Constante de afinidad
L Litro
mDEG Receptor para estímulos mecánicos
MEAC Concentración analgésica mínima efectiva
mg Miligramo
mGluR Receptores metabotropicos del glutamato
ml Mililitro
MTZ Metamizol
ng Nanogramo
NA Noradrenalina
NE Neuronas nociceptivas especificas
NGF Factor de crecimiento nervioso
NK Receptor de la sustancia P
NMDA Receptor ionotropico de aspartato y glutamato
NMR Núcleo magno del rafe
NO Oxido nítrico
NOS NO sintetasa
NPY Neuropeptido Y
Abreviaturas
NR Neuronas nocirreceptoras
NT Neurotensina
OMS Organización mundial de la salud
PCA Analgesia controlada por el paciente
PCC Cortex cingulado posterior
PF Cortex prefrontal
PG Prostaglandinas
PGI2 Prostaciclina
PK Proteinkinasas
PKC Proteinkinasa C
RO Receptores opioides
RVB Región rostral y ventromedial
s.c. Subcutáneo
SGPA Sustancia gris periacueductal
SNC Sistema nervioso central
SNP Sistema nervioso periférico
SNS Canales específicos para sodio
SOE Sistema opioide endogeno
SP Sustancia P
TAR Tiempo de la analgesia de rescate
TNF Factor de necrosis tumoral
TRM Tramadol
TSH Hormona tiro-estimulante
TTXr Canales de sodio resistentes a tetrodotoxina
TTXs Canales de sodio sensibles a tetrodotoxina
UDA Unidad de dolor agudo
VPI Núcleo ventro postero inferior del tálamo
VPL Núcleo ventro postero lateral del tálamo
VR1 Receptor vanilloide
VRL1 Receptor vanilloide
Abreviaturas
I. Introducción
I. Introducción 1
I.- INTRODUCCION
El dolor agudo postoperatorio aparece como consecuencia de la lesión
quirúrgica y constituye uno de los principales factores que demoran la
recuperación funcional del paciente y el alta hospitalaria. El tratamiento del dolor,
junto con la disminución del estrés per-operatorio, la rehabilitación y la nutrición
precoces, disminuyen la morbi-mortalidad postoperatoria y forman la base del
manejo actual del paciente quirúrgico. Sin embargo, aun a pesar de disponer de
amplios conocimientos sobre la patofisiologia del dolor agudo postoperatorio y de
fármacos eficaces para su tratamiento, aproximadamente la mitad de los
pacientes refieren dolor moderado-intenso en el periodo postoperatorio. Este
hecho ha sido puesto de manifiesto recientemente mediante una encuesta
realizada a escala nacional por nuestro grupo1 en que se demuestra un
tratamientoo control inadecuado del dolor postquirúrgico. Se han identificado
diversos factores que participan o son responsables del tratamiento insuficiente
del dolor postoperatorio en nuestro medio: la falta de información de lo
profesionales sanitarios y del paciente sobre las consecuencias del dolor, la
ausencia de personal para la evaluación y tratamiento del dolor, y los prejuicios
que conlleva el uso de opioides.
Para el tratamiento farmacológico del dolor agudo postoperatorio
disponemos de tres grupos de analgésicos: los anestésicos locales (AL) utilizados
para la infiltración local de la herida y/o para obtener bloqueos nerviosos centrales
y periféricos; los analgésicos anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y los
antitérmicos-analgésicos (A/A); y los opioides. En la mayoría de casos, estos
fármacos administrados individualmente a dosis altas, son capaces de controlar el
dolor postoperatorio; sin embargo las dosis requeridas para obtener una analgesia
eficaz inducen efectos indeseables incompatibles con el bienestar del paciente.
Para solventar el problema se introduce la analgesia balanceada multimodal que
consiste en la asociación o administración simultanea de dos o más analgésicos,
lo que permite disminuir las dosis de cada uno de los fármacos y de esta forma
mantener una analgesia eficaz a la vez que disminuyen los efectos secundarios.
I. Introducción 2
La analgesia balanceada se emplea con éxito en la clínica humana en el
tratamiento del dolor agudo y crónico; sin embargo la mayor parte de asociaciones
se utilizan de forma empírica, puesto que en la mayoría de casos, se desconoce
sí los fármacos administrados interaccionan (o no) entre ellos. Cuando dos o más
fármacos se administran simultáneamente pueden presentar una acción
independiente en cuyo caso sus efectos serán aditivos; sin embargo puede ocurrir
que el efecto observado sea mayor (sinergia) o menor (antagonismo) que la suma
de los efectos de los agentes individuales y en estos casos podemos asumir que
existe una interacción entre ambos. Puesto que las interacciones entre fármacos
se producen tanto para los efectos beneficiosos (analgesia en nuestro caso),
como indeseables, la evaluación de la presencia y tipo de interacción, adquiere
relevancia clínica. El análisis o evaluación de las interacciones en el hombre es
compleja, puesto que requiere un diseño experimental preciso y la obtención de
relaciones dosis-respuesta, lo que resulta difícil en la clínica humana. Sin embargo
existen datos que provienen de la experimentación animal, que sirven de base
para el uso de asociaciones de analgésicos en el hombre. En estos estudios, uno
de los métodos más utilizados para el análisis de las asociaciones son los
isobologramas, que son representaciones gráficas de dosis isoefectivas (para un
efecto determinado) de cada uno de los fármacos utilizados individualmente y
combinados. Este tipo de análisis permite conocer si existe interacción, de que
tipo es y cual es su magnitud. Sin embargo realizar este tipo de estudios es
especialmente complejo en analgesia en humanos, por ser el dolor una variable
continua y de difícil evaluación.
En el presente trabajo hemos evaluado la posible interacción entre dos
analgésicos (el tramadol y el metamizol), utilizados en el tratamiento del dolor
agudo post-histerectomía mediante la técnica analgésica de analgesia controlada
por el paciente (PCA). Nuestra hipótesis de trabajo es que las pacientes se
administrarán analgésicos mediante PCA hasta conseguir un nivel de analgesia
eficaz, independientemente de sí disponen (en el cassette de la PCA) de los
analgésicos individuales o combinados. Con la evaluación de las dosis requeridas
de cada fármaco y de sus combinaciones (dosis iso-efectivas) se podrán elaborar
I. Introducción 3
isobologramas que nos permitirán establecer si existe o no interacción, tanto en lo
que respecta a los efectos beneficiosos como a los indeseables.
Los fármacos utilizados en el presente estudio se han seleccionado
basándose en sus características farmacológicas y su amplia utilización como
analgésicos en el periodo postoperatorio. Introduciremos a continuación los
conocimientos disponibles referentes a la transmisión/modulación del dolor, así
como los referentes a los fármacos utilizados en la actualidad para su
tratamiento.
I. Introducción 4
1. MECANISMOS DE LA TRANSMISION Y MODULACION DEL DOLOR
1.1. DOLOR: DEFINICION, TIPOS Y CARACTERISTICAS
Dolor
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define el
dolor como: "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con
una lesión tisular real o potencial, o que se describe como ocasionada por
dicha lesión" 2. Esta definición aceptada de forma universal considera en primer
lugar que el dolor no es una experiencia puramente nociceptiva (sensorial),
sino que incluye además componentes emocionales y subjetivos inseparables
de la sensación dolorosa; en segundo lugar esta definición evita decir
claramente que el dolor está producido únicamente por el daño tisular,
pudiendo aparecer sin causa somática que lo justifique. Los criterios de
clasificación del dolor son múltiples, y en la Tabla I se incluyen los más
relevantes. Comentaremos en el texto algunos aspectos del dolor que pueden
tener relevancia en el presente trabajo.
Tabla I
Criterios de clasificación del dolor
Criterio Clasificación
Duración Agudo, crónico
Etiología No-neoplásico, neoplásico, inflamatorio
Mecanismo Nociceptivo (somático, visceral), neuropático
Localización Localizado, difuso
Intensidad Leve, moderado, intenso
Calidad Urente, lanzinante, punzante, quemante
Dolor agudo y dolor crónico
La diferenciación entre dolor agudo y crónico se basa tanto en el factor
tiempo, como en los mecanismos fisiopatológicos que originan el dolor3. El
I. Introducción 5
dolor agudo es la consecuencia inmediata de la activación de los sistemas
nociceptivos; se manifiesta generalmente después de una lesion tisular
somática o visceral, es autolimitado y desaparece habitualmente con la lesión
que lo originó. Tiene una función de protección biológica al actuar como una
señal de “alarma” a nivel del tejido lesionado. Los síntomas psicológicos
asociados son escasos y habitualmente limitados a una ansiedad leve. Se trata
de un dolor de naturaleza nociceptiva y que aparece por una estimulación
química, mecánica o térmica de nociceptores específicos.
El dolor crónico, sin embargo, no posee una función protectora, y más
que un síntoma de una lesión, puede considerarse en sí mismo una
enfermedad. Se ha definido como un dolor que persiste al menos un mes
después de la lesión causal, pudiendo perpetuarse por un periodo de tiempo
prolongado después de dicha lesión e incluso en ausencia lesión periférica. El
dolor crónico suele ser refractario a múltiples tratamientos y está asociado a
numerosos síntomas psicológicos: depresión, ansiedad, miedo, insomnio y
alteraciones del comportamiento, en especial de las relaciones sociales.
