11 Trastornos del desarrollo sexual

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11. trastornos del desarrollo sexual
DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL
· Diferenciación sexual normal:
· Sexo cromosómico (genético): XY o XX (durante las primeras 8 s de gestación desarrollan igual)
· Sexo gonadal: la región SRY del cromosoma Y suprime el desarrollo del ovario y promueve el desarrollo de Leydig, Sertoli y túbulos seminíferos a partir de la 8 s
· Sexo fenotípico: transformación del tracto urogenital indiferenciado en las estructuras femeninas y masculinas. Completado 12 s hombre, algo más tarde en mujer.
· Hombres: gracias a hormona antimülleriana (Sertoli), testosterona (Wolff: epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculatorios) y dihidrotestosterona (genitales externos y caracteres secundarios en pubertad)
· Mujeres: no secreción
· Trastornos del desarrollo sexual (TDS): discordancia entre genitales externos, sexo cromosómico y gonadal. Pueden tener genitales ambiguos al nacimiento. Clasificación:
· 46XX
· 46 XY
· Del sexo cromosómico
· Inicio de la pubertad: aparición de los pulsos de gonadotrofinas asociadas al sueño (ausencia de desarrollo puberal y pubertad precoz)
· Evaluación:
· Hª clínica: exposición prenatal a andrógenos, virilización materna en embarazo, hª familiar de amenorrea o sin hijos (insensibilidad a andrógenos), mortalidad infantil (HSC) o consanguinidad (AR)
· EF: genital, anomalías no genitales asociadas, facies dismórfica
· Pruebas de laboratorio:
· Función adrenal: descartar HSC (electrolitos, 17-OH-progesterona - ACTH, cortisol, DHEA-S, 17-OH-pregnenolona, 11-desoxicortisol, confirmación genética)
· Función gonadal: GnRH, H antimülleriana (marcador de función testicular), esteroides, test hCG (normalidad de síntesis de andrógenos)
· Pruebas de imagen: ECO abdominal y pélvica para localizar gónadas, evaluación estructuras sexuales internas
· Clasificación con cariotipo: XX virilizado, XY subvirilizado o patrón mixto de cromosomas sexuales
46 xx (xx virilizada)
	HSC (con ↑ andrógenos) AR, alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal
	
	Déficit 21-hidroxilasa
CLÁSICA
(+ frc)
1º causa de genitales ambiguos
	· ↑ testosterona: virilización, talla baja
· Niñas con pseudohermafroditismo: gónadas N con genitales externos ambiguos
· Niños con pubertad precoz: clínica y dx a los 2-3ª, genitales externos y gónadas N
· ↓ aldosterona y cortisol sd. pierde sal (80%) vómitos, anorexia, depleción de volumen, hipoNa (normo o hipoTA), hiperK, colapso en primeras semanas de vida
· Dx: ↑ 17-OH-progesterona (despistaje RN)
	Tx PRENATAL con GC en mujeres portadoras evita la virilización y la pérdida salina. 
¡Pero ojito! NO EVITA LA ENFERMEDAD
	Déficit 11-hidroxilasa
	· ↓ cortisol y aldosterona: hiperTA por ↑ DOCA
· ↑ testosterona: virilización, talla baja
· Niñas con pseudohermafroditismo: gónadas N con genitales externos ambiguos
· Niños con pubertad precoz: clínica y dx a los 2-3a
	
	Déficit 3- β-OH-esteroide DH
	· ↓ cortisol y aldosterona: 2º causa de sd. pierde sal
· ↓ testosterona: detención en DHEA (andrógeno débil)
· Niñas con virilización leve
· Niños con pseudohermafroditismo
	
· Hiperandrogenismo gestacional: exposición fetal a andrógenos maternos o progestágenos sintéticos
· TDS testicular: XX con fenotipo masculino por translocación de SRY o duplicación del gen SOX9
· TDS ovotesticular: XX con diferentes grados de virilizacion y tejido gonadal mixto ovárico testicular
46 xy (xy subvirilizado)
	Clínica
	Etiología
	
	HSC
Con ↓ andrógenos
	Déficit de P450scc
	· Déficit de andrógenos y fallo adrenal primario con déficit de GC y MC
	
	Déficit de StAR- HSC lipoide
	· Suprarrenales ↑ de tamaño, cargadas de lípidos, desplazan abajo riñones
· Alteración esteroidogénesis grave, muerte infancia
	
	Déficit 3-β-OH-esteroide DH
	· ↑ 17-OH-pregnenolona y 17-OH-progesterona
· Déficit de GC y MC
	
	Déficit 17-α-hidroxilasa
	· Déficit de esteroides sexuales (pseudohermafroditismo en varón, infantilismo en mujer)
· ↑ corticosterona y 11-DOCA (hiperTA, hipoK)
	Función testicular anormal
(↓ H antimülleriana)
	Disgenesia gonadal
	· Genitales externos femeninos, presencia conductos de Müller, estrías gonadales
	
	Sd. regresión testicular
	· Pérdida de tejido testicular, fenotipo femenino completo, conductos de Müller atróficos
	
	Sd. de los testes evanescentes
	· Pérdida de F testicular en el desarrollo embrionario tardío genitales externos N, ausencia de conductos de Müller, agonadismo
	
	Sd. de los conductos de Müller persistentes
	· Mutaciones en el gen de la H antimülleriana genitales externos masculinos N y posible criptorquidia
	Síntesis anormal de andrógenos
Mala respuesta hCG
	Déficit de 17- β-hidroxiesteroide-DH tipo III
	· Defecto enzimático + frc de la síntesis de testosterona
· T ↓ con androstendiona ↑
· Varones con fenotipo femenino y ausencia de estructuras müllerianas y criptorquidia
	
	Déficit de 5-α- reductasa tipo II
	· AR, no conversión a dihidrotestosterona (T/DHT > 10)
	
	Defectos del receptor de LH
	· Genitales externos femeninos, no estructuras müllerianas. 
· LH ↑, T ↓, no respuesta hCG
	Respuesta anormal a andrógenos con síntesis N
Buena respuesta hCG
	Sd. de insensibilidad a andrógenos
	· Parcial: sd. Reifenstein
· Completo: sd. Morris talla alta, amenorrea 1ª, genitales externos femeninos con un desarrollo mamario normal, escaso/ausente vello. Testosterona, estradiol y GnRH N o ↑. Los testículos pueden degenerar en disgerminoma.
	
	Mutaciones H antimülleriana o su receptor
	· Estructuras müllerianas persistentes + genitales externos masculinos + criptorquidia
	
	Exposición fetal a fármacos
	· Fenitoína, fenobarbital
Trastornos del desarrollo sexual del sexo cromosómico
	
	Klinefelter
	Turner
	Disgenesia gonadal mixta
	Alteración cromosómica
	· 47XXY (+ frc, + grave) o mosaicos 46 XY/XXY
· TDS + frc
	· 50 % 45X (+ grave)
· 30 % mosaicos 45X/46XX o 45X/46XY
· 20 % cromosoma X con anomalías estructurales
· Causa + frc de amenorrea 1ª
	· 2/3 presentan 45X/46XY y el resto 46XY
· 2ª causa de genitales ambiguos tras la HSC
	Gónadas
	· Testículos hialinizados y pequeños
· Azoospermia (esterilidad)
· Hipogonadismo hipergonadotrópico: GnRH ↑ y testosterona ↓
	· Estrías gonadales sin folículos
· GnRH ↑ y estradiol ↓
	· Testículo unilateral y estría gonadal contralateral
	Genitales externos
	· Normales (↓ tamaño pene)
	· Fenotipo femenino inmaduro
· Escaso desarrollo de caracteres sexuales 2ª
	· Ambiguos
· 2/3 se desarrollan como mujeres
	Genitales internos
	· Normales
	· Estructuras müllerianas infantiles
	· Persistencia de conductos de Müller
	Mamas
	· Ginecomastia
· ↓ del riesgo de cáncer de mama
	· Ausencia de desarrollo mamario
	· Fenotipo masculino
	Otros
	· Talla alta (EESS y EEII largas)
· Retraso mental, alteraciones aprendizaje en adolescencia tardía
· Función tiroidea alterada
· DM
· Función pulmonar alterada
· Distribución ginecoide de la grasa
· No vello facial ni corporal
	· Talla baja
· Anomalías somáticas: linfedema de manos y pies, pterigium colli, pliegues cutáneos, tórax en coraza (pezones muy separados), hipertelorismo, retrognatia, epicantus, orejas prominentes de inserción baja, acortamiento del 4º metacarpiano, cubitus valgus, nevus múltiples
· Alt. CV: HTA, coartación Ao, válvula aórtica bicúspide
· Malf. renales
· Hipoacusia neurosensorial. OMC.
· SAOS
· HipoTD autoinmunitario (20%). DM.
· Enfermedad celíaca
· Alteraciones del aprendizaje
	· 1/3 con características somáticas similares al Turner
	
