Trastornos del desarrollo sexual

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trastornos del desarrollo sexual
DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL
Diferenciación sexual normal:
· Sexo cromosómico (genético): XY o XX (durante las primeras 8 s de gestación desarrollan igual).
· Sexo gonadal: la región SRY del cromosoma Y suprime el desarrollo del ovario y promueve el desarrollo de Leydig, Sertoli y túbulos seminíferos a partir de la semana 8. Ausencia de región SRY ovario.
· Sexo fenotípico: transformación del tracto urogenital indiferenciado. Se completa a las 12 sem en el hombre y algo más tarde en mujer.
	Mujeres
(por ausencia de las hormonas)
	Hormonas
(SOLO EN HOMBRES)
	Varones
	Formación de los conductos de Müller trompas, útero y 1/3 sup vagina
	Hormona antimulleriana (Sertoli)
	Regresión de los conductos de Müller
	LOS genitales externos femeninos se forman en AUSENCIA de testosterona
	Testosterona (Leydig)
	Conductos de Volff: epidídimo, deferentes, vesículas seminales
	
	Dihidrotestosterona
	Genitales externos y caracteres sexuales secundarios
TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL (TDS): discordancia entre genitales externos, sexo cromosómico y gonadal. Pueden tener genitales ambiguos al nacimiento. Clasificación: 46XX (virilizada), 46 XY (subvirilizado), del sexo cromosómico.
Evaluación:
· Hª clínica: exposición prenatal a andrógenos, virilización materna en embarazo, hª familiar de amenorrea o sin hijos (insensibilidad a andrógenos), mortalidad infantil (HSC) o consanguinidad (AR).
· EF: genital, anomalías no genitales asociadas, facies dismórfica.
· Pruebas de laboratorio:
· Función adrenal: descartar HSC (electrolitos, 17-OH-progesterona - ACTH, cortisol, DHEA-S, 17-OH-pregnenolona, 11-desoxicortisol, confirmación genética).
· Función gonadal: GnRH, H antimülleriana (marcador de función testicular), esteroides, test hCG (normalidad de síntesis de andrógenos).
· Pruebas de imagen: ECO abdominal y pélvica para localizar gónadas, evaluación estructuras sexuales internas
· Clasificación con cariotipo: XX virilizado, XY subvirilizado o patrón mixto de cromosomas sexuales.
46 XX (XX VIRILIZADA).
	HIPERPLASIA SUPRATRRENAL CONGÉNITA con andrógenos 
	Alteración de genes de la biosíntesis del cortisol cortisol y ACTH hiperplasia suprarrenal aumento de los esteroides sintetizados PREVIOS AL BLOQUEO ENZIMÁTICO.
	Déficit 21-hidroxilasa
(+ frc, 95%)
Mutación CYP21
1º causa de genitales ambiguos
	· Bloqueo del paso de 17-OH-progesterona a cortisol y de pg a DOCA.
· La mutación determina el grado de alteración funcional enzimatica y la presentación clínica (clásica o no clásica) 
· Dx: ↑ 17-OH-progesterona (cribado universal a las 48h) test genético si es +.
	FORMA CLÁSICA
Déficit grave
Al nacimiento
	Síndrome pierde sal (80%): déficit de GC y mineralocorticoides CRISIS ADRENAL EN EL RN: hipoNa, hiperpotasemia, hipoglucemia, acidosis metabólica e hipoTa. 
· En NIÑAS (46XX) habrá genitales ambiguos por andrógenos, genitales internos femeninos y gónadas normales si no se trata hay virilización y talla baja por cierre precoz epífisis.
· Niños: normales o grandes, hiperpigmentación escrotal.
	
	· 
	
	Forma virilizante simple: la hiperplasia compensa el déficit de cortisol y aldosterona. Solo se producen genitales ambiguos en la niña (en los varones se ve a los 2-3ª por pseudopubertad precoz).
	