Dolor nociceptivo y dolor neuropático
En función de los mecanismos neurofisiológicos que originan el dolor, se
definen dos tipos distintos, el nociceptivo y el neuropático. El dolor
nociceptivo, también denominado dolor “normal” o “fisiológico”, se produce
como consecuencia de una lesión somática o visceral y en la mayoría de
individuos forma parte de la reacción normal frente a dicha lesion. El dolor
somático se origina por una lesión a nivel de la piel, los músculos, ligamentos,
articulaciones o huesos. Se caracteriza por ser un dolor bien localizado,
circunscrito a la zona dañada, y que no suele acompañarse de reacciones
vegetativas (náuseas, vómitos, diaforesis…). El dolor visceral se origina por la
lesión de órganos internos, aunque en condiciones fisiológicas, no todas las
vísceras manifiestan dolor en respuesta a estímulos nocivos. El dolor visceral
se caracteriza por ser difuso y extenderse a otros territorios alejados del
órgano lesionado.Con frecuencia se localiza en una superficie del organismo
I. Introducción 6
distante de la víscera que lo origina (por ejemplo el dolor en la extremidad
superior izquierda en la angina de pecho), y en estos casos se denomina dolor
referido. Se acompaña con frecuencia de reacciones vegetativas.
El dolor neuropático, llamado también “anormal” o “patológico”,
aparece en una minoría de individuos y es el resultado de una lesión y
alteración de la transmisión de la información nociceptiva a nivel del Sistema
Nervioso Periférico (SNP) o Central (SNC). En este caso no existe relación
causal entre la lesión tisular y el dolor. Una de sus principales características,
que se puede considerar patognomónica, es la presencia de alodinia, es decir
la aparición de dolor frente a estímulos que habitualmente no son dolorosos;
así por ejemplo en pacientes con neuralgia post-herpética, el roce de las
sabanas sobre la zona afectada, produce dolor. Otros ejemplos de dolor
neuropático son las radiculopatías, la neuralgia del trigémino, el dolor de
miembro fantasma, los síndromes de dolor regional complejo y distintas
neuropatías periféricas (diabética, urémica).
El dolor nociceptivo y el dolor neuropático representan los dos extremos
de una amplia sucesión de eventos que se integran a nivel del sistema
nervioso4-6. En condiciones fisiológicas existe un equilibrio entre lesión y dolor;
sin embargo, estímulos nociceptivos muy intensos, prolongados o repetitivos,
inducen alteraciones en este equilibrio dando lugar a variaciones en la
intensidad y duración de las respuestas nociceptivas. Estos cambios son
habitualmente temporales ya que el sistema tiende a restaurar el equilibrio,
pero en algunos pacientes aparecen cambios persistentes en la integración de
la información nociceptiva y como consecuencia, se pierde toda relación entre
lesión tisular y dolor.
En base a las características del estimulo nociceptivo y la respuesta al
mismo, se han descrito tres fases o tipos de dolor, que se producen por
mecanismos neurofisiológicos diferentes6. El dolor de “fase 1” es aquel que
aparece tras un estímulo nocivo breve, señala o indica la presencia de una
lesión tisular y es una sensación necesaria para la supervivencia del individuo.
Las vías y mecanismos de transmisión implicados pueden sufrir una
I. Introducción 7
modulación inhibitoria a distintos niveles, hasta alcanzar la corteza cerebral
(Figura 1). En esta fase existe una correlación estrecha entre los cursos
temporales del estímulo nocivo y la sensación dolorosa.
Figura 1
Representación esquemática de los posibles mecanismos implicados en la
transmisión del dolor en relación a las características del estimulo nociceptivo.
(Modificado de Cerveró F y cols, 19953)
El dolor de la “fase 2” aparece como respuesta a estímulos prolongados
que producen lesión tisular e inician procesos inflamatorios y muestra la
capacidad de respuesta o “adaptación” del sistema nervioso frente a una
agresión que requiere un proceso de curación y cicatrización. El mecanismo de
transmisión de este tipo de dolor es distinto al de “fase 1”, ya que la transmisión
nociceptiva experimenta dos cambios importantes. Por una parte, la presencia
de factores tisulares liberados por el proceso inflamatorio causa una
sensibilización de los nociceptores periféricos, lo que produce una disminución
I. Introducción 8
del umbral de excitación y un aumento de las descargas de las vías aferentes.
Estos cambios originan a nivel del SNC, un aumento de la excitabilidad
neuronal y la puesta en marcha de mecanismos de amplificación de las
respuestas. Como consecuencia, se pierde la estrecha correlación entre la
intensidad del estímulo y magnitud de la respuesta (dolor), persistiendo el dolor
aun en ausencia de nueva lesion tisular. Los dolores de la “fase 3”
corresponden a estados dolorosos anormales, debidos generalmente a
lesiones de los nervios periféricos o del SNC y se caracterizan por la falta de
relación entre lesión y dolor. Los dolores de las “fases 1 y 2” son debidos a
estímulos nocivos de corta duración o a lesiones periféricas, mientras que los
dolores de “fase 3” son síntoma de enfermedad neurológica y aparecen como
dolores espontáneos provocados por estímulos inocuos o dolores intensos ante
estímulos nocivos de baja intensidad. En esta fase el sistema nociceptivo se
comporta de forma anómala ya sea por alteraciones intrínsecas a nivel del SNC
o por descargas repetidas de origen periférico. Teniendo en cuenta que el dolor
nociceptivo y el dolor neuropático tienen un procesamiento diferente, las
actitudes terapéuticas que se utilizan son también distintas, aunque en ambos
casos se intentan prevenir los cambios a nivel del SNC (característicos de las
“fases 2 y 3”) que puedan aparecer como consecuencia de la lesión periférica5.
1.2. NEUROANATOMIA
1.2.1. SISTEMAS PERIFERICOS: NOCICEPTORES
En la mayor parte de los órganos y sistemas del organismo existe un
grupo especial de receptores sensoriales a los que se conoce como
nociceptores (abreviación del término noci-receptor). La característica esencial
de un nociceptor es su capacidad para diferenciar entre estímulos inocuos y
estímulos nocivos. Esto es debido al hecho de que los nociceptores son
capaces de activarse frente a estímulos de una determinada intensidad,
I. Introducción 9
mientras que no responden o responden irregularmente a estímulos de
intensidad baja. El umbral de estimulación de los nociceptores no es constante,
sino que depende del tejido donde se encuentre el nociceptor6. Debido a su
capacidad de responder a estímulos dolorosos, los nociceptores han sido
llamados también “receptores del dolor”, sin embargo no todos los tipos de
dolor se deben a la activación de este grupo de receptores, por lo en el
presente trabajo utilizaremos el término “nociceptores” y no el de “receptores
del dolor”. Los nociceptores son las terminaciones periféricas de las fibras
aferentes sensoriales primarias. En función de su localización y de sus distintas
características, se distinguen tres grupos de nociceptores: cutáneos,
musculares - articulares, y viscerales.
Nociceptores cutáneos
Hasta el momento han sido los más estudiados por su accesibilidad.
Presentan tres propiedades fundamentales:
a) Un alto umbral a la estimulación cutánea, es decir se activan sólo frente a
estímulos nocivos intensos.
b) Capacidad para codificar de forma precisa la mayor o menor intensidad de
los estímulos nocivos.
c) Falta de actividad espontánea en ausencia de un estímulo nocivo previo.
Existen dos tipos fundamentales de nociceptores cutáneos en función de
la velocidad de conducción de las fibras aferentes: los nociceptores A-δ, que
son las terminaciones sensoriales de fibras mielínicas de pequeño diámetro,
con velocidades de conducción entre 5 y 30 metros/segundo. Se localizan en
las capas superficiales de la dermis, con ramificaciones que se extienden hasta
la epidermis. Responden casi exclusivamente a estímulos mecánicos con
umbrales mucho más altos que los de los mecanorreceptores de bajo umbral,
cuya activación está relacionada con el tacto. Los nociceptores A-δ responden
especialmente al pinchazo y al pellizco aplicados a la piel, o a la penetración de
objetos punzantes. El segundo tipo de nociceptor se denomina de tipo C y son
las terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas con velocidades de
I. Introducción 10
conducción inferiores a 1,5 metros/segundo. Son simples terminaciones libres
en la dermis y responden a estímulos nocivos mecánicos, térmicos o químicos.
También se activan por sustancias liberadas por el daño tisular, como la
bradicinina, la histamina, la acetilcolina y el potasio. Por su capacidad de
respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos se les ha denominado
“nociceptores polimodales”. Existe un grupo particular de nociceptores
denominados “silenciosos”, que sólo se activan tras la lesión tisular, y en estas
condicionesresponden frente a una gran variedad de estímulos.
Nociceptores musculares y articulares
En el ámbito muscular los nociceptores son terminaciones de fibras A-δ
(que a este nivel reciben el nombre de fibras del grupo III) y de fibras C
(llamadas fibras del grupo IV). Las fibras del grupo III se activan por potasio,
bradicinina, serotonina y a contracciones sostenidas del músculo. Las fibras del
grupo IV responden a estímulos tales como la presión, el calor y la isquemia
muscular. Existen además fibras (Ia, Ib y II) situadas a nivel de los husos
musculares que detectan la contracción muscular y están implicadas en la
regulación cardiovascular durante el ejercicio.
