Metodos de investigación clínica y epidemiologica

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Métodos de investigación 
clínica y epidemiológica
Página deliberadamente en blanco
Métodos de 
investigación clínica 
y epidemiológica
4.ª edición
Josep M.a Argimon Pallás
Doctor en Medicina y Cirugía
Especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública
Master of Science (M. Sc) en Epidemiología
Master of Science (M. Sc) en Atención Sanitaria basada en la evidencia
Servicio Catalán de la Salud
Josep Jiménez Villa
Doctor en Medicina y Cirugía
Especialista en Medicina de Familia y Comunitaria
División de Evaluación de Servicios Sanitarios. Servicio Catalán de la Salud
Primera edición 1991
Segunda edición 2000
Tercera edición 2009
Cuarta edición 2013
© 2013 Elsevier España, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21 - 08021 Barcelona, España
Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)
Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, 
traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores...). El principal beneficiario de 
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Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y 
contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el 
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Cualquier uso fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el 
consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, 
fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de 
almacenaje de información.
ISBN: 978-84-8086-941-6
Depósito Legal: B. 21.497-2012
Coordinación y producción editorial: Fotoletra S.A.
Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precau-
ciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias 
a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos 
y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los 
últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la 
dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. 
Es responsabilidad ineludible del médico determinar las dosis y el tratamiento más 
indicado para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada 
caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por 
los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del 
contenido de esta obra.
El Editor
v
Presentación ........................................................... ix
Parte I. Principios generales 
de investigación
 1. El proceso de la investigación clínica y 
epidemiológica .............................................3
 2. Bases metodológicas de la investigación 
clínica y epidemiológica ..............................7
 3. Ética e investigación ...................................15
Parte II. Tipos de estudio
 4. Clasificación de los tipos de estudio ........29
 5. Estudios experimentales I: 
el ensayo clínico aleatorio .........................33
 6. Estudios experimentales II: 
otros diseños ...............................................49
 7. Estudios de cohortes ..................................64
 8. Estudios de casos y controles ....................74
 9. Estudios descriptivos ..................................87
 10. Revisiones sistemáticas...............................97
Parte III. Elaboración del 
protocolo de estudio
 11. Protocolo de investigación ......................109
 12. Objetivo del estudio .................................113
 13. Variable de respuesta ................................121
 14. Población de estudio ............................... 135
 15. Tamaño de la muestra ............................. 142
 16. Muestreo ................................................... 155
 17. Formación de los grupos 
de estudio .............................................163
 18. Medición de variables ............................. 173
 19. Selección y definición 
de las variables ....................................... 181
 20. Diseño de cuestionarios.......................... 188
 21. Validación de cuestionarios .................... 200
 22. Estrategia de análisis ................................. 211
 23. Sujetos a incluir en el análisis .................221
 24. Gestión del estudio .................................. 232
 25. Solicitud de ayuda 
para la financiación ................................. 242
Parte IV. Interpretación 
de resultados
 26. Interpretación de resultados ................... 249
 27. Papel de la estadística .............................. 253
 28. Potencia de un estudio ............................ 265
 29. Sesgos ........................................................ 272
 30. Confusión y modificación 
del efecto .................................................280
 31. Inferencia causal ...................................... 292
 32. Aplicabilidad práctica 
de los resultados ...................................... 298
Parte V. Publicación
 33. Comunicación científica .................... 311
 34. El artículo original ....................................316
Índice
vi
Índice
Anexos
Anexo 1
Medidas de frecuencia ..................................327
Anexo 2
Medidas de asociación ..................................333
Anexo 3
Sensibilidad y especificidad .........................339
Anexo 4
Análisis de la concordancia ..........................345
Anexo 5
Medidas del efecto de un 