	· 
	FORMA NO CLÁSICA (0,2%)
Déficit moderado
Infancia/pubertad
	La clínica + frc es el hirsutismo (60%), oligoamenorrea (55%) y el acné (33%) similar al SOP. Pubarquia precoz.
Si se sospecha: determinación de 17-OH progesterona tras estimulo de ACTGH. Si >10ng/ml test genético.
	
	Estudio genético
	La pareja de una persona portadora tiene que ser estudiada porque la prevalencia de las mutaciones en la población es elevada (1/60).
	
	Tratamiento 
	Forma clásica
	GC + mineralocorticoides. GH, agonistas GnRH o inhibidores de aromatasa si mala predicción de talla +/- Qx reconstructora.
	
	
	Forma clásica virilizante simple
	Cirugía reconstructora
	Déficit 11-hidroxilasa
	· 2ª forma + frc. Se sintetiza 11-desoxicortisol y DOCA.
· ↓ cortisol y aldosterona. La diferencia con la 21 es que produce HTA por el aumento de DOCA.
· ↑ testosterona: virilización, talla baja. Similar al 21 hidroxilasa.
· Niñas con pseudohermafroditismo: gónadas N con genitales externos ambiguos.
· Niños con pubertad precoz: clínica y dx a los 2-3ª.
	Déficit 3- β-OH-esteroide DH
	· Muy poco frecuente, afecta a TODOS los esteroides solo DHEA.
· ↓ cortisol y aldosterona: 2º causa de sd. pierde sal.
· ↓ testosterona: detención en DHEA (andrógeno débil)
· Niñas con virilización leve
· Niños con pseudohermafroditismo (insuficiente virilización).
· Hiperandrogenismo gestacional: exposición fetal a andrógenos maternos o progestágenos sintéticos.
· TDS testicular: XX con fenotipo masculino por translocación de SRY o duplicación del gen SOX9.
46 XY (XY SUBVIRILIZADO)
	Clínica
	Etiología
	
	Función testicular anormal
(↓ H antimülleriana)
	Disgenesia gonadal
	Genitales externos femeninos, presencia conductos de Müller, estrías gonadales.
	
	Sd. regresión testicular
	Pérdida de tejido testicular, fenotipo femenino completo, conductos de Müller atróficos.
	
	Sd. de los testes evanescentes
	Pérdida de F testicular en el desarrollo embrionario tardío genitales externos N, ausencia de conductos de Müller, agonadismo.
	
	Sd. de los conductos de Müller persistentes
	Mutaciones en el gen de la H antimülleriana genitales externos masculinos N y posible criptorquidia.
	Síntesis anormal de andrógenos
Mala respuesta hCG
	Déficit de 17- β-hidroxiesteroide-DH tipo III
	· Defecto enzimático + frc de la síntesis de testosterona.
· T ↓ con androstendiona ↑. Varones con fenotipo femenino y ausencia de estructuras müllerianas y criptorquidia.
	
	Déficit de 5-α- reductasa tipo II
	AR, no conversión a dihidrotestosterona (T/DHT > 10)
	
	Defectos del receptor de LH
	· Genitales externos femeninos, no estructuras müllerianas. 
· LH ↑, T ↓, no respuesta hCG.
	Respuesta anormal a andrógenos con síntesis N
Buena respuesta hCG
	Sd. de insensibilidad a andrógenos
	· Parcial: sd. Reifenstein//Completo: sd. Morris.
· FENOTIPO FEMENINO, PERO XY. Ausencia de vello en zonas andrógeno dependientes, vagina en fondo de saco, ausencia de estructuras mullerianas (trompas, útero, vagina) AMENOREA (3ª causa de amenorrea primaria).
· Testosterona, estradiol y GnRH N o ↑. 
· Los testículos pueden degenerar en disgerminoma.
	
	Mutaciones H antimülleriana o R
	Estructuras müllerianas persistentes + genitales externos masculinos + criptorquidia
	
	Exposición fetal a fármacos
	Fenitoína, fenobarbital
TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL DEL SEXO CROMOSÓMICO.
	