Las articulaciones están inervadas por fibras aferentes amielínicas
(grupo IV) y mielínicas (grupo III). Están localizados a nivel de la cápsula
articular, los ligamentos, el periostio y la grasa articular, pero no en el cartílago.
En base a su respuesta frente a la presión y los movimientos articulares, estos
nociceptores se clasifican en cinco categorías: 1-2) de bajo umbral, que se
activan por movimientos y presiones normales; 3) de alto umbral, que se
activan exclusivamente por movimientos-presiones que exceden el rango
habitual de movimiento de la articulación; 4) de respuesta sólo a presiones
elevadas pero no al movimiento; 5) sin respuesta alguna a cualquier tipo de
estímulo mecánico en una articulación normal (“nociceptores silenciosos”).
Además se estimulan en presencia de mediadores liberados por el daño tisular
y pueden ser sensibilizados por la inflamación local de la articulación7. 
I. Introducción 11
Nociceptores viscerales
Son los nociceptores menos conocidos, por la dificultad en su estudio a
causa de su escasa accesibilidad. Se ha demostrado la existencia de dos tipos:
unos de elevado umbral, que responden únicamente a estímulos nociceptivos
intensos y se encuentran en el corazón, esófago, sistema biliar, intestino
delgado, colon, uréter, vejiga urinaria y útero. El segundo tipo de nociceptores
viscerales (no específicos) puede responder tanto a estímulos inocuos como
nocivos, y se han descrito en el corazón, esófago, testículos, colon y vejiga
urinaria. El dolor agudo visceral, como por ejemplo el del cólico biliar, se inicia
por la activación de los nociceptores de alto umbral. Sin embargo, una
estimulación visceral más prolongada, como la originada por la hipoxia y la
inflamación tisular, produce una sensibilización tanto de los nociceptores de
alto umbral, como de los receptores sensoriales no específicos, que en estas
circunstancias responden a estímulos nocivos6. La mayor parte de los
nociceptores viscerales son terminaciones libres de fibras aferentes
amielínicas, y se piensa que participan en las sensaciones generadas por la
isquemia cardiaca, la irritación del árbol traqueobronquial, la congestión y el
embolismo pulmonares, las lesiones testiculares, los cólicos renales y biliares,
y en el dolor del trabajo de parto.
Todas estas terminaciones nerviosas (nociceptores) no sólo tienen una
función receptora, sino que también son capaces de liberar neurotransmisores
por “activación antidrómica”, entre ellos encontramos: la sustancia P (SP), el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), y el glutamato. Estas
sustancias se liberan en la cercanía de los vasos sanguíneos de pequeño
calibre e inducen vasodilatación y extravasación plasmática, con la aparición de
edema. Más adelante se expondrán las sustancias implicadas en este proceso.
Los nociceptores transforman, por tanto, estímulos locales (químicos,
mecánicos y térmicos) en potenciales de acción que se transmiten mediante las
fibras sensoriales aferentes primarias hacia el SNC.
I. Introducción 12
1.2.2. AFERENCIAS NOCICEPTIVAS AL SNC (neuronas de primer orden)
Las fibras aferentes primarias que contienen los nociceptores periféricos
tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raquídeos o ganglios de la raíz
dorsal, alcanzando sus ramas centrales la médula espinal a través de las
raíces dorsales y terminando en la sustancia gris del asta posterior. Por tanto la
primera neurona de las vías de transmisión del dolor, tiene una terminación en
la periferia, el cuerpo en el ganglio raquídeo y la terminación central en el asta
posterior de la médula espinal. Utilizando técnicas de marcaje neuronal
intracelular se han podido identificar las terminaciones centrales de las fibras
sensoriales aferentes, obteniendo los patrones anatómicos de distribución en el
asta posterior de la médula y observando que esta distribución depende en
gran medida de las propiedades funcionales de los nociceptores periféricos. La
localización anatómica de los distintos tipos de neuronas y de las terminaciones
de las fibras aferentes en la médula espinal, se ha establecido de forma
convencional según el esquema laminar de Rexed (Figura 2). La sustancia gris
está dividida en diez láminas o capas: las seis primeras (láminas I a VI) forman
el asta posterior de la médula espinal, aunque funcionalmente la lámina X,
situada alrededor del canal central, también puede ser incluida.
Las terminales centrales de la primera neurona siguen un patrón
característico en función del tipo de nociceptor que contienen (Figura 2). Las
fibras aferentes mielínicas de grueso calibre (Aβ) que contienen a nivel
periférico mecanorreceptores cutáneos de bajo umbral, terminan en las láminas
III, IV, V (conjunto que forma el denominado “nucleus proprius”) y en la porción
dorsal de la lámina VI. Las fibras Aδ terminan fundamentalmente en las láminas
I (zona marginal) y V, mientras que las fibras de tipo C terminan casi
exclusivamente en la lámina II, aunque algunas terminan en la zona ventral de
la lámina I y en la zona dorsal de la lámina III. Las fibras de los nociceptores
musculares y articulares sinapsan en las láminas I, V y VI, mientras que las
fibras de los nociceptores C viscerales lo hacen las láminas I, V y X, y algunas
en la lámina V contralateral6. Aparentemente la lámina II (también denominada
sustancia gelatinosa de Rolando) recibe únicamente terminaciones de
nociceptores cutáneos de fibras C8.
I. Introducción 13
Figura 2
Fibras aferentes y eferentes a nivel de la médula espinal
FIBRAS AFERENTES
FIBRAS
EFERENTES
PIEL MUSCULO VISCERA
Mecano -
Receptores
Termo -
Receptores
Huso Noci -
Ceptores
Noci -
ceptores
C
P
S
C
S
T
S
R
S
M
S
B
Aβ Aδ C Aδ C Aδ C Ia Ib II III IV Aβ Aδ C
∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ I ο ο ο ο ο
∆ ∆ ∆ II
∆ ∆ III ο ο
∆ ∆ ∆ IV ο ο ο ο
∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ ∆ V ο ο ο ο ο
∆ ∆ ∆ ∆ ∆ VI ο
∆ ∆ ∆ ∆ VII ο ο ο ο
VIII ο ο ο
∆ ∆ IX
∆ ∆ ∆ X ο ο
La figura muestra la organización laminar de la sustancia gris de la médula (arriba), los
patrones de terminación de las fibras aferentes primarias (izquierda) y la localización
de los cuerpos celulares que dan origen a las vías sensoriales ascendentes (derecha).
Las ∆ / ο indican la población de fibras que terminan (∆) o proyectan (ο) a partir de
una determinada lámina de Rexed. CP: columnas posteriores; SC: fascículo espino-
I. Introducción 14
cervical; ST: fascículo espino-talámico; SR: fascículo espino-reticular; SM: fascículo
espino-mesencefálico; SB: fascículo espino-cerebeloso. (Modificado de Cerveró F y
cols, 19953).
En resumen podemos decir que las terminaciones centrales de la
primera neurona sensorial, presentan una distribución anatómica definida en
función de la localización del nociceptor (cutánea, visceral o músculo-articular)
y del tipo de fibra (Aδ o C) que transmite o vehiculiza el estímulo.
1.2.3. NEURONAS NOCICEPTIVAS DE LA MEDULA ESPINAL (neuronas de
segundo orden)
La mayor parte de las neuronas nociceptivas de la médula espinal se
encuentran situadas en las zonas donde terminan las fibras sensoriales
aferentes primarias: láminas I, II, IV, VI y especialmente en la lámina V.
Tradicionalmente se han considerado dos grupos de neuronas nociceptivas
teniendo en cuenta las características de sus aferencias cutáneas:a) De clase II: neuronas activadas tanto por estímulos aferentes de bajo umbral
(no nociceptivos), así como por aferencias nociceptivas; por este motivo
también se les denomina multirreceptoras o de amplio rango dinámico
(ARD).
b) De clase III: neuronas activadas exclusivamente por aferencias nociceptivas;
también denominadas nocirreceptoras (NR) o nociceptivas específicas.
Las neuronas activadas exclusivamente por fibras aferentes de bajo
umbral se denominan mecanorreceptoras o de clase I.
I. Introducción 15
Neuronas de clase II (ARD)
La mayoría de estas neuronas se encuentran en las capas profundas del
asta posterior (IV, V y VI), y en menor proporción en las capas superficiales (I,
II). Reciben aferencias excitatorias de numerosos tipos de receptores
sensoriales cutáneos, musculares y viscerales. Son incapaces de distinguir
entre estímulos inocuos de estímulos nocivos. Además carecen de la
capacidad de localización precisa de los estímulos periféricos, ya que poseen
campos receptores muy amplios al recibir información de un elevado número
de nociceptores. Poseen la propiedad de sensibilizarse frente a estímulos
repetidos, a diferencia de las neuronas sensoriales (clase I) que tienden a
desensibilizarse con la estimulación repetida.
Neuronas de clase III (NR)
Se encuentran principalmente en la lámina I, y en menor número en la V.
Responden exclusivamente a la activación de aferencias nociceptivas, por lo
que tienen un papel importante en la señalización del carácter nocivo de un
estímulo. Poseen campos receptores limitados por lo que participan en los
procesos de localización fina de los estímulos periféricos nocivos.