tratamiento .....................................................350
Anexo 6
Análisis de una revisión sistemática ............353
Anexo 7
Guía para la elaboración 
de un protocolo de estudio ..........................358
Anexo 8
Cálculo del tamaño de la muestra 
en situaciones especiales .............................. 361
Anexo 9
Elección de la prueba estadística .................364
Tablas
Tabla A
Número de sujetos necesarios 
para la estimación de una proporción 
(variable cualitativa) .......................................371
Tabla B
Número de sujetos necesarios 
para la estimación de una media 
(variable cuantitativa) ...................................372
Tabla C
Número de sujetos necesarios en cada 
grupo de estudio para la comparación 
de dos proporciones. P1 corresponde 
a la proporción menor de las dos que 
se comparan ...................................................374
Tabla D
Número de sujetos necesarios en cada 
grupo de estudio para estimar un riesgo 
relativo (RR) ...................................................385
Tabla E
Número de sujetos necesarios en cada 
grupo de estudio para estimar una 
odds ratio (OR) ................................................388
Tabla F
Número de sujetos necesarios en cada 
grupo de estudio para la comparación 
de dos medias mediante la prueba de 
la t de Student-Fisher ....................................390
Tabla G
Número de sujetos necesarios en cada 
grupo en estudios de equivalencia ..............393
Tabla H
Número de sujetos necesarios para 
la estimación de la concordancia 
intraobservador ..............................................395
Tabla I
Número de sujetos necesarios para la 
estimación de la concordancia intra 
e interobservador ...........................................395
Tabla J
Número de sujetos necesarios para 
estimar una asociación entre dos 
variables cuantitativas mediante 
el coeficiente de correlación 
de Pearson ......................................................396
Tabla K
Número de sujetos necesarios por grupo 
para detectar una determinada razón 
de riesgos en estudios que utilizan 
análisis de supervivencia ..............................397
Tabla L
Números aleatorios .......................................398
Índice alfabético ............................................399
vii
Índice
Contenido Online
Casos estudio
Glosariode términos en español e inglés
Preguntas abiertas de cálculo
Preguntas con respuesta verdadero/falso
Preguntas de múltiple elección
Presentaciones didácticas
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ix
Es un placer para nosotros presentar la cuarta edición de la obra Métodos de investigación, 
cuya primera edición se publicó hace más de 20 años. La idea de escribir un libro surgió 
a partir de la experiencia de realizar diversos cursos de metodología de la investigación 
dirigidos a profesionales sanitarios. En aquella primera edición pretendimos escribir un 
texto sobre fundamentos del método científico que fuera útil para los profesionales que se 
inician en el campo de la investigación en ciencias de la salud. Con esta filosofía intentamos 
que el libro fuera lo más sencillo y didáctico posible, centrado en los pasos que se siguen 
para elaborar un protocolo de investigación, pero a la vez riguroso, como corresponde a 
un libro de método.
En la segunda edición, se incorporaron nuevos temas, aunque intentando no perder el 
espíritu de la primera, con la pretensión de que fuera útil, no solamente para los profesio-
nales que se inician en la investigación, sino también para aquellos con experiencia previa 
en este campo, y para los que quieran aumentar sus capacidades para leer e interpretar 
críticamente un artículo científico.
La tercera edición incorporaba nuevos temas que iban adquiriendo una importancia 
mayor en el área de la investigación clínica y epidemiológica, como los aspectos éticos y 
las revisiones sistemáticas de la literatura científica como herramienta útil para la toma de 
decisiones. También trataba con mayor profundidad algunos temas de especial relevancia, 
como por ejemplo los estudios experimentales, que pasaban a ocupar dos capítulos.
Esta cuarta edición consolida las anteriores. Su hilo conductor continua siendo la elabo-
ración de un protocolo de estudio, de forma que aquellos profesionales que se enfrentan 
al reto de diseñar una investigación puedan seguir paso a paso sus distintas fases, desde los 
planteamientos iniciales y la definición del objetivo hasta la planificación de la estrategia 
de análisis. Además de revisar todos los contenidos, especialmente algunos relacionados 
con la gestión del proyecto, se ha incluido un nuevo capítulo dedicado específicamente a la 
variable de respuesta dada su importancia y la creciente utilización de variables subrogadas 
y combinadas en investigación clínica, aspecto que requiere realizar consideraciones 
especiales. También se han revisado en profundidad y ampliado los aspectos relacionados 
con los estudios de equivalencia y no-inferioridad, cada vez más frecuentes, que presentan 
algunos elementos diferenciales relevantes en relación con los estudios habituales de 
superioridad, especialmente en la determinación del tamaño de la muestra o la inter-
pretación de sus resultados.