	
Dx. en la pubertad
	
	
	TX
	· Ginecomastia: cirugía
· Hipoandrogenismo: andrógenos
	· Feminización: estrógenos
· Talla baja: GH recombinante ± oxandrolona
· Presencia de material del cromosoma Y: resección de tejido gonadal por riesgo de transformación en gonadoblastoma.
	· Fenotipo femenino: resección gonadal por riesgo de tumor gonadal
· Fenotipo masculino: conservar testículos escrotales y extirpar los intraabdominales y estrías gonadales
Alteraciones del desarrollo de estructuras mÜllerianas
· Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser: 
· Ausencia de vagina ± úterohipoplásico/ausente
· Fenotipo y gónadas normales, 46XX
· Dx: pubertad por amenorrea (2º causa + frc de amenorrea primaria)
· Tx: neovagina o dilataciones repetidas del rudimento existente
pubertad precoz
· Pubertad normal: primeros SIGNOS VISIBLES
· ♀ 8-13: botón mamario (telarquia) pubarquia menarquia (12,5a)
· El brote de crecimiento puede preceder al desarrollo mamario)
· ♂ 9-14: ↑ volumen testicular (puberal > 4 cc) ↑ pene (puberal > 2,5 cm longitud) pubarquia
· Pubertad precoz: ♀ < 8a y ♂ < 9a
· TIPOS:
	
	Central o verdadera 
(dependiente de GnRH)
	Periférica o pseudopubertad
(independiente de GnRH)
	Incompleta
	
	· Exceso GnRH
· Fases ordenadas, pero precoces: botón, pubarquia, menarquia
· Isosexual
	· Exceso estrógenos/andrógenos gonadales o suprarrenales
· Alteración fases y ritmo
· Isosexual o contrasexual
	· Más frc en niñas, afroamericanas
· Causa + frc de pubarquia/adrenarquia precoz aislada
	ETX
	Idiopáticos: 90%, niñas
Resto: tumor SNC (niños, hamartomas del tuber cinereum)
	Isosexual:
· ♀: quistes foliculares (+ frc), tumores ováricos
· ♂: tumores Leydig, de células germinales secretores de hCG, testoxicosis
Contrasexual: estrógenos exógenos, tumores adrenales productores de estrógenos/andrógenos, HSC congénita, gonadotropomas, sd. McCune-Albright
	
	EVAL.
	HC, exploración física, seguimiento + rx muñeca, DHEA, 17-OH-progesterona
♀ de 7-8 y ♂ 8-9 seguramente evolucione normal
♀ < 8 y ♂ < 9 más probabilidades de problemas
	CLX
	· ↑ VC
· ↑ EO 
· ↑ GnRH/esteroides sexuales
	
	· Telarquia o pubarquia prematura AISLADA
· EO normal
· Asocia axilarquia y aumento de olor corporal
· Predispone: hiperinsulinismo y SOPQ (hiperandrogenismo)
	TX
	· Idiopática: talla final estimada baja agonistas GnRH
· Alt. SNC: tx etiológico
	· T. adrenales o gonadales: CX
· T. productores de hCG: CX, QTP, RTP
· McCune-Albright o testoxicosis: inhib. esteroidogénesis o acción de esteroides sexuales (tamoxifeno, ketoconazol, testolactona) ± análogos GnRH
	· Vigilancia: cada 3-4 m (solo 20 % evolución completa)
· No tx
· Adrenarquia: causa + frc de pubarquia precoz aislada
retraso de la pubertad
· Inicio > 16a (puede llegar hasta los 20-22a)
· Diagnóstico diferencial:
· Constitucional: sbt niños
· Hipogonadismo: sbt niñas, herencia, inicio > 18a ambos sexos lo asegura
· Idiopático: ↓ FHS/LH/testosterona
· Panhipopituitarismo
· HipoTD
· Enf. 1ª del testículo: FSH y LH ↑
· Resistencia androgénica: testosterona y LH ↑
· Sd. Kallman: LH y FSH ↓, testosterona N, con o sin anosmia