Interneuronas intrínsecas espinales
A nivel de la sustancia gelatinosa (lámina II) se encuentran células que
por una parte sinapsan o conectan con aferencias primarias (tanto nociceptivas
como no nociceptivas) y por otra con neuronas de segundo orden situadas
sobre todo en la lámina I. Habitualmente estas interneuronas se inhiben por
estímulos de elevada intensidad y en cambio se estimulan por el tacto. Aunque
algunas participan en la transmisión excitatoria, en su mayoría parecen estar
implicadas en la inhibición de otras neuronas nociceptivas.
Otras células del asta posterior de la medula
En las láminas VI y VII existen una gran densidad de “células
complejas”, que se caracterizan por poseer grandes campos receptores, con
I. Introducción 16
frecuencia bilaterales y que se activan o se inhiben en función del tipo de
estímulo (Tabla II).
Tabla II
Características de las diferentes neuronas del asta posterior implicadas en la
transmisión nociceptiva. (Modificado de Sorkin LS, 19979).
Tipo de célula
Localización
Predominante
Tacto ligero
Pinchazo
Presión
Tamaño del
campo receptor
NR Lámina I Sin respuesta ↑↑↑ Pequeño
ARD Lámina V ↑ ↑↑↑ Mediano
Complejas Lámina VI-VII ↑↑↑ ↑↑↑ y ↓ Grande
S Gelatinosa Lámina II ↓↓ o ↑↑ ↓↓ o ↑↑ Pequeño
NR = nocirreceptoras; ARD = amplio rango dinámico
↑ a ↑↑↑ = excitación leve a intensa; ↓ a ↓↓↓ = inhibición leve a intensa
1.2.4. VIAS ASCENDENTES
Estudios morfológicos, electrofisiológicos y más recientemente estudios
utilizando imagen funcional10 han podido demostrar la presencia de un gran
número de “vías ascendentes nociceptivas”, cuya contribución específica a la
transmisión del dolor permanece en muchos casos aún por definir. Una gran
proporción de las neuronas nociceptivas de la médula espinal envía sus axones
a centros supraespinales, bulbares y talámicos, siendo los más importantes el
complejo medular reticular, el complejo reticular mesencefálico, la sustancia
gris periacueductal y el núcleo ventroposterolateral del tálamo. La mayor parte
de esta información nociceptiva se transmite por vías cruzadas ascendentes,
situadas en la región anterolateral de la médula espinal, aunque existen fibras
I. Introducción 17
que ascienden ipsilateralmente (Figura 3). Los fascículos mejor definidos
anatómicamente son el espino-talámico, el espino-reticular y el espino-
mesencefálico, aunque la mayor parte de vías espinales ascendentes
contienen axones de neuronas nociceptivas.
Estudios realizados en animales muestran que las neuronas de la lámina
I (sobre todo nociceptivas específicas, NR) establecen conexiones a nivel
medular con el sistema simpático toraco-lumbar y participan en los reflejos
somato-simpáticos. También establecen conexiones con las neuronas de la
médula ventro-lateral y con la porción caudal del núcleo del tracto solitario, dos
zonas implicadas en la regulación cardiorespiratoria; otras proyecciones se
dirigen al área lateral parabraquial del mesencéfalo y a la sustancia gris
ventrolateral periaqueductal (SGPA), cuya activación origina reacciones
cardiovasculares “de conservación”, como son una disminución en la presión
arterial, inmovilidad, hiporeactividad, etc 11.
Figura 3
Distribución de las vías nociceptivas ascendentes en la región anterolateral de
la médula.
Distribución somatotrópica de los axones procedentes de los dermatomas sacros (S),
lumbares (L), torácicos (T) y cervicales (C). (Modificado de Villanueva y cols, 199911).
I. Introducción 18
Las neuronas de las láminas profundas del asta posterior (especialmente
neuronas de ARD) proyectan sobre todo hacia el área reticular del mesencéfalo
y otras áreas implicadas en respuestas motoras y somotasensoriales. Otros
fascículos implicados en la transmisión / modulación nociceptiva se sitúan a
nivel de la sustancia blanca medular, el funículo dorsolateral descendente (con
funciones antinociceptivas), y las columnas dorsales especialmente
relacionadas con la transmisión del dolor de origen visceral. La idea de “tractos”
o “fascículos” como vías medulares que transmiten unidireccionalmente los
estímulos nociceptivos es un concepto relativamente obsoleto ya que trabajos
recientes sugieren la presencia de múltiples conexiones capaces de transmitir
información en sentido bidireccional11.
1.2.5. MECANISMOS TALAMO-CORTICALES
La sensación de dolor incluye o comprende dos componentes: el
discriminativo-sensorial y el afectivo. Los elementos discriminativo-sensoriales
están integrados a nivel del complejo ventro-basal del tálamo y la corteza
somatosensorial (áreas S1 y S2), zonas que poseen neuronas nociceptivas con
características similares a las de la médula espinal, con propiedades que
permiten clasificarlas dentro de las clases II y III (multirreceptoras o de ARD y
nocirreceptoras). El componente afectivo de las sensación dolorosa podría
estar localizado en los núcleos talámicos mediales y zonas de la corteza que
incluyen las regiones prefrontales y especialmente la corteza supraorbital.
Tradicionalmente se había considerado que la integración final de los
componentes discriminativo-sensorial y afectivo del dolor ocurría a nivel
subcortical, sobre todo en el tálamo y núcleos diencefálicos subtalámicos.
Recientemente se ha podido demostrar que también existen centros
corticales que participan en esta integración final, llegando la información
desde el tálamo hasta la corteza cerebral a través de neuronas específicas12.
Respecto al componente discriminativo-sensorial, una de las proyecciones más
I. Introducción 19
importantes parece ser la que va desde los núcleos del tálamo ventroposterior
lateral y ventroposterior inferior hasta las áreas corticales S1 y S2, que a su vez
están interconectadas con áreas visuales, auditivas, de aprendizaje y
memoria12 (Figura 4).
Figura 4
Vías ascendentes y estructuras subcorticales y corticales implicadas en la
transmisión nociceptiva.
PAG (sustancia gris periacueductal). PB (núcleo parabraquial de la protuberancia).
VMpo (parte ventromedial del complejo posterior). MDvc (parte ventrocaudal del
núcleo medio-dorsal). VPL (núcleo ventro-posterior lateral). ACC (cortex cingulado
anterior). PCC (cortex cingulado posterior). HT (hipotálamo). S1, S2 (áreas
somatosensoriales corticales). PPC (complejo parietal posterior). SMA (área motorsuplementaria). AMYG (amígdala). PF (cortex prefrontal).(Modificado de Price DD,
200012).
I. Introducción 20
1.2.6. MODULACIÓN INHIBITORIA DE LA NOCICEPCION
Los estímulos nociceptivos activan simultáneamente mecanismos de
modulación inhibitoria situados a nivel periférico, espinal y supraespinal. Desde
un punto de vista morfológico, los sistemas inhibitorios mejor caracterizados
son aquellos que se encuentran a nivel del asta dorsal de la médula espinal
(ADME) donde se han caracterizado neuronas intrínsecas espinales
inhibitorias, así como fibras descendentes de proyección supraespinal
responsables de la modulación inhibitoria de la nocicepción (figura 5).
Figura 5
Esquema de las vías aferentes y eferentes de la sensibilidad dolorosa
TALAMO, HIPOTALAMO,
SISTEMA LIMBICO, CORTEZA
β-endorfina
SUSTANCIA GRIS
PERIACUEDUCTAL
BULBO
ROSTRAL
Tracto
Espino-
talámico
MEDULA
ESPINAL
(asta posterior)
Tractos espino-
Reticular y espino
mesencefálico
SP?
SP?
GABA?
GABA?
NT?
NRM
Rpgl
NA
SP
Aδ, C
RDA
CM
5-HT
5-HT
I. Introducción 21
Esquema de las vías aferentes de la sensibilidad dolorosa, las vías eferentes que la
controlan y localización de neuronas y terminaciones de carácter opioide (neurona
punteada) a diversos niveles. Los círculos blancos son de carácter excitador y los
negros de carácter inhibidor. NA: noradrenalina; NT: neurotensina; SP: sustancia P;
ARD: células amplio rango dinámico; Rpgl: núcleo reticular paragigantocelular; NMR:
núcleo magnus del rafe; CM: célula marginal en lámina 1.
Diversos sistemas endógenos de proyección supraespinal modulan la
información nociceptiva aferente. El sistema de control inhibitorio descendente
mejor caracterizado es el que desde la sustancia gris periacueductal (SGPA), la
formación reticular encefálica, el bulbo rostral ventromedial (BRVM) y el
tegmento pontino dorsolateral, proyecta hacia las láminas superficiales del asta
dorsal de la médula. La estimulación de la SGPA por aminoácidos excitatorios,
péptidos y opioides induce la activación de sistemas inhibitorios descendentes
bulboespinales.
1.3. NEUROQUIMICA
Los estímulos nociceptivos periféricos activan fibras sensoriales Aδ y C,
que conducen esta información nociceptiva hacia el ADME. Las terminaciones
centrales de estas fibras liberan transmisores excitatorios (SP, CGRP,
glutamato, entre otros), que actúan sobre receptores específicos e inducen la
despolarización de neuronas de segundo orden, con lo que la información
nociceptiva se transmite hacia centros superiores del sistema nervioso5.
Actualmente no se conoce con exactitud si estos transmisores excitatorios se
liberan simultánea o secuencialmente en relación al tipo/duración/intensidad
del estímulo periférico. A su paso por las distintas estructuras nerviosas, los
impulsos nociceptivos (transmisión excitatoria) sufren una modulación
inhibitoria a varios niveles: periférico, espinal y supraespinal. Los sistemas
moduladores de la nocicepción están formados por transmisores y receptores
capaces de disminuir la liberación de transmisores excitatorios y la excitabilidad
neuronal. Los mejor caracterizados hasta el momento en el ADME son el
I. Introducción 22
opioide, el α2-adrenérgico, el colinérgico, y el gabaérgico. Estos sistemas se
activan por el estímulo nociceptivo, y podrían actuar de forma sinergística.
En base a los conocimientos actuales sobre los procesos de
transición/modulación nociceptiva, sería posible obtener analgesia bloqueando
la transmisión excitatoria y/o activando los sistemas inhibitorios endógenos que
modulan la transmisión sensorial. Sin embargo, las características del estimulo
(modalidad, duración) modifican el procesamiento de la información nociceptiva
en el SNC y es probable que influyan en la respuesta a los distintos
analgésicos de que se dispone en la actualidad. La transmisión nociceptiva es
el resultado de un balance entre numerosos sistemas de transmisores
excitatorios e inhibitorios, que actúan tanto a nivel periférico como central,
confluyendo especialmente en la médula espinal. A continuación se revisan los
principales sistemas implicados en la transmisión y modulación de la
información nociceptiva.
1.3.1. MECANISMOS DE ACTIVACION Y MODULACION DE LOS
NOCICEPTORES
El daño tisular libera sustancias químicas con capacidad algogénica en
el entorno inmediato de las terminaciones sensoriales periféricas o
nociceptores. Entre otras encontramos: iones (H+ y K+), aminas (serotonina,
noradrenalina e histamina), citocinas, eicosanoides (prostaglandinas,
leucotrienos), cininas (bradicinina) y péptidos (sustancia P, somatostatina,
CGRP, entre otros). Algunas de estas sustancias excitan directamente la
membrana del nociceptor C (“polimodal”), mientras que otras modifican su
sensibilidad frente a otros agentes4. En la Figura 6 se muestran las
sustancias que provenientes de los tejidos, vasos sanguíneos, células
inmunes y fibras nerviosas presentes en la zona lesionada, activan o
sensibilizan a las fibras C.
I. Introducción 23
Figura 6
Mediadores químicos, transmisores y otros factores implicados en la activación
de nociceptores de fibras nerviosas periféricas C. (Modificado de Dickenson
AH, 19964).
Células inmunes Factor de crecimiento
Citocinas nervioso (FCN)
Encefalinas
Endorfina
Agentes vasculares Factores neurogénicos
Histamina Neurocininas
Sustancia P Somatostatina
Serotonina Galanina
Oxido nítrico CGRP
Lesión tisular Estímulos mecánicos
 Bradicinina y térmicos
Serotonina S. Nervioso Simpático
H+, K+ Noradrenalina
Prostanoides Prostanoides
Fibra C
La activación e inactivación de los nociceptores se produce como
consecuencia de cambios en la membrana neuronal en la conductancia al
sodio, potasio y calcio, que pueden ser producidos por acción directa sobre el
canal iónico, o mediante la apertura de canales iónicos asociados a receptores
de membrana. En la Tabla III mostramos los tipos de receptores que han sido
caracterizados en las terminaciones sensoriales primarias, de los que se han
descrito cuatro tipos: tipo I) implicados en la excitación-inhibición neuronal
rápida, del orden de milisegundos; tipo II) asociados a procesos de modulación,
y que actúan en una escala de segundos-minutos; tipos III y IV) producen
I. Introducción 24
efectos a partir de cambios en la transcripción genética, actuando en periodos
de horas-días.
Tabla III
Tipos de receptores presentes en las terminaciones periféricas de neuronas
sensoriales y sus efectos celulares. (Modificado de Rang HP y cols, 199413).
Receptor Unión al canaliónico Ejemplo Efecto celular
Tipo I Directa Capsaicina
H+
5-HT (5-HT3)
ATP (P2)
Glutamato
GABA (GABA-A)
Excitación
Tipo II GABA (GABA-B)
Somatostatina
Opioides
Adenosina
α2 adrenérgicos
Neuropéptido Y
5-HT (5-HT1-2)
Inhibición de la
liberación de
transmisores:
inhibición pre-
sináptica
Bradicinina
5-HT (5-HT1-2)
Histamina
Eicosanoides
Acoplados a
proteínas G
PGE2
Excitación y/o
sensibilización
Tipo III Ninguna Factor de crecimiento
nervioso (FCN)
Modificación
expresión genética
I. Introducción 25
Aparentemente, los distintos tipos de receptores pueden interaccionar
entre sí, aunque en la mayoría de casos se desconocen los mecanismos y la
función especifica que desempeñan.
Respecto a la activación de un nociceptor hay que distinguir dos
situaciones: la estimulación inicial de un nociceptor no sensibilizado
previamente, y la estimulación de dicho nociceptor en presencia de una lesión
inflamatoria que induce la liberación de mediadores químicos y que es
característica de procesos lesivos más duraderos. En el primer caso la
aplicación de un estímulo de corta duración (mecánico, térmico o químico)
activa un subtipo determinado de nociceptor e induce la despolarización de la
membrana, hecho que genera un potencial de acción que se transmite hacia el
asta dorsal y posteriormente hacia centros superiores.Si el estímulo es de una
intensidad suficiente, pero no claramente lesivo, aparecerá dolor, recuperando
el nociceptor al poco tiempo su sensibilidad basal. En el segundo caso, de
mayor trascendencia clínica, aparecen fenómenos de sensibilización e
hiperalgesia periférica, que modifican el estado basal del nociceptor, alterando
la respuesta habitual frente a un estímulo nociceptivo14.
A continuación se revisan los mediadores más conocidos implicados en
la activación y sensibilización de los nociceptores periféricos.
Hidrogeniones y potasio. Los hidrogeniones y el potasio presentes en los
exudados inflamatorios, inducen sobre ciertas neuronas sensoriales una
despolarización rápida y mantenida, como consecuencia del aumento de la
conductancia a Na+ y Ca++. En ocasiones activan nociceptores “silenciosos”15.
Serotonina. La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) fue identificada
inicialmente en el tracto gastrointestinal y posteriormente en el SNC, donde se
observó que tiene un papel importante como neurotransmisor. Actualmente se
han identificado diversos subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT1-5),
localizados a distintos niveles anatómicos y con funciones fisiológicas diferentes.
I. Introducción 26
Los receptores 5-HT3 se encuentran a nivel del SNC y en la periferia donde están
localizados en las neuronas nociceptivas aferentes, y posiblemente participan en
la transmisión de ciertos tipos de dolor16. La serotonina interviene en la
transmisión nociceptiva a distintos niveles y por mecanismos diferentes que no
han sido completamente establecidos. A nivel periférico, la lesión tisular induce
liberación de 5-HT, que activa los nociceptores a través de receptores 5-HT3
situados en fibras C. Otros subtipos de receptores 5-HT son capaces de
potenciar la activación de diferentes transmisores/mediadores sobre las
terminaciones nerviosas perifericas16. A nivel del SNC (medula y cerebro) la 5-HT
participa en la modulación inhibitoria de la nocicepción mediante su interacción
con receptores tipo 5-HT3, un aspecto especialmente importante en el presente
trabajo debido al mecanismo de acción del tramadol, uno de los fármacos
utilizados en el estudio.
Noradrenalina. Carece de efecto sobre tejidos intactos, en cambio en
presencia de inflamación periférica, las terminaciones sensoriales primarias
expresan receptores α-adrenérgicos, cuya activación induce una excitación de
las fibras y/o una sensibilización de los nociceptores en la que participan las
prostaglandinas I2. A nivel de la medula espinal y otros centros superiores, la
noradrenalina participa en la modulación inhibitoria de la nocicepción a través
de la activación de receptores α2 adrenérgicos.
Histamina. Es liberada por diversos estímulos a partir de los mastocitos (por
ejemplo por la Sustancia P que procede de los nociceptores), originando
vasodilatación y extravasación de plasma. Su papel en la activación directa del
nociceptor se desconoce en la actualidad.
Oxido Nítrico. El oxido nítrico (NO) es un radical libre que actúa como
mensajero en la mayoría de sistemas biológicos17; aparentemente, podría estar
implicado en los procesos de la transmisión nociceptiva tanto a nivel periférico
como central. El NO se sintetiza mediante la conversión del aminoácido L-
arginina a L-citrulina, proceso que se produce por la NO sintetasa (NOS), de la
I. Introducción 27
que se han caracterizado tres isoformas. A nivel periférico el papel del NO no
esta completamente establecido y es probable que favorezca la transmisión
nociceptiva durante procesos inflamatorios19. Sin embargo en el SNC, el NO
modula la liberación de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina,
glutamato, acetilcolina, noradrenalina) y podría participar en procesos de
plasticidad y sensibilización neuronales. Aparentemente el sistema del
NO/GMPc esta implicado en la analgesia inducida por anti-inflamatorios no
esteroideos (AINEs), opioides y probablemente anestésicos locales20.
Bradicinina (BC). Las cininas (BC y otros péptidos relacionados) participan en
múltiples procesos fisiológicos, como el control de la presión arterial, la
contracción y relajación del músculo liso, la respuesta inflamatoria y la
nocicepción. Actúan mediante la activación de dos tipos de receptores: B1 y
B2, siendo los B2 los mejor caracterizados. La activación de los nociceptores
por la BC parece seguir la siguiente secuencia: unión a receptores B2 y
activación de fosfolipasas Cβ y A2. La activación de la fosfolipasa C moviliza
Ca++ del retículo endoplásmico y abre canales para cationes, aumentando el
Ca++ intracelular y despolarizando la membrana del nociceptor. Además la
activación de la fosfolipasa A2, conduce a la síntesis de eicosanoides
(prostaglandinas E2/I2), citocinas (interleukina-6, interleukina-8), y NO, lo que
da idea de la importancia de las cininas en la aparición y mantenimiento de los
procesos inflamatorios y nociceptivos21.
Prostaglandinas (PG). Son sustancias derivadas del metabolismo del ácido
araquidónico por la actividad enzimática de la ciclooxigenasa (COX). En
general no activan directamente los nociceptores, pero juegan un papel
importante en la sensibilización de los mismos a otros mediadores químicos
como la bradicinina. Aumentan la liberación de péptidos a nivel de las
aferencias primarias e incrementan la conductancia al Ca++ en las
terminaciones de las fibras C. Las más importantes a niveles de los tejidos
inflamados son las PG E2, D2 e I2.
I. Introducción 28
Leucotrienos. También son sustancias derivadas del metabolismo del ácido
araquidónico a través de la vía de la lipooxigenasa y contribuyen de forma
indirecta a la sensibilización de los nociceptores al estimular la liberación de
sustancias neuroactivas.
Citocinas. Son citocinas las interleukinas (IL), el factor de necrosis tumoral o
los interferones, siendo liberadas por células fagocíticas. Estimulan a los
nociceptores de forma indirecta al activar la síntesis y liberación de
prostaglandinas.
Factor de crecimiento nervioso (FCN). Se sintetiza en pequeñas cantidades
por un número limitado de células (fibroblastos, células de Schwann, etc).
Actúa uniéndose a receptores de la membrana (Tipo III), siendo transportado a
continuación hacia el soma neuronal, donde regula la expresión de ciertos
genes y estimula la síntesis de sustancia P y el CGRP. Estos a su vez, a través
de la activación de mastocitos y la liberación de interleukina-1, pueden
estimular la síntesis de NGF. El incremento de los niveles de NGF puede
inducir una sensibilización central, a través del aumento en la expresión de
estos neuropéptidos (SP y CGRP) en los ganglios de la raíz dorsal y la
facilitación de la transmisión mediada por receptores NMDA en el asta posterior
de la médula espinal.
Sustancia P. La sustancia P (SP) es un decapéptido perteneciente a la familia
de las taquicininas, que incluye a las neurocinina-A y B. Se han caracterizado
tres tipos de receptores, neurocinina-1 (NK-1), NK-2 y NK-3; la SP se une
preferentemente (tiene mayor afinidad) por el receptor NK-122. La SP es
liberada a partir de las terminaciones periféricas de los nociceptores y produce
vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, activación de la actividad
fagocítica de neutrófilos y macrófagos, aumento de la producción y liberación
de mediadores inflamatorios y liberación de histamina por los mastocitos. Estos
efectos contribuyen a mantener la respuesta inflamatoria y a la sensibilización
I. Introducción 29
de los nociceptores, aunque aparentemente la sustancia P no produce una
activación directa de los mismos14.
Además de los mediadores implicados en la activación/sensibilización de
los nociceptores, se han identificado a nivel periférico sistemas inhibitorios que
participan en la modulación inhibitoria del proceso inflamatorio. Entre ellos
tiene especial relevancia el sistema opioide endógeno (SOE), formado por
transmisores/moduladores de naturaleza peptidica y receptoresespecíficos (µ,
δ y κ). Este sistema se encuentra ampliamente distribuido en el organismo y
entre otras funciones fisiológicas, participa en la modulación inhibitoria de la
nocicepción. Actualmente se ha demostrado la presencia de genes que
codifican la síntesis de transmisores y receptores opioides en localizaciones
periféricas, concretamente a nivel de los ganglios de la raíz dorsal, en células
endocrinas y en el sistema inmune. En la periferia los receptores opioides están
localizados en las fibras sensoriales y simpáticas de distintas estructuras (piel,
articulaciones, plexos intestinales, etc) y en células inmunes. Estas ultimas
expresan además genes que codifican β-endorfina y encefalinas y es posible
que a nivel periférico, el SOE constituya un de los mecanismos de modulación
inhibitoria de la inflamación23.
En resumen, la lesion tisular activa simultáneamente mecanismos
excitatorios e inhibitorios a nivel periférico que determinan las características de
la señal o impulso nociceptivo que alcanza el ADME. Desde un punto de vista
terapéutico el bloqueo o la reducción en la activación de los nociceptores en la
periferia puede tener relevancia para prevenir alteraciones centrales y la
aparición de cuadros de dolor crónico de difícil tratamiento.
I. Introducción 30
1.3.2. TRANSMISION Y MODULACION DE LA INFORMACION NOCICEPTIVA
EN EL SNC
La información nociceptiva que alcanza la médula espinal sufre una
modulación inhibitoria por sistemas de control segmentarios (circuitos
intrínsecos espinales) y descendentes (bulbo-espinales). Una vez procesada a
nivel espinal la información nociceptiva alcanza centros superiores, donde
induce respuestas vegetativas, motoras y emocionales, y se hace “consciente”
(se percibe el dolor como tal). A nivel supraespinal la modulación inhibitoria de
la nocicepción esta menos estudiada, por lo que describiremos los procesos de
integración de señales o impulsos excitatorios e inhibitorios a nivel del ADME.
Integración de los impulsos nociceptivos en el asta dorsal de la medula
espinal
Las neuronas sensoriales primarias transfieren la información
nociceptiva desde la periferia hacia el SNC mediante la liberación de
neurotransmisores a nivel medular. Estos transmisores excitatorios son de
diversos tipos: aminoácidos, adenosina trifosfato (ATP), péptidos,
prostaglandinas y oxido nítrico.
Aminoácidos excitatorios (AAE). Existen diversos aminoácidos que se
comportan como neurotransmisores excitadores: glutamato, aspartato, ácido
cisteico, ácido homocisteico y N-acetilaspartilglutamato. Aparentemente el que
está más implicado en la transmisión de información nociceptiva por las
aferencias primarias es el L-glutamato, presente en el 45-70 % de las neuronas
de los ganglios de la raíz dorsal. El glutamato actúa como agonista sobre los
diversos subtipos de receptores para aminoácidos excitatorios implicados en la
transmisión nociceptiva24: los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA), los
AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazole-propionico)/kainato y los
metabotrópicos. Estos receptores se encuentran a nivel postsináptico en las
I. Introducción 31
neuronas de segundo orden del ADME, especialmente en la sustancia
gelatinosa; en el caso del receptor NMDA se cree que es postsináptico
respecto a una interneurona que libera glutamato25 (Figura 7). En esta figura se
muestran de forma esquemática los principales sistemas del ADME que
participan en el procesamiento de la información nociceptiva. La actividad de
las fibras Aδ y C desencadena la liberación de diversos neuropéptidos (SP,
CGRP) y aminoácidos excitatorios (glutamato). Estos péptidos y aminoácidos
actúan postsinápticamente sobre los receptores NK-1, NMDA y no-NMDA de
las neuronas de segundo orden incrementando su excitabilidad. Además, la
activación de las fibras C induce la estimulación de interneuronas en la porción
más externa de la sustancia gelatinosa, que favorece también la liberación de
glutamato. Todo ello produce un incremento del Ca++ intracelular que conduce
a la activación de fosfolipasa A2, formando ácido araquidónico y liberando
prostanoides. Así mismo, conduce a la formación de NO a través de la
activación de la NOS presente en las fibras C de la aferencia primaria y en las
neuronas de segundo orden del asta dorsal. Ambas sustancias difunden
extracelularmente y facilitan la liberación de transmisores, tanto desde las
aferencias primarias como de las secundarias, ya sea por acción directa (NO) o
interaccionando con receptores específicos (receptores para prostanoides, EP),
por lo que el NO y los prostanoides se consideran neurotransmisores
“retrógrados”. La fosforilación de proteínas intracelulares potencia esta
“sensibilización” de las neuronas de segundo orden.
La ocupación del receptor NMDA desencadena un incremento del Ca++
intracelular y la activación de una serie de sistemas enzimáticos; como
resultado se produce una despolarización mantenida, en contraste con los
receptores no-NMDA que se activan más rápidamente y originan una
despolarización de corta duración. Actualmente se cree que el glutamato es el
neurotransmisor responsable de los potenciales postsinápticos excitadores
rápidos (despolarización de milisegundos) generados en neuronas espinales
tras la estimulación de determinadas aferencias primarias. La activación de
receptores AMPA/kainato se produce por la estimulación de fibras de bajo
I. Introducción 32
umbral (no nociceptivas), mientras que la activación de receptores NMDA se
origina por la estimulación de fibras nociceptivas Aδ y C.
Figura 7
Esquema de los principales sistemas del asta dorsal que participan en el
procesamiento de la información nociceptiva. (Modificado de Yaksh TL y cols,
199925).
ATP. Está presente en una menor proporción en las aferencias primarias, y
parece actuar como un neurotransmisor sináptico rápido.
Fibra C
Glutamato
SP, CGRPPG
NO
Interneurona
Glutamato
NOS Ca++
COX2 PKC
Neurona asta dorsal
Receptores:
NMDA
No-NMDA
NK-1
EP
µ-, δ- y κ-opioides
I. Introducción 33
Neuropéptidos. El número de neurotransmisores peptídicos que pudieran
participar en la transmisión nociceptiva no se conoce con exactitud siendo los
mejor caracterizados la Sustancia P, el CGRP, la colecistocinina (CCK), la
galanina y la somatostatina. En general se consideran neurotransmisores
sinápticos lentos (despolarización que persiste durante segundos o minutos)
siendo su papel en la transmisión de la información sensorial muy complejo.
Sustancia P
Fue el primer neuropéptido identificado y es el mejor estudiado. Las
aferencias primarias que contienen SP se distribuyen ampliamente en zonas
dorsales y ventrales de la médula espinal. Se postula que actúa como un
neurotransmisor excitatorio lento potenciando los efectos del glutamato; sin
embargo algunas subpoblaciones de neuronas nociceptivas espinales se
inhiben por la SP, por lo que en ocasiones podría inducir un efecto
antinociceptivo.
CGRP
Este péptido se encuentra en terminaciones que se concentran en las
láminas I, II y V del asta dorsal y es liberado por estímulos nociceptivos
térmicos, mecánicos y eléctricos. Aunque per se tiene efectos escasos,
potencia el efecto de la SP y del glutamato, ya que tiene una acción reguladora
de la liberación de este último a nivel de las aferencias primarias.
Somatostatina y galanina
Al igual que la SP estos neurotransmisores tienen efectos excitatorios
pero también inhibitorios sobre la transmisión nociceptiva.
Sistemas endógenos de control inhibitorio de la nocicepción
En el ADME existe dos mecanismos principales de control inhibitorio que
se encuentren también a nivel supraespinal. Están formados por mecanismos
intrínsecos espinales (interneuronas inhibitorias) y sistemas descendentes
I. Introducción 34
supraespinales que proyectan a las láminas superficiales del asta dorsal de la
médula (Figura 5). Los transmisores implicados en la regulación inhibitoria de la
nocicepcióna nivel del SNC se resumen a continuación:
Inhibición de estímulos de alta intensidad:
Serotonina. Las vías inhibitorias descendentes más importantes en relación
con el control de la nocicepción son serotoninérgicas; se originan en el BRVM y
terminan en las láminas I, II, V, VI y VII del asta dorsal. Aunque en general las
influencias serotoninérgicas son inhibitorias, dependiendo del tipo de estímulo
nociceptivo y del área considerada, pueden observarse respuestas excitadoras.
A nivel supraespinal el efecto inhibitorio se produce por la activación de
receptores 5-HT2-3. Inducen una anti-nocicepción difusa, poco localizada y esta
es la razón por la que los agonistas 5-HT tienen escasa eficacia analgésica.
Noradrenalina. Es el principal transmisor del sistema noradrenérgico inhibitorio
descendente. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en los
núcleos pontobulbares, locus coeruleus y núcleo subcoeruleus y terminan en
las láminas I, II, IV, VI y X. Sus acciones antinociceptivas en el ámbito espinal
son mediadas preferentemente por receptores α-2, mientras que a nivel
supraespinal participan tanto receptores α-1 como α-2 adrenérgicos.
Péptidos opioides. La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo µ, y δ,
así como péptidos opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas y endorfina); la
estimulación eléctrica o la inyección local de opioides en la SGPA libera
opioides endógenos y probablemente activa (indirectamente) las vias
descendentes inhibitorias y produce antinocicepción espinal y supraespinal.
I. Introducción 35
Acetilcolina. En estudios realizados en animales, la inhibición de la
colinesterasa espinal produce un incremento dosis-dependiente en la latencia
de la respuesta a estímulos nociceptivos; los efectos se antagonizan mediante
la administración de atropina, lo que indica un la participación de receptores
muscarínicos.
Inhibición de estímulos de baja intensidad:
Acido γ aminobutírico (GABA). Este neurotransmisor actúa sobre receptores
post-sinápticos GABAA y GABAB, y como consecuencia se produce una
hiperpolarización de la membrana que disminuye la liberación de
neurotransmisores excitatorios, jugando un papel crucial en la prevención de la
actividad excitadora del glutamato26.
Los conocimientos actuales referentes a la modulación inhibitoria de la
nocicepción podrían explicar la analgesia inducida por métodos poco
convencionales como son ciertas formas de acupuntura, maniobras de
contrairritación, hipnosis, analgesia por placebo, etc. Estos procedimientos
podrían activar los sistemas antinociceptivos endógenos (incluyendo el opioide)
y producir analgesia. Por otra parte, la implicación de estructuras
supraespinales en procesos cognitivos, discriminativos, afectivos y de memoria
pone en marcha toda una serie de procesos neuroquímicos, casi totalmente
desconocidos, que podrían afectar de forma sustancial la percepción del dolor y
la respuesta al mismo. Por tanto, un mejor conocimiento en el futuro de estos
sistemas endógenos de modulación del dolor ayudaría a aumentar la eficacia
de los tratamientos analgésicos.
I. Introducción 36
1.4. PLASTICIDAD NEURONAL
La idea de que lesiones tisulares periféricas capaces de activar los
sistemas nociceptivos pueden inducir alteraciones funcionales del SNC no es
reciente27; su demostración científica se debe a los trabajos de Woolf y cols28
que fueron los primeros en aportar evidencia de que un estímulo periférico
puede desencadenar un incremento sostenido de la excitabilidad central. La
plasticidad neuronal consiste por tanto, en la capacidad de las neuronas para
cambiar su estructura, su función, o su perfil génico29. Este fenómeno ocurre
tanto a nivel de las neuronas aferentes primarias como a nivel de las neuronas
del asta posterior (neuronas de segundo orden) y de centros superiores,
pudiendo distinguirse tres fases distintas: activación, modulación y
modificación30.
Activación
Tal como se ha comentado anteriormente, en condiciones fisiológicas, la
transmisión nociceptiva se inicia por activación de los nociceptores por
estímulos químicos, térmicos o mecánicos. Si el estímulo es lo suficientemente
intenso se origina un potencial de acción, que se propaga hacia el SNC, y
origina la liberación de neurotransmisores a nivel del asta posterior de la
médula espinal (Figura 8). Esta primera fase de plasticidad neuronal, se
manifiesta por un aumento progresivo en la respuesta frente a estímulos
repetidos31. Este fenómeno ocurre o se manifiesta a dos niveles:
a) A nivel de los nociceptores: se produce una disminución en el umbral de
activación, ya sea por cambios en los complejos receptor-canal iónico
(fenómeno denominado autosensibilización) o por un aumento en la
excitabilidad de la membrana terminal sin activación de los complejos
receptor-canal (fenómeno denominado heterosensibilización).
b) A nivel del asta posterior de la médula espinal: la activación de los
nociceptores por estímulos de baja frecuencia, origina potenciales de acción
post-sinápticos rápidos en las neuronas del asta posterior, que determinan el
inicio, la duración, la intensidad y la localización del estímulo nociceptivo.
I. Introducción 37
Estímulos de alta frecuencia, producidos por agresiones intensas o
sostenidas, dan lugar a la co-liberación de neurotransmisores (como SP y
glutamato) que originan potenciales de acción lentos (de más de 10
segundos) que se suman en el tiempo, fenómeno que es amplificado por la
activación de receptores NMDA. Esta despolarización activa canales de
calcio no selectivos, incrementando el Ca++ intracelular, la excitabilidad
neuronal y la duración del potencial de acción32. El resultado final es una
amplificación del potencial de acción (fenómeno denominado “windup”).
Modulación
En esta fase se producen cambios reversibles en la excitabilidad
neuronal (aferentes primarias y neuronas del asta posterior) debido a la
activación de cascadas intracelulares. El principal responsable de este proceso
es la fosforilación de los complejos receptor/canal iónico y/o proteínas
reguladoras asociadas, que altera las propiedades de los canales tanto en las
terminaciones periféricas como en las neuronas del asta posterior.
a) Modulación en los nociceptores (heterosensibilización): se produce una
sensibilización por los mediadores de la inflamación (PGE2, 5-HT,
bradicinina, noradrenalina, adenosina) y factores neurotróficos (NGFs),
liberados por la lesión tisular o por células inmunes. Esta sensibilización es
el resultado de la activación de kinasas intracelulares, proteinkinasa A
(PKA) y proteinkinasa Cε (PKCε) después de la disociación de las proteínas
G de membrana unida a los receptores. Estas kinasas fosforilan canales de
sodio específicos (SNS y VR1), incrementando la corriente de Na++ durante
la despolarización (Figura 8). Se ha observado que distintos mediadores
actúan sobre distintos receptores periféricos, pudiendo producir efectos
similares, por lo que la inhibición de un solo tipo de mediador es insuficiente
para eliminar la sensibilización periférica.
b) Modulación en el asta posterior (sensibilización central): se produce
también por una activación de las cascadas intracelulares que facilitan la
transmisión sináptica excitatoria y probablemente disminuyen la modulación
I. Introducción 38
inhibitoria. Este fenómeno se produce no sólo a nivel de las sinapsis
activadas por el estimulo nociceptivo (homosinápticas) sino también en las
sinapsis adyacentes (heterosinápticas). Todo ello hace que estímulos
habitualmente inocuos sean transmitidos como dolorosos y aparezca el
fenómeno de hiperalgesia secundaria (un aumento de la sensibilidad en
zonas adyacentes a la lesionada)33. En el ADME, la potenciación
homosináptica a nivel de receptores AMPA se puede inducir
experimentalmente mediante estímulos de alta frecuencia (100 Hz) y breve
duración, y aparentemente depende de la activación de receptores NMDA.
En cambio la potenciación heterosinápticase inicia cuando estímulos de
baja frecuencia (1 Hz) excitan sinapsis no activadas, induciendo un
aumento de tamaño de los campos receptores.
Así, siempre que existe una activación continua de nociceptores tipo C, se
produce una sensibilización central, principalmente mediada por receptores
NMDA, siendo este un componente relevante tanto en el dolor inflamatorio
como en el neuropático34. La implicación de los receptores NMDA se produce
por dos mecanismos; en primer lugar por una despolarización mantenida (por
la sumación de potenciales lentos) que lleva a la supresión del bloqueo por
Mg++ de los canales asociados a estos receptores; y en segundo lugar por la
apertura de estos canales que se favorece por la convergencia de la activación
de receptores acoplados a la proteína G (NK1, EP, o mGlu). Un punto clave en
esta fase es la activación de proteinkinasas que incrementan las corrientes de
Ca++ y el Ca++ intracelular, que a su vez incrementa la actividad de las
proteinkinasas y facilita la activación de receptores NMDA, originando un
fenómeno de feedback de gran trascendencia para el mantenimiento de la
sensibilización de las neuronas centrales35.
Otro aspecto importante en esta fase es la disminución de la actividad de
los mecanismos inhibitorios espinales que aparentemente se produce a nivel
de la sustancia gelatinosa.
I. Introducción 39
Figura 8
Plasticidad en las neuronas sensoriales primarias. Activación, modulación y
modificación en los nociceptores periféricos.
ACTIVACION
MODULACION
MODIFICACION
VR1: receptor vanilloide, responde a estímulos térmicos; mDEG: receptor para
estímulos mecánicos; P2X3: receptor para estímulos químicos; PKA/PKCε:
proteinkinasas; EP: receptor para prostanoides; BC: receptor para bradicinina;
SNS/PN3: canales específicos para sodio. (Modificado de Woolf CJ y cols, 200030).
Sensibilización periférica
(heterosensibilización)
Estímulo externo
Calor
Estímulo sensibilizante
PGE2 Bradicinina PKA
PKCε
Autosensibilización
Estímulo
VR1
Calor
SNS / PN3
Mecánico
Químico
mDEG
VR1
Canales de sodio
P2X3
Potencial de acción
epidermis
dermis
Pérdida de fibras C
DenervaciónSensibilidad anormal↑ VR1
↑ SNS/PN3
Incremento expresión génica
de receptores y proteinas
I. Introducción 40
Modificación
Este fenómeno aparece también a nivel de las terminaciones primarias y en
el SNC, por lo que se revisaran estos dos aspectos individualmente:
a) Modificaciones en la primera neurona: existen factores de crecimiento
neuronales, que en el adulto tienen un papel importante en el
mantenimiento del fenotipo neuronal36. En general su síntesis aumenta tras
la inflamación y disminuye después de una lesión axonal periférica, dando
lugar a alteraciones en la expresión de transmisores, neuromoduladores,
canales iónicos, receptores y proteínas G de membrana. Durante la
inflamación aumenta el transporte de receptores (VR1 y SNS) a la
terminación periférica incrementando su sensibilidad, y por otra parte
aumenta la síntesis de neuromoduladores como la sustancia P y factores
neurotróficos31. Además se inducen nuevos genes, de tal forma que fibras
Aβ (no nociceptivas) son capaces de producir SP y factores neurotróficos
(Figura 8).
 Por otra parte, después de una lesión nerviosa periférica, algunos de los
cambios que se producen son opuestos a los observados tras la
inflamación, de tal forma que pueden disminuir la SP, el CGRP y los
receptores VR1, SNS y opioides µ37. Sin embargo, otras modificaciones
son similares, como el aumento en la liberación de factores neurotróficos.
Las lesiones nerviosas inducen además una disminución en la densidad de
neuronas sensoriales aferentes primarias, que afecta principalmente a las
fibras C y en menor proporción a las fibras Aδ; este hecho determina una
reorganización central de estas fibras, dando lugar a nuevas sinapsis38, que
podrían ser una de las causas de que muchos dolores neuropáticos sean de
difícil tratamiento.
 
b) Modificaciones en las neuronas del asta posterior: tanto la inflamación como
la lesión nerviosa producen cambios significativos en las neuronas del asta
posterior. Estos incluyen cambios en la transducción/transcripción de
receptores (NK1, GABA-R), transmisores (GABA, dinorfinas, encefalinas) y
I. Introducción 41
enzimas (COX, NOS). A este nivel se han descrito dos patrones distintos,
en uno de ellos la inflamación periférica induce un aumento en la expresión
de aquellos receptores/transmisores que están incrementados en las
neuronas aferentes primarias36. En el segundo, la lesión nerviosa produce
una reducción en la modulación inhibitoria como consecuencia de la
disminución en la expresión de transmisores, receptores o de la densidad
(número) de neuronas inhibitorias.
En conclusión podríamos decir que los fenómenos de hipersensibilidad
nociceptiva son la expresión de la plasticidad neuronal, la cual está
determinada por los patrones de activación, modulación y modificación, que no
son más que distintas fases de un proceso continuo de transformaciones
neuronales. Por tanto el dolor no es un fenómeno pasivo de transferencia de
información nociceptiva desde la periferia hasta la corteza, sino un proceso
activo generado parte en la periferia y parte en el SNC en relación a múltiples
cambios neuronales. Desde un punto de vista clínico, el sistema
somatosensorial alerta al individuo frente a un daño real o potencial. Sin
embargo, después de una lesión periférica (en especial cuando hay lesión
nerviosa), se inducen cambios en el procesamiento del estimulo nociceptivo
que pueden ponerse en evidencia como una reducción en el umbral del dolor
(alodinia), una respuesta aumentada al estímulo nocivo (hiperalgesia), un
aumento en la duración de la respuesta frente a una estimulación breve (dolor
persistente) y una extensión del dolor y de la hiperalgesia a tejidos no
lesionados (dolor referido e hiperalgesia secundaria). Todos estos procesos
patológicos pueden persistir después de que haya desaparecido la lesión
periférica. Los mecanismos periféricos como la sensibilización de los
nociceptores contribuyen en las primeras fases del dolor patológico después de
la agresión cuando la lesión tisular y la inflamación son prevalentes. Sin
embargo, la persistencia del dolor después de curar la lesión tisular es debida a
cambios permanentes en la morfología y función del SNC, que están en
relación con la neuroplasticidad29.
I. Introducción 42
2. DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO
2.1. INCIDENCIA Y FACTORES IMPLICADOS EN EL DOLOR
POSTOPERATORIO
El dolor agudo postoperatorio es aquel que se produce como consecuencia
de la lesión quirúrgica. Su intensidad esta directamente relacionada con el
estimulo desencadenante (lesion tisular, respuesta inflamatoria) y su duración es
por lo general corta (horas, días). Suele ser autolimitado y desaparece
habitualmente con la lesión que lo originó39.
Aunque en los últimos años se le ha dado más importancia a su
tratamiento, el dolor postoperatorio constituye aún un problema no resuelto en los
pacientes quirúrgicos40. Durante las últimas dos décadas se han producido
avances considerables referentes a la fisiopatología del dolor agudo, la
introducción de nuevos fármacos y el desarrollo de nuevas técnicas y modos de
administración; sin embargo estos hallazgos no han producido una mejora
objetivable en el tratamiento del dolor postoperatorio, siendo su incidencia similar
a lo largo de estudios realizados en los últimos 50 años41 (Tabla III).
Tabla III
Incidencia de dolor postoperatorio
Autor Año País Pacientes condolor (%)
Papper 1952 USA 33
Keats 1965 USA 42
Keeri-Szanto 1972 USA 20
Tammisto 1978 Finlandia 25
Cohen 1980 USA 75
Donovan 1983 USA 30
Owen 1990 Australia 35
Oates 1994 UK 33
Poisson-Saloman 1996 Francia 46
Puig 1998 España 61
I. Introducción 43
La evaluación de la incidencia e intensidad del dolor postoperatorio se ha
investigado mediante tres tipos de estudios: analizando con cuestionarios