Las páginas dedicadas a la interpretación de resultados suponen una parte importante 
del libro, ya que un investigador debe ser capaz de discutir honestamente sus hallazgos, y 
los profesionales sanitarios deben poder leer y evaluar críticamente la literatura. Con estas 
finalidades se presentan los aspectos relacionados con las posibles limitaciones de la validez 
y la aplicabilidad práctica de los resultados.
Con la finalidad de mantener la utilidad práctica del estudio, los conceptos teóricos 
se ilustran con más de 300 ejemplos, muchos de ellos revisados y actualizados, que se 
diferencian en el texto para no entorpecer la lectura de los capítulos.
Presentación
x
Presentación
Como en ediciones anteriores, agradecemos a los profesionales que han participado en 
nuestros cursos, tanto presenciales como a distancia, sus comentarios y sugerencias, así 
como al Dr. Amando Martín Zurro, que constantemente nos anima a mantener actualizada 
esta obra.
Los autores
Barcelona, 2012
 Parte | 1 |
Principios generales de investigación
1 El proceso de la investigación clínica 
y epidemiológica 3
2 Bases metodológicas de la investigación 
clínica y epidemiológica 7
3 Ética e investigación 15
Página deliberadamente en blanco
 Capítulo | 1 |
3© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
El proceso de la investigación clínica 
y epidemiológica
En la práctica de la medicina, el profesional sanitario 
debe tomar múltiples decisiones sobre la atención 
a sus pacientes, para lo cual necesita disponer de 
información de diferente naturaleza: cuál puede 
ser la causa de su problema, cuál es su pronóstico, 
qué estrategia diagnóstica es la más adecuada, qué 
tratamiento es más eficaz en su situación, qué infor­
mación y recomendaciones puede proporcionarle 
para mejorar su estado de salud, etc. Además de 
tomar en consideración factores como las necesida­
des y preferencias de los pacientes o las prioridades 
y recursos que tiene a su alcance, el profesional debe 
basar sus decisiones en información (evidencia) 
válida sobre los efectos de las distintas alternativas 
de actuación. La principal fuente de estas evidencias 
es la investigación clínica y epidemiológica.
Cada vez existe una mayor presión desde todos 
los ámbitos para pasar de un proceso de toma de 
decisiones basado en la tradición, la autoridad o las 
opiniones de los profesionales considerados exper­
tos, a un modelo basado en evidencias científicas 
explícitas y contrastables empíricamente, proceden­
tes de la investigación rigurosa, que conduzcan a 
la obtención de pruebas más objetivas (medicina 
basada en la evidencia).
Por tanto, la investigación biomédica es necesaria 
para el progreso de la medicina, ya que proporciona 
las pruebas en que basar la práctica clínica y me­
jorar la calidad de la atención que se presta a los 
pacientes, y permite obtener información sobre la 
utilidad y eficacia de los procedimientos diagnós­
ticos, terapéuticos y preventivos, así como sobre la 
etiología, la fisiopatología y los factores de riesgo de 
las enfermedades y problemas de salud.
La investigación supone también un valor aña­
dido tanto para los profesionales (prestigio profe­
sional y social, estímulo intelectual, sentimiento 
de pertenecer a una élite, posibilidad de colaborar 
con otros colegas y otros profesionales expertos 
interesados en los mismos temas, etc.) como para 
los pacientes (beneficios derivados de los resultados 
de las investigaciones, mayor calidad de la atención, 
administración de intervenciones más efectivas, 
mayor supervivencia, mayor calidad de vida, etc.), 
para la comunidad (mejora de la situación de sa­
lud, aumento de la esperanza de vida, etc.) y para 
el propio sistema sanitario (mayor calidad y eficacia 
de sus actuaciones, mayor eficiencia en el uso de los 
recursos, etc.).