	Klinefelter
	Turner
	Disgenesia gonadal mixta
	Alteración cromosómica
	· 47XXY (+ frc, + grave) o mosaicos 46 XY/XXY
· TDS + frc
	· 50 % 45X (+ grave)
· 30 % mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY
· 20 % cromosoma X con anomalías estructurales
· Causa + frc de amenorrea 1ª
	· 2/3 presentan 45X/46XY y el resto 46XY.
· 2ª causa de genitales ambiguos tras HSC
	Gónadas
	· Testículos hialinizados y pequeños.
· Azoospermia (esterilidad).
· Hipogonadismo hipergonadotrópico: GnRH ↑ y testosterona ↓.
	· Estrías gonadales sin folículos.
· Hipogonadismo hipergonadotrópico: GnRH ↑ y estradiol ↓
	Testículo unilateral y estría gonadal contralateral
	Genitales externos
	Normales (↓ tamaño pene)
	Fenotipo femenino inmaduro
Escaso desarrollo de caracteres sexuales 2ª
	· Ambiguos.
· 2/3 se desarrollan como mujeres.
	Genitales internos
	Normales
	Estructuras müllerianas infantiles
	Persistencia de conductos de Müller
	Mamas
	· Ginecomastia
· del riesgo de cáncer mama
	Ausencia de desarrollo mamario
	Fenotipo masculino
	Otros
	· Talla alta (extremidades largas).
· Retraso mental, alteraciones aprendizaje en adolescencia tardía.
· Función tiroidea alterada.
· DM.
· Función pulmonar alterada.
· Distribución ginecoide de la grasa.
· No vello facial ni corporal.
	· Talla baja.
· Anomalías somáticas: linfedema de manos y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en coraza (pezones muy separados),hipertelorismo, retrognatia, epicantus, orejas prominentes de inserción baja, acortamiento del 4º metacarpiano, cubitus valgus, nevus múltiples.
· Alt. CV: HTA, coartación Ao, válvula aórtica bicúspide.
· Malf. renales
· Hipoacusia neurosensorial. OMC.
· SAOS
· HipoTD autoinmunitario (20%). DM.
· Enfermedad celíaca
· Alteraciones del aprendizaje
	1/3 con características somáticas similares al Turner
	Tto
	· Ginecomastia: cirugía.
· Hipoandrogenismo: andrógenos.
	· Feminización: estrógenos.
· Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona
· Presencia de material del cromosoma Y: resección de tejido gonadal por riesgo de transformación en GONADOBLASTOMA.
	· Fenotipo femenino: resección gonadal.
· Fenotipo masculino: conservar testículos escrotales y extirpar los intraabdominales.
ALTERACIONES DEL DESARROLLO DE ESTRUCTURAS MÜLLERIANAS.
Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: 
· Ausencia de vagina ± útero hipoplásico/ausente.
· Fenotipo y gónadas normales, 46XX. Talla normal y desarrollo mamario y del vello púbico normales.
· Dx: pubertad por amenorrea (2º causa + frc de amenorrea primaria).
· Tto: neovagina o dilataciones repetidas del rudimento existente.
PUBERTAD PRECOZ
Pubertad: fenómeno que se inicia tras el incremento de la GnRH y a través del que se desarrollan los caracteres sexuales secundarios, se obtiene la maduración sexual completa y se alcanza la talla adulta.
· Pubertad normal: primeros SIGNOS VISIBLES.
· MUJERES 8-13 años: botón mamario (telarquia) pubarquia menarquia (2 años tras telarquia, 12,5 aprox). El brote de crecimiento puede preceder al desarrollo mamario, coincide con Tanner II y III y precede a la menarquia. 20-25cm de media.
· VARONES 9-14 años: ↑ volumen testicular (puberal > 4 cc) ↑ pene (puberal > 2,5 cm longitud) pubarquia. Aceleración del crecimiento más tardía, coincide con Tanner IV y 28-30 cm de media.
· Pubertad precoz: en mujeres si < 8a y en varones si < 9ª.
TIPOS:
	
	CENTRAL O VERDADERA 
(dependiente de GnRH)
	PERIFÉRICA O PSEUDOPUBERTAD
(independiente de GnRH)
	
	· Exceso GnRH.
· Fases ordenadas, pero precoces.
· Isosexual (apropiada al género)
	· Exceso estrógenos/andrógenos gonadales o suprarrenales.
· Alteración fases y ritmo.
· Isosexual o contrasexual.
	ETX
	Más frecuente en NIÑAS
Idiopáticos: 90%, niñas.
Resto: tumor SNC (niños, hamartomas del tuber cinereum, astrocitomas, ependimomas, pineales…
	Isosexual:
· ♀: quistes foliculares (+ frc), tumores ováricos.
· ♂: tumores Leydig, de células germinales secretores de hCG, testoxicosis.
Contrasexual: estrógenos exógenos, tumores adrenales productores de estrógenos/andrógenos, HSC congénita, gonadotropomas, sd. McCune-Albright.
	EVAL.
	OBLIGADO HACER TC O RM CRANEAL para descartar tumor
	HC, EF, seguimiento + rx muñeca, DHEA, 17-OH-progesterona
♀ de 7-8 y ♂ 8-9 seguramente evolucione normal
♀ < 8 y ♂ < 9 más probabilidades de problemas
	Tto
	· Idiopática: talla final estimada baja agonistas GnRH.
· Alt. SNC: tx etiológico.
	· T. adrenales o gonadales: QX.
· T. productores de hCG: QX, QTP, RTP.
· McCune-Albright o testoxicosis: inhib. esteroidogénesis o acción de esteroides sexuales (tamoxifeno, ketoconazol, testolactona) ± análogos GnRH.
· Si la edad ósea y la velocidad de crecimiento son normales es raro que haya una pubertad precoz central.
	VARIANTES NORMALES PUBERTAD
	Telarquia prematura aislada
	Mama uni o bilateral antes de los 8 años sin evidencia de otros signos de pubertad precoz. Es frecuente, niñas <2 años y es autolimitada. No requiere tratamiento.
	Pubarquia prematura idiopática
	· Vello púbico y/o axilar antes de pubertad. Asocia aumento del olor corporal.
· Predominio femenino (9:1).
· Estimulo de la capa reticular y elevación de DHEAS. IDIOPÁTICA.
· Descartar: déficit 21-hidroxilasa y tumores productores de andrógenos.
· No tratamiento pero sí vigilancia de talla.
· Frecuente asociación de SOP (hiperandrogenismo e hiperinsulinismo), obesidad y alteraciones metabólicas.
	Menarquia precoz
	Poco frecuente, benigna, autolimitada (1-3 episodios). Diagnóstico de exlusion.
	Adrenarquia precoz
	Causa + frc de pubarquia precoz aislada
RETRASO DE LA PUBERTAD
· Ausencia de inicio de caracteres sexuales en niñas >13 años (botón) y en niños >14 años (volumen testicular).
· Variante de la normalidad: + frc en varones y de carácter familiar.
· Un retraso >18 años en ambos sexos es sugestivo de déficit de GnRH (hipogonadismo central).
· Diagnóstico diferencial:
· Constitucional: sbt niños.
· Hipogonadismo: sbt niñas, herencia, inicio > 18a ambos sexos lo asegura
· Idiopático: ↓ FHS/LH/testosterona.
· Panhipopituitarismo.
· HipoTD.
· Enf. 1ª del testículo: FSH y LH ↑.
· Resistencia androgénica: testosterona y LH ↑.
· Sd. Kallman: LH y FSH ↓, testosterona N, con o sin anosmia.
· Diagnóstico: no hay pruebas selectivas, así que es necesario el seguimiento durante varios años para ver la evolución.
· Tratamiento: LH y FSH o GnRH de forma pulsátil.
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