PAPEL DE LA HEMOOXIGENASA

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Role of peroxynitrite anion in different diseases (in Spanish)
Article  in  Revista de investigaci�n Cl�nica · July 2006
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Yolanda Irasema Chirino
Universidad Nacional Autónoma de México
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Marisol Orozco-Ibarra
Instituto Nacional de Cardiología
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José Pedraza-Chaverri
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REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562556
REVISIÓN
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogé-
neo de enfermedades del sistema nervioso que tienen etiolo-
gías diferentes, y frecuentemente se relacionan con el envejeci-
miento. Se caracterizan por anormalidades de regiones especí-
ficas del cerebro y poblaciones neuronales, lo cual determina
su fenotipo clínico. Debido a su prevalencia, morbilidad y mor-
talidad, conllevan problemas médicos, sociales y económicos.
Por tanto, es muy importante conocer los mecanismos respon-
sables de la muerte neuronal, ya que no están completamente
descritos.
Se ha comprobado que el estrés oxidativo está implicado en
el mecanismo de varias enfermedades neurodegenerativas como
el Alzheimer (EA), el Parkinson (EP), la enfermedad de Hun-
tington (EH), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la ataxia
de Friedreich (AF) [1,2]. 
La hemooxigenasa-1 (HO-1) es una enzima que se induce
por estímulos oxidantes, por lo cual se ha utilizado frecuente-
mente como un marcador de estrés oxidativo [1-5]. Se ha de-
mostrado que confiere citoprotección en varias líneas celulares
y en modelos animales de enfermedades asociadas al estrés oxi-
dativo [6]; así, la activación del gen de la HO-1 se considera un
mecanismo de defensa celular. Sin embargo, se ha postulado
que la sobreexpresión de esta enzima podría tener un papel tóxi-
co en enfermedades neurodegenerativas [7]. En este trabajo re-
visaremos las evidencias que existen acerca de la participación
de la HO-1 en enfermedades como EA, EP, EH, ELA y AF.
GRUPO HEMO
El grupo hemo es un complejo de Fe2+ con protoporfirina IX
(Fig. 1), esencial para la función de las células aerobias. Sirve
como grupo prostético de numerosas hemoproteínas con fun-
ciones biológicas diversas (Tabla I), tales como el transporte de
oxígeno (hemoglobina y mioglobina), la transferencia de elec-
trones (citocromos) y el metabolismo del oxígeno (oxidasas,
peroxidasas y catalasas) [8].
Cuando se encuentra libre en altas concentraciones, el gru-
po hemo es un prooxidante lipofílico que promueve la lipopero-
xidación de las membranas y organelos como la mitocondria y
el núcleo; también desestabiliza el citoesqueleto y las proteínas
asociadas a la membrana, con lo que afecta a la estructura y el
transporte [8].
HEMOOXIGENASA
La HO se encuentra principalmente en el retículo endoplásmico
y cataliza el primer paso de la degradación del grupo hemo en
una reacción que requiere O2 y nicotinamida adenina dinucleó-
tido fosfato en su forma reducida (NADPH). Sus productos son
monóxido de carbono (CO), Fe2+ y biliverdina [9]. Esta última
se convierte en bilirrubina por acción de la enzima biliverdina
reductasa, mediante una reacción también dependiente de
NADPH (Fig. 2). Se ha demostrado que los productos de la acti-
vidad de la HO tienen un papel importante en las funciones
celulares, lo cual podría explicar la presencia de las isoformas
de HO en varios tejidos y tipos celulares [10]. El CO actúa co-
mo vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria y la apopto-
sis, y actualmente se reconoce como un neuromodulador en el
sistema nervioso central [11]. En cuanto a la bilirrubina y la bi-
liverdina, se ha demostrado que estas moléculas poseen propie-
dades antioxidantes tanto in vitro como in vivo [12]. Por su par-
te, se ha propuesto que la liberación de Fe2+ por la HO-1 esti-
mula el incremento en los niveles de ferritina, proteína antioxi-
dante cuya funciónes almacenar Fe3+ [13].
En los mamíferos se ha descrito la expresión de al menos
dos isoformas de la HO codificadas por dos genes diferentes, de-
nominadas HO-1 y HO-2 [14,15]. Se conoce una tercera isofor-
ROLE OF HEMEOXYGENASE-1 IN THE NEURODEGENERATIVE DISORDERS
Summary. Aim. To review some evidences about the role of hemeoxygenase-1 (HO-1) in neurodegenerative disorders.
Development. HO is the rate-limiting enzyme that catalyzes the conversion of heme into biliverdin, carbon monoxide, and free
iron. They are the inducible HO-1 and the constitutive HO-2. A large body of evidence suggests that HO-1 confers cyto-
protection against oxidative stress. Postmortem studies conducted in humans have revealed increase in HO-1 protein in
association with Alzheimer disease, Parkinson disease and Huntington disease. It is unknown the meaning of that increase.
Nevertheless, there are evidences indicating that the overexpression of HO-1 contributes to the pathological iron deposition
suggesting a detrimental role of HO-1. In contrast, there are evidences indicating that the overexpression of HO-1 decreases the
neurotoxin-induced cell death in transgenic mice and neuronal cultures suggesting a cytoprotective role of HO-1. Conclusion.
It is controversial if the overexpression of HO-1 has a detrimental or cytoprotective role. Therefore, it is necessary to continue
the study about the role of the HO-1 in neurodegenerative diseases. [REV NEUROL 2006; 43: 556-62]
Key words. Alzheimer disease. Hemeoxygenase-1. Huntington disease. Iron deposition. Neurodegeneration. Parkinson disease.
Aceptado tras revisión externa: 19.06.06.
Departamento de Biología. Facultad de Química. Universidad Nacional
Autónoma de México. México DF, México.
Correspondencia: Dr. José Pedraza-Chaverrí. Departamento de Biología.
Facultad de Química. Edif. B, 2.º piso, laboratorio 209. Universidad Nacio-
nal Autónoma de México (UNAM). Ciudad Universitaria. 04510 México DF,
México. Fax: 52-55-5622-3515. E-mail: pedraza@servidor.unam.mx
Este trabajo recibió la ayuda otorgada por el Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT)(40009-M) y el Programa de Apoyo a Proyectos de
Investigación y de Innovación Tecnológica (PAPIIT, UNAM) (IN227103).
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Papel de la hemooxigenasa-1 
en las enfermedades neurodegenerativas
M. Orozco-Ibarra, Y.I. Chirino, J. Pedraza-Chaverrí
Figura 1. Estructura química del grupo hemo.
Tabla I. Hemoproteínas.
Proteína Función biológica
Mioglobina y hemoglobina Transporte de oxígeno
Citocromos Transferencia de electrones
Óxido nítrico sintasa Síntesis de óxido nítrico
NADPH oxidasa Respuesta inmune
Guanilato ciclasa Síntesis de guanosina-
3’,5’-monofosfato cíclico
Prostaglandina H sintasa Respuesta inflamatoria
Oxidasas, peroxidasas y catalasa Metabolismo del oxígeno
HO-1 Y NEURODEGENERACIÓN
REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562 557
ma, que sólo se ha encontrado en ratas: HO-3 [10]. Se ha pro-
puesto que esta última podría ser un retrotransposón del gen de
HO-2. La HO-1 es la isoforma inducible que inicialmente se
identificó como una proteína de choque térmico de 32 kDa. La
HO-2 es catalítica y estructuralmente distinta a la HO-1 además
de ser constitutiva [15].
Las isoformas de la HO están presentes en varios tejidos; su
mayor actividad se ha detectado en el cerebro, el hígado, el bazo
y los testículos [8]. La HO-2 se expresa abundantemente en el
cerebelo, el hipocampo, el estriado, la corteza occipital y la cor-
teza parietal. Su expresión es baja en la corteza temporal, los
bulbos olfatorios y la protuberancia [10].
Se ha demostrado que la expresión de la HO-1 en el cerebro
es alta en ratas recién nacidas y que disminuye con respecto al
tiempo, de manera que en ratas adultas es casi indetectable [16],
aunque su expresión se encuentra alta en ratas viejas [17]. El
cerebelo [17], el hipocampo y el hipotálamo [16] son las zonas
del cerebro donde se ha detectado la mayor expresión de HO-1.
HEMOOXIGENASA-1 
La expresión de la HO-1 se produce como respuesta a una gran
variedad de estímulos prooxidantes, entre los que se encuentran
el grupo hemo, algunas metaloporfirinas, metales pesados, ra-
diación ultravioleta, lipopolisacáridos bacterianos, hipoxia, hi-
peroxia, hipertermia, isquemia, H2O2, depleción de glutatión y
citocinas [18-20].
La región promotora de la HO-1 contiene una variedad
amplia de elementos reguladores, entre los que se incluyen si-
tios de unión al ácido desoxirribonucleico (ADN) para factores
de transcripción de respuesta al estrés oxidativo, tales como
NFκB, Nrf2 y AP-1 [21-22]. En varios modelos tanto in vitro
como in vivo, la expresión de HO-1 disminuye el daño celular
(Tabla II). Por tanto, se ha sugerido que la inducción de la HO-1
en dichas circunstancias provee una respuesta antioxidante pro-
tectora [6].
Bajo condiciones fisiológicas, en la mayoría de las células
no se detecta la expresión de HO-1 o se detecta en niveles muy
bajos [17]. En sujetos sin evidencia clínica o patológica de
enfermedad neurodegenerativa alguna, la expresión de HO-1 a
través del hipocampo, el caudado, el putamen y el globo pálido
es muy débil o no detectable. Sin embargo, en función del es-
tímulo, esta enzima se induce en células neuronales [29-30], de
la microglía o de la astroglía [31-32]. Además, se ha demostra-
do que la HO-1 está asociada con neuronas degeneradas [33-
34] y que la inducción específica de la HO-1, pero no de la
HO-2, es paralela a la susceptibilidad regional de degeneración
neuronal [35].
EXPRESIÓN DE LA HO-1 EN LAS 
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Enfermedad de Alzheimer
La EA es una demencia senil que se manifiesta primero en el
lóbulo temporal, en la zona del giro dentado del hipocampo, lo
que se ha relacionado con problemas de memoria a corto plazo;
posteriormente afecta al lóbulo parietal, lo que influye en los
procesos de visualización espacial y la pérdida del conocimien-
to de hábitos y usos; y finalmente en el lóbulo frontal, que pue-
de dar lugar a problemas de comportamiento [36]. Se ha com-
probado que en las zonas cerebrales afectadas ocurre muerte
neuronal y formación de placas de amiloide β (placas seniles) y
de ovillos neurofibrilares [37]. La acumulación de hierro, el
estrés oxidativo y la insuficiencia mitocondrial [38-40] se han
relacionado con la patogénesis de esta enfermedad.
Durante la década pasada se informó de las primeras evi-
dencias que relacionan la expresión de la HO-1 con la patología
de la EA en estudios post mortem de cerebros de pacientes con
esta enfermedad. Smith et al encontraron que el ácido ribonu-
cleico mensajero (ARNm) de la HO-1, pero no de la HO-2, se
encuentra aumentado en ovillos neurofibrilares y neuritas de la
corteza cerebral y en vasos cerebrales [33,35,41]. Otros investi-
gadores confirmaron la colocalización inmunohistoquímica de
la HO-1 y la proteína tau en ovillos neurofibrilares y placas
seniles [42]. Más tarde, se describió la expresión de la HO-1 en
el citoplasma de las neuronas de la corteza temporal (capas II a
IV) y el hipocampo (neuronas piramidales y dentadas granula-
res). Para esto se realizó una inmunotinción que fue mayor en
neuronas que contenían ovillos neurofibrilares. La presencia de
la HO-1 se confirmó por western blot en el hipocampo y la cor-
teza temporal; se encontró una banda predominante en los cere-
bros de pacientes con EA, mientras que en los controles la ban-
da fue muy débil o no se presentó y tampoco se encontró au-
mento de la HO-1 en zonas menos afectadas durante la EA, co-
HOOC
COOH
N N
N N
Fe 2+
α
β
γ
δ
M. OROZCO-IBARRA, ET AL
REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562558
mo el cerebelo [43]. No se en-
contró relación topográfica entre
la glía positiva a la HO-1 y las
placas. Además, la expresión
glial de la HO-1 en la sustancia
negra, una región que no se afec-
ta por la EA, no fue mayor que la
del control [43].
En ratones transgénicos que
sobreexpresan la proteína pre-
cursora del péptido amiloide β
(PPA) se encontraron las mismas
evidencias de daño oxidativoque
en el cerebro de pacientes con
EA; se incluye el aumento en la
expresión de la HO-1 en la peri-
feria de las placas seniles [44-
45]. Estos datos y el hallazgo de
que la administración de amiloi-
de β en células PC12 ocasiona la
expresión de la HO-1 en forma
dependiente de la concentración
[44] sugieren que la acumula-
ción de amiloide β sería un estí-
mulo que induce la expresión de
la HO-1 en la EA.
En estudios in vitro se de-
mostró que la inhibición de la
actividad de la HO-1 disminuye
la acumulación de hierro en la
mitocondria en astrocitos [46-
47], lo que sugiere un papel tóxi-
co de la actividad de la HO-1 en
la EA. Sin embargo, en estudios
in vivo con ratones que sobreexpresan la PPA, se ha demostrado
que esta proteína interacciona con la HO-1 e inhibe así su acti-
vidad. Esto sugiere que las interacciones PPA-HO-1 podrían
contribuir a la muerte celular en la EA [48].
El incremento en la cantidad de HO-1 en asociación con las
placas seniles se considera una de las evidencias de que el estrés
oxidativo está involucrado en la patogénesis de la EA [33].
Aún no se conoce el significado exacto del aumento de la
expresión de la HO-1 en pacientes con EA. Sin embargo, se ha
encontrado que un ensayo cuantitativo del ARNm de la HO-1
en linfocitos podría ser útil como marcador biológico al inicio
de la EA [49,50].
Enfermedad de Parkinson
La EP se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminér-
gicas de la sustancia negra, la presencia de cuerpos de Lewy en
las neuronas remanentes y la apariencia normal del estriado, lo
cual resulta en la degeneración de la vía nigrostriatal y la deple-
ción estriatal de dopamina [51]. Las características clínicas de
esta enfermedad son rigidez muscular, dificultad para andar,
temblor en reposo, inestabilidad postural, inexpresividad facial
y alteraciones en la coordinación de movimientos. Al igual que
en la EA, la acumulación de hierro [52], el estrés oxidativo y la
insuficiencia mitocondrial [53,54] se han relacionado con la pa-
togénesis de esta enfermedad.
En cerebro post mortem se ha demostrado mediante inmu-
nohistoquímica la sobrerregulación de la HO-1 en neuronas glo-
bulares, cuerpos de Lewy, neurópilo e inclusiones gliales (las
dos últimas en el caso de degeneración corticobasal). Se encon-
tró una asociación estrecha entre la inmunorreactividad de la
HO-1 en los cuerpos de Lewy con los filamentos anormales que
comprenden la inclusión. En todos lo casos, las neuronas apa-
rentemente no afectadas mostraron inmunorreactividad basal de
la HO-1 [4,34,55,56].
Por otra parte, se ha encontrado una expresión alta del gen
de la HO-1 en células dopaminérgicas SN4741 expuestas a
H2O2 (100 µM, 6 horas), a la neurotoxina 1-metil-4-fenilpiridi-
na (50 µM, 24 horas) o a la neurotoxina dieldrina (40 µM, 12 y
24 horas). Por tanto, se ha postulado que la activación del gen
de la HO-1 es una respuesta común durante la muerte celular
inducida por neurotoxinas relacionadas con la EP [57].
Se ha propuesto que la inducción de la HO-1 en la EP se
debe a la liberación de dopamina, de H2O2 derivado de dopami-
na o de neurotoxinas endógenas; además se piensa que tal in-
ducción es responsable de deficiencias en la cadena de transpor-
te de electrones y acumulación de hierro. También se ha pro-
puesto que el hierro liberado durante el catabolismo del grupo
hemo podría exacerbar el estrés oxidativo y mediar el daño ce-
rebral [7,58].
Enfermedad de Huntington
La EH es una condición hereditaria cuyas características clíni-
cas son movimientos corporales anormales, demencia y proble-
mas psiquiátricos, entre otras. El sitio primario de pérdida neu-
Figura 2. Degradación enzimática del grupo hemo a bilirrubina.
Tabla II. Modelos asociados con el estrés oxidativo donde la sobreexpresión de hemooxigenasa-1 (HO-1) ha
mostrado un efecto protector.
Modelo Efecto de la HO-1 Referencia
Nefrotoxicidad por K2Cr2O7 (ratas) Previene parcialmente la proteinuria [23]
y la nitración de proteínas
Previene el aumento de nitrógeno ureico 
en la sangre y de creatinina
Nefrotoxicidad por ciclosporina (ratas) Previene la fibrosis tubulointersticial [24]
Isquemia-reperfusión en el hígado (ratas) Previene el aumento de aspartato aminotransferasa [25]
en suero y la expresión de la caspasa-3
Aumenta la expresión del gen antiapoptótico Bcl-2
Toxicidad por etanol (hepatocitos) Previene la muerte celular, el incremento de [26]
malondialdehído y la disminución de glutatión reducido
Toxicidad por amiloide β Previene la muerte celular [27]
y H2O2 (células SN56)
Toxicidad por glutamato y H2O2 Previene la muerte celular y disminuye la [28]
(neuronas granulares del cerebelo) formación de especies reactivas de oxígeno
HO-1 Y NEURODEGENERACIÓN
REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562 559
ronal y atrofia en cerebros con EH es el núcleo estriado, aunque
en muchos casos la atrofia ocurre en un número de regiones no
estriatales, que incluyen la corteza cerebral, el tálamo, el globo
pálido, el cerebelo y la sustancia blanca [5]. Muchas de las neu-
ronas del cuerpo estriado mueren y son reemplazadas parcial-
mente por células gliales (gliosis). Esta muerte celular afecta a
algunos subtipos de neuronas más que a otros; se ha observado
que las interneuronas son las menos afectadas [5].
En el cerebro post mortem de pacientes con EH se detectó
un incremento de la inmunorreactividad de HO-1 en el estriado
[5]. En esta región del cerebro también se detectó daño oxidati-
vo mediante los siguientes marcadores: mayor incidencia de
fragmentación del ADN [59], acumulación de lipofuscina [60],
incremento de malondialdehído, de 3-nitrotirosina y de 8-hidro-
xi-desoxi-guanosina (8-OHdG) [5]. 
Esclerosis lateral amiotrófica
La ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig,
es una enfermedad que se caracteriza por la degeneración
selectiva de las motoneuronas superiores de la corteza motora
y de las motoneuronas inferiores del tronco encefálico y la
médula espinal [61], lo que resulta en debilidad y distrofia
muscular. La ELA se presenta tanto en forma esporádica como
hereditaria. En esta última forma de la enfermedad se han
detectado mutaciones en el gen del cromosoma 21 que codifica
para la enzima antioxidante superóxido dismutasa dependiente
de Cu y Zn (Cu/Zn-SOD); esta alteración se transmite de forma
autosómica dominante [62]. Los ratones transgénicos que
sobreexpresan formas mutantes de la Cu/Zn-SOD desarrollan
degeneración en la médula espinal y se han utilizado como
modelo para estudiar la ELA. La participación del estrés oxida-
tivo en el mecanismo de daño neuronal en la ELA se ha hecho
evidente mediante estudios en los que se ha detectado una con-
centración mayor de radical hidroxilo, radical ascorbato y 8-
OHdG en pacientes con ELA que en pacientes sanos [63]. Por
su parte, en modelos animales de ELA también se ha encon-
trado una concentración mayor de 8-OHdG respecto a ratones
normales [64]. 
La expresión de la HO-1 se ha utilizado como un marcador
de estrés oxidativo en modelos animales de ELA, pero la infor-
mación que existe es escasa e inconsistente, ya que en un análi-
sis inmunohistoquímico se observó un aumento de la HO-1 en
motoneuronas de médula espinal [65]. Sin embargo, en otro
estudio no se encontró evidencia de inducción de la HO-1 por
medio de inmunohistoquímica y western blot en médula espinal
[66]. En cuanto a estudios in vitro, se ha encontrado que los cul-
tivos primarios de motoneuronas espinales y glía de ratones
homocigotos carentes de la HO-1 son más susceptibles a la cito-
toxicidad inducida por radical óxido nítrico (NO·) que las célu-
las que expresan la HO-1. Además, después de la exposición a
NO·, las células deficientes en la HO-1 fueron más suscepti-
bles a sufrir apoptosis que las células con una o más copias del
gen de la HO-1 que sí expresan la enzima [67]. Estos resultados
sugieren que la HO-1 podría actuar como defensa contra estí-
mulos citotóxicos en células neuronales, lo cual justificaría es-
tudiar el papel de la HO-1 en la ELA.
Ataxia de Friedreich
LaAF es una enfermedad autosómica recesiva que se caracteri-
za por la degeneración de las neuronas sensoriales de la médula
espinal y de las fibras sensoriales en nervios periféricos [2]. Sus
características clínicas, además de la ataxia, pueden ser pérdida
de reflejos y disartria, entre otros. Esta enfermedad se caracteri-
za también por deficiencia de frataxina, proteína encargada de
almacenar hierro [68] así como de donarlo al grupo hemo [69] y
a proteínas con centro hierro-azufre como la aconitasa [70]. La
deficiencia de frataxina está asociada a ciertas anormalidades
entre las que se encuentran la disminución en la síntesis de aco-
nitasa [71] y del grupo hemo [69], la acumulación de hierro en
la mitocondria [72], la disminución en la producción de adeno-
sina trifosfato (ATP) [73] y el aumento de especies reactivas de
oxígeno y de malondialdehído [72,74].
Dadas las condiciones prooxidantes encontradas en la AF es
posible que se induzca la expresión de la HO-1; sin embargo, a
diferencia de las enfermedades que hemos descrito anterior-
mente, en la AF no se ha estudiado cuál es el comportamiento
de esta enzima en dicha enfermedad.
EFECTO DE LA EXPRESIÓN DE LA HO-1 EN 
LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Se ha postulado que el aumento en la expresión de la HO-1 en el
cerebro de EA puede tener efectos importantes durante el des-
arrollo de las manifestaciones neuropatológicas.
Primero, la inducción de HO-1 podría conferir un grado de
citoprotección al promover la degradación del grupo prooxidan-
te hemo y formar los pigmentos biliares bilirrubina y biliverdi-
na, los cuales poseen actividad antioxidante [75]. Se ha detecta-
do el aumento significativo de bilirrubina y sus derivados en
líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA [76].
Segundo, existe evidencia de que la expresión de la proteína
tau se suprime en una línea celular de neuroblastoma cuando es
transfectada con el ADN complementario de la HO-1 humana.
La administración de un inhibidor de la HO-1 previene la supre-
sión de la proteína tau, lo que sugiere que su regulación depende
de la actividad de la HO-1. Además, no hubo cambio en el desa-
rrollo ni en la morfología de las células transfectadas con HO-1,
lo que sugiere que hay otras moléculas capaces de sustituir a la
proteína tau [77]. Los autores propusieron que la colocalización
de tau y de la HO-1 en esta línea celular sería una respuesta de
defensa contra el estrés oxidativo en células neuronales.
Tercero, la hiperactividad de la HO-1 resultante a partir de
la exposición de astrocitos a péptido amiloide exógeno facilita
la acumulación mitocondrial de hierro no derivado de la trans-
ferrina. Por tanto, la sobreexpresión glial de la HO-1 en el cere-
bro de EA podría contribuir a la movilización anormal de hie-
rro y a las lesiones mitocondriales oxidativas que se han docu-
mentado ampliamente en esta enfermedad. Se ha propuesto
que el déficit bioenergético en el astrocito (debido a la disfun-
ción mitocondrial) predispone al daño neuronal ya que afecta a
procesos clave dependientes de ATP [58]. Entre estos procesos
se encuentran la captura de glutamato del espacio sináptico, la
biosíntesis de glutatión y la degradación de agregados proteí-
nicos potencialmente tóxicos mediante el sistema ubiquitina-
proteosoma.
Por último, la generación excesiva de CO incrementaría los
niveles de guanosín monofosfato cíclico, lo que afecta a la se-
creción de la hormona liberadora de corticotropinas, perturba
los mecanismos vasorreguladores y modula la potenciación a
largo plazo del hipocampo. Todo esto, en conjunto, podría con-
tribuir al desarrollo de las características cognitivas, olfatorias y
neuroendocrinas de la EA.
M. OROZCO-IBARRA, ET AL
REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562560
FUNCIÓN DE LA HO-1 EN EL CEREBRO
En un estudio in vitro con la línea neuronal SN56, se encontró
que la sobreexpresión de la HO-1 confiere un efecto neuropro-
tector, ya que el pretratamiento con hemina para inducir esta
enzima previene la muerte celular inducida por amiloide β o
H2O2 [27-28]. Por otra parte, en un estudio in vivo, en un mode-
lo de isquemia y reperfusión cerebral en ratas, la inducción de la
HO-1 con hemina tuvo como resultado un efecto neuroprotector
al reducir la muerte neuronal en estriado y corteza [78].
Utilizando ratones transgénicos que sobreexpresan HO-1,
se demostró el efecto neuroprotector de esta enzima en un mo-
delo experimental de daño cerebral por isquemia. Cuando se
compararon con ratones normales, los ratones transgénicos mos-
traron reducción significativa del edema y del volumen de infar-
to, con decremento de la penumbra isquémica cuando se exami-
nó 6 y 24 horas después de la isquemia [79].
En el año 2000, Chen et al demostraron, mediante el uso de
ratones transgénicos, que la sobreexpresión de la HO-1 protege
de la muerte celular y previene la producción de especies reacti-
vas de oxígeno en neuronas granulares del cerebelo; este efecto
se presentó tanto en la muerte celular inducida por glutamato
como en la inducida por H2O2 [28]. 
Estos trabajos apoyan el hecho de que la inducción de la
HO-1 confiere resistencia neuronal al estrés oxidativo, así que
sería una alternativa para disminuir la muerte neuronal mediada
por daño oxidativo.
CONCLUSIONES
Aunque se ha encontrado que la HO-1 tiene efectos citoprotec-
tores para el tejido cerebral, también hay datos que sugieren que
la sobreexpresión crónica de esta enzima y la liberación conco-
mitante de Fe2+ y CO pueden contribuir a la acumulación de
hierro en el cerebro y a la insuficiencia mitocondrial documen-
tada en algunas enfermedades neurodegenerativas [7].
Ya que el papel de la HO-1 en el sistema nervioso no es cla-
ro aún, resulta de gran interés conocer si esta enzima puede
tener un efecto citoprotector que la convierta en una posible dia-
na terapéutica. Por tanto, es necesario profundizar o iniciar su
estudio en enfermedades neurodegenerativas.
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REV NEUROL 2006; 43 (9): 556-562562
PAPEL DE LA HEMOOXIGENASA-1 EN LAS 
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Resumen. Objetivo. Revisar evidencias de la participación de la he-
mooxigenasa-1 (HO-1) en enfermedades neurodegenerativas. Desa-
rrollo. La HO cataliza la degradación del grupo hemo a monóxido
de carbono, hierro y biliverdina. Se han caracterizado ampliamente
dos isoformas de la HO: una inducible (HO-1) y una constitutiva
(HO-2). Como la expresión de HO-1 confiere citoprotección en va-
rias líneas celulares y en modelos animales bajo estrés oxidativo, se
considera que la activación del gen de HO-1 es un mecanismo de
defensa celular. En estudios post mortem en cerebro se ha encontra-
do un incremento en la expresión de la HO-1 en pacientes con enfer-
medades de Alzheimer, Parkinson y Huntington. Aunque no se han
determinado la causa y el significado de este aumento, existen evi-
dencias de que la sobreexpresión de la HO-1 contribuye a la acumu-
lación de hierro en la mitocondria, lo que sugeriría que la expresión
de la HO-1 tiene un efecto citotóxico. En contraste, hay evidencias
de que la sobreexpresión de la HO-1 disminuye la muerte celular en
ratones transgénicos y cultivos neuronales expuestos a compuestos
neurotóxicos, lo que sugeriría que esta enzima tiene un papel cito-
protector. Conclusión. Existe controversia sobre si la expresión de
la HO-1 durante enfermedades neurodegenerativas confiere cito-
protección o, por el contrario, promueve la neurodegeneración. Por
tanto, es necesario continuar el estudio del papel de la HO-1 en
modelos de daño neuronal. [REV NEUROL 2006; 43: 556-62]
Palabras clave. Acumulación de hierro. Enfermedad de Alzheimer.
Enfermedad de Huntington. Enfermedad de Parkinson. Hemooxi-
genasa-1. Neurodegeneración.
PAPEL DA HEMO-OXIGENASE-1 NAS 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Resumo. Objectivo. Rever evidências da divisão da hemo-oxige-
nase-1 (HO-1) em doenças neurodegenerativas. Desenvolvimento.
A HO catalisa a degradação do grupo hemo em monóxido de car-
bono, ferro e biliverdina. Caracterizaram-se amplamente duas iso-
formas da HO: uma induzível (HO-1) e uma constitutiva (HO-2).
Como a expressão de HO-1 confere citoprotecção em várias lin-
has celulares e em modelos animais sob stress oxidativo, conside-
ra-se que a activação do gene de HO-1 é um mecanismo de defesa
celular. Em estudos post-mortem no cérebro encontrou-se um in-
cremento na expressão da HO-1 em doentes com doenças de Al-
zheimer, Parkinson e Huntington. Ainda que não se tenha determi-
nado a causa e o significado deste aumento, existem evidências de
que a sobre-expressão da HO-1 contribui para a acumulação de
ferro na mitocondria, o que sugere que a expressão da HO-1 tem
um efeito citotóxico. Por outro lado, há evidências de que a sobre-
expressão da HO-1 diminui a morte celular em ratos transgénicos
e culturas neuronais expostos a compostos neurotóxicos, o que su-
gere que esta enzima tem um papel citoprotector. Conclusão. Exis-
te controvérsia sobre se a expressão da HO-1 em doenças neuro-
degenerativas confere citoprotecção ou, pelo contrário, promove a
neurodegeneração. Portanto, é necessário continuar o estudo do
papel da HO-1 em modelos de lesão neuronal. [REV NEUROL
2006; 43: 556-62]
Palavras chave. Acumulação de ferro. Doença de Alzheimer. Doen-
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