Método científico
El objetivo de cualquier ciencia es adquirir cono­
cimientos desde una perspectiva que intenta no 
abordar solamente acontecimientos y situaciones 
aisladas, sino la comprensión de fenómenos des­
de una óptica más generalizada. El problema es 
elegir un método adecuado que permita conocer 
la realidad, entendiendo como tal la referida a un 
determinado problema, evitando catalogar conoci­
mientos erróneos como verdaderos. Es precisamente 
mediante la aplicación formal de los procedimientos 
sistemáticos que componen el método científico 
cómo el investigador pretende comprender, explicar, 
predecir o controlar determinados fenómenos.
Investigar es algo más que recoger y almacenar 
información. La investigación nace de la curiosidad 
y de las inquietudes personales, de la observación 
de hechos sin explicación lógica aparente o que 
contradicen las teorías aceptadas. Pero en todos los 
casos requiere establecer hipótesis y objetivos con­
cretos y utilizar instrumentos de medida precisos 
y reproducibles con una metodología que permita 
4
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
contrastar empíricamente dichas hipótesis y rechazar 
o aumentar el grado de corroboración de las teorías 
aceptadas en ese momento.
Una investigaciónes un proceso sistemático, orga­
nizado y objetivo, destinado a responder a una pre­
gunta. El término sistemático significa que se aplica el 
método científico (fig. 1.1), de manera que, a partir 
de la identificación de un problema y la revisión de 
los conocimientos existentes, se formula una hipóte­
sis, se define el objetivo del estudio y se recogen unos 
datos según un diseño preestablecido, cuyo análisis 
e interpretación conducen a unas conclusiones, la 
difusión de las cuales permitirá modificar o añadir 
nuevos conocimientos a los ya existentes, iniciándose 
entonces de nuevo el ciclo. Por organizado se entiende 
que todos los miembros de un equipo investigador 
siguen un mismo protocolo de estudio y aplican las 
mismas definiciones y criterios a todos los partici­
pantes, actuando de forma idéntica ante cualquier 
duda. La palabra objetivo indica que las conclusiones 
que se obtienen no se basan en impresiones subjeti­
vas, sino en hechos que se han observado, medido y 
analizado, intentando evitar cualquier prejuicio en 
la interpretación de los resultados.
El control de las condiciones de investigación es 
un elemento clave del método científico. Sin embar­
go, los problemas que interesan a los investigadores 
son fenómenos complejos y difíciles de medir, que 
suelen representar los efectos de múltiples factores. 
Si se pretende aislar las relaciones entre fenóme­
nos, el científico debe intentar controlar los factores 
que no están siendo investigados de forma directa, 
lo que resulta más difícil de conseguir en el mundo 
real que en un laboratorio. Por ello, el método cien­
tífico aplicado a la investigación en seres humanos 
no solamente presenta limitaciones morales y éticas, 
dada la dificultad de controlar los múltiples factores 
que pueden influir, la complejidad del ser humano 
como objeto de investigación y los problemas de 
medición de algunas de sus funciones.
El resultado de la investigación es conocimiento, 
pero para que el conocimiento generado por un 
estudio pase a formar parte de la ciencia, es necesario 
que se presente a la comunidad científica en una 
manera que permita juzgar su validez de una forma 
independiente. Así, las ideas producto de la intui­
ción, la inspiración o la imaginación tienen un alto 
grado de subjetividad y suelen ser poco fiables. Para 
cruzar la frontera de la ciencia, deben trasladarse 
a un proyecto de investigación, que es evaluado por 
un comité independiente que se encarga de excluir 
aquello que no tiene sentido o que no puede con­
siderarse ciencia. Si el proyecto pasa este filtro y la 
investigación se lleva a cabo, debe pasar otro, que es 
el de su revisión por expertos para decidir si tiene la 
calidad y el interés suficientes para ser publicada y 
poderse difundir entre la comunidad científica. Las 
publicaciones secundarias y la elaboración de revi­
siones suponen un nuevo filtro, ya que seleccionan 
los mejores estudios y permiten contrastarlos con 
otras investigaciones. El paso del tiempo y la expe­
riencia en la aplicación de los resultados se encargan 
de cribar los que pasan a formar parte del cuerpo de 
conocimientos vigente (fig. 1.2).
Por tanto, una adecuada gestión del conocimiento 
debe pasar por la promoción de la investigación útil 
(producción de información orientada a la resolu­
ción de las incertidumbres asociadas a problemas de 
salud concretos), su adecuada diseminación (trans­
ferencia del conocimiento a la práctica profesio­
nal) y la formación de los profesionales sanitarios 
(capacitación técnica para interpretar, comunicar, 
compartir y utilizar dicho conocimiento). Sin un 
adecuado fomento de estos aspectos, difícilmente 
la investigación tendrá el impacto esperado en la 
práctica de la medicina.
 Figura 1.1 Ciclo del método científico.
5
CapítuloEl proceso de la investigación clínica y epidemiológica | 1 |
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Proceso de investigación
La investigación no es una actividad especialmen­
te difícil, aunque requiere una actitud crítica y la 
capacidad de pensar con claridad y de una forma 
organizada, a la vez que ayuda a desarrollarlas. Al 
contrario de lo que muchos suelen creer, no necesita 
un extenso conocimiento de técnicas experimentales 
ni estadísticas, ni el dominio de un amplio vocabu­
lario especializado.
El cuadro 1.1 resume los diez aspectos más im­
portantes que un investigador se plantea y que le 
servirán de guía en el proceso de elaboración de un 
proyecto de investigación.
La investigación se inicia a partir de la identifica­
ción de un problema o la generación de una buena 
idea, definiendo la pregunta concreta a la que el 
estudio pretende responder, expresada habitual­
mente en forma de hipótesis de trabajo o de obje­
tivo específico. Es importante que el investigador 
sea capaz de justificar, a partir de una revisión de 
la situación del conocimiento sobre el tema y del 
establecimiento del marco teórico adecuado, la rea­
lización del estudio, valorando su pertinencia y su 
viabilidad. El diseño de la investigación implica, en 
una primera fase, la selección del tipo de estudio más 
adecuado para responder a la pregunta planteada y 
la construcción de su estructura básica. Posterior­
mente se concretarán los aspectos relacionados con 
 Figura 1.2 Filtro del conocimiento.
Cuadro 1.1 Principales aspectos 
que se plantean en relación 
con una investigación
 1. Definir la pregunta con claridad
 2. Escoger el diseño idóneo
 3. Seleccionar la población de estudio adecuada
 4. Calcular el número de individuos necesario
 5. Medir las variables con precisión y exactitud
 6. Planear la estrategia de análisis
 7. Organizar el estudio cuidadosamente
 8. Ejecutar el estudio con minuciosidad
 9. Interpretar los resultados con precaución
 10. Comunicar los resultados con rigor
6
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
la población de estudio (criterios de selección de los 
participantes, número de sujetos necesario, procedi­
miento de reclutamiento, formación de los grupos 
de estudio, etc.), las variables (variable de respuesta 
principal, otras variables que será necesario medir, 
instrumentos de medida, etc.), la recogida de datos 
y la estrategia de análisis.
Dado que la utilidad de una investigación de­
pende en gran medida de que sus resultados sean 
aplicables en la práctica, es fundamental la correcta 
difusión del trabajo realizado en el ámbito adecuado 
y su inclusión en las bases de datos internacionales 
para que pueda ser identificado, localizado y eva­
luado por los profesionales sanitarios. Por ello, los 
aspectos relacionados con la comunicación científica 
son también importantes.
finalidades 
de la investigación
Esquemáticamente, puede considerarse que existen 
dos grandes categorías de investigación.
La primera corresponde a la investigación que 
busca ampliar los conocimientos existentes sobre 
la salud, la enfermedad o el proceso de atención 
sanitaria (p. ej., estimando la frecuencia con que 
aparece una enfermedad o describiendo sus carac­
terísticas), cuya utilidad principal es la generación 
de ideas e hipótesis (investigación descriptiva). Este 
tipo de investigación se caracteriza por la ausencia 
de hipótesis de trabajo previas, y puede ser exclusi­
vamente descriptiva, lo que supone la observación, 
descripción y catalogación de determinados hechos, 
o tener una orientación más exploradora, dirigida 
al descubrimiento de relaciones entre fenómenos. 
Si se utiliza el método científico para realizar las 
observaciones, los estudios descriptivos pueden ser 
muy útiles y suelen ser fundamentales como base 
del desarrollo de hipótesis.
La segunda categoría corresponde a la investiga­
ción dirigida a evaluar las intervenciones realizadas 
para mejorar la salud, prevenir la enfermedad o 
impulsar los procesos de atención sanitaria, deter­
minando sus efectos y contrastando las hipótesis de 
trabajo (investigación analítica). Este tipo de investi­gación parte de una hipótesis previa, y puede tener 
una orientación explicativa, que busca comprender 
el porqué de los fenómenos, o bien predictiva, en el 
sentido de que intenta hacer predicciones fiables y 
brindar la posibilidad de controlar determinados 
problemas, a pesar de que, con los conocimientos 
y tecnologías disponibles actualmente, escapan a la 
comprensión absoluta.
Ambas categorías tienen en común el hecho de 
que el investigador trata de responder a la pregunta 
de investigación de una forma válida y precisa, di­
señando el estudio de manera que disminuyan las 
probabilidades de existencia de errores que puedan 
conducirle a una respuesta equivocada. Es mejor 
tardar en incorporar conocimientos, aunque sean 
ciertos, que incorporar datos falsos.
orientación 
de la investigación
Como veremos en los capítulos siguientes, a lo largo 
de todo el proceso de una investigación deben to­
marse múltiples decisiones sobre muchos aspectos, 
como los criterios de selección de los participantes, 
la exclusión de determinados grupos de personas, el 
ámbito de realización o la duración del estudio, el 
seguimiento de los sujetos, etc., que condicionan la 
validez del estudio para responder a la pregunta de 
investigación y su utilidad para extrapolar o genera­
lizar sus resultados.
La mayor parte de los estudios que se realizan en 
la actualidad, especialmente los dirigidos a evaluar la 
eficacia de los tratamientos, se diseñan con la finali­
dad de obtener el mayor grado posible de control de 
las condiciones de la investigación, es decir, la mayor 
validez interna posible, por lo que existen importantes 
limitaciones a la hora de extrapolar sus resultados a 
la práctica clínica habitual.
Este problema es especialmente relevante si tene­
mos en cuenta que los resultados de estas investi­
gaciones son la base para la toma de decisiones en 
la práctica clínica, de manera que, aunque se insiste 
mucho en la necesidad de basar dichas decisiones 
en evidencias científicas, en la práctica se dispone 
de pocos datos de lo que ocurre en realidad en la 
población a la que se desea aplicar los resultados y 
en las condiciones reales de la práctica diaria.
Además, los principales retos actuales de la inves­
tigación clínica, como las patologías crónicas, las 
actividades preventivas o los efectos a largo plazo 
de las intervenciones en poblaciones con problemas 
complejos o con comorbilidad, requieren una orien­
tación más pragmática del diseño de los estudios.
 Capítulo | 2 |
7© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Bases metodológicas de la investigación 
clínica y epidemiológica
Esquemáticamente, la pregunta o hipótesis que se 
formula en un estudio puede hacer referencia a la 
frecuencia con que aparece una enfermedad o a la 
descripción de sus características (estudios descripti-
vos), o bien a la estimación del efecto de un factor de 
estudio (una exposición o una intervención) sobre 
una enfermedad o una variable de respuesta (estudios 
analíticos). En todos los casos, el investigador trata de 
responder a la pregunta de forma válida y precisa. En 
otras palabras, el estudio se diseña para evitar cual­
quier error en la respuesta al objetivo planteado.
Tipos De error
En cualquier estudio se han de considerar dos ti­
pos de posibles errores: el error aleatorio y el error 
sistemático.
error aleatorio
El error aleatorio se debe al azar. Ocurre tanto por el 
hecho de que se trabaja con muestras de individuos, 
y no con poblaciones enteras, como por la variabili­
dad inherente al proceso de medición de variables, 
ya sea por el instrumento de medida que se utiliza, 
por la propia variabilidad biológica o por la debida 
al observador.
Supongamos que se desea conocer el porcentaje de 
historias clínicas en las que están registrados los an­
tecedentes familiares de cardiopatía isquémica. Para 
ello, se selecciona una muestra de historias clínicas, 
determinando el tanto por ciento que contiene la 
información de interés e infiriendo que el porcentaje 
observado en la muestra es el mismo que se encon­
traría si se hubieran analizado todas las historias. 
Sin embargo, existe la posibilidad de equivocarse, 
simplemente porque, por azar, se ha escogido una 
muestra de historias que no refleja de forma exacta el 
verdadero tanto por ciento. Esta posibilidad es tanto 
mayor cuanto menor es el tamaño de la muestra estu­
diada. Si sólo se hubieran seleccionado diez historias 
clínicas, y en cuatro de ellas estuvieran registrados 
los antecedentes familiares de cardiopatía isquémica, 
podría inferirse que el porcentaje de historias en 
que constan dichos antecedentes es del 40%. Si se 
repitiera el estudio seleccionando otra muestra de 
diez historias, es muy posible que el tanto por ciento 
observado fuera diferente del 40% (una sola historia 
más o menos haría variar dicho porcentaje en un 
10%). Es decir, existe una gran variabilidad inherente 
al muestreo. Esta variabilidad sería menor si, en lugar 
de diez historias, se hubieran seleccionado cien (una 
historia haría variar el resultado en un 1%), e incluso 
podría desaparecer si se estudiaran todas las historias 
clínicas. Éste es un ejemplo de error aleatorio debido 
al hecho de que se trabaja con muestras. La mejor 
estrategia para reducirlo sería aumentar el tamaño 
de la muestra.
El error aleatorio también puede producirse al 
medir las variables. Por ejemplo, las cifras de presión 
arterial presentan una gran variabilidad. Una forma 
de reducirla es medir la presión arterial en más de 
una ocasión y utilizar algún promedio de las diferen­
tes medidas. Además, existen otras fuentes de varia­
ción (momento del día, condiciones de la medición, 
tipo de esfigmomanómetro...) que también deben 
ser controladas mediante la estandarización de las 
condiciones de la medición y el entrenamiento de 
los observadores.
El error aleatorio está muy relacionado con el 
concepto de precisión. Una estimación o una medida 
es tanto más precisa cuanto menor es el componente 
de error aleatorio.
8
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
error sistemático
Un error sistemático, o sesgo, es un error en el di­
seño del estudio, ya sea en la selección de los suje­
tos (sesgo de selección) o en la medición de las varia­
bles (sesgo de información), que conduce a una estima­
ción incorrecta o no válida del efecto o parámetro 
que se estudia.
Sesgo de selección
El sesgo de selección puede aparecer al elegir una 
muestra que no represente de forma adecuada a la 
población de estudio o al formar los grupos que se 
van a comparar.
Ejemplo 2.1. Supongamos que se desea estimar 
la prevalencia de una enfermedad en los sujetos 
adultos residentes en un municipio (población de 
estudio). Para ello, se estudian los cien primeros 
sujetos que acuden a la consulta en un centro de 
salud (muestra estudiada). Obviamente, los sujetos 
que acuden a la consulta no son representativos 
de la población del municipio, ya que tienen una 
mayor probabilidad de estar enfermos, por lo que se 
obtendría una estimación sesgada de la prevalencia 
de la enfermedad.
Ejemplo 2.2. Supongamos que se estudia la rela­
ción entre la aparición de cáncer de pulmón y la 
exposición previa al humo del tabaco. Se observa 
que el 90% de los sujetos con cáncer de pulmón 
ingresados en un hospital (casos) eran fumadores. 
Supongamos, además, que los individuos del grupo 
control se eligen entre los pacientes ingresados en 
el servicio de neumología, de forma que la mayoría 
de ellos padece limitación crónica al flujo aéreo 
(LCFA), y que el 88% había estado expuesto al ta­
baco. Ante estos resultados se podría concluir erró­
neamente que no existe asociación entre el tabaco 
y el cáncer de pulmón, ya que el tanto por ciento 
de fumadores es muy similar en ambos grupos. Sin 
embargo, la selección del grupo control no ha sido 
muy afortunada, ya que la LCFA está relacionada 
con el tabaco, lo que enmascara su asociación con 
el cáncer de pulmón. En general, sise eligen como 
controles personas con enfermedades relacionadas 
positiva o negativamente con la exposición, se está 
introduciendo un sesgo de selección.
Los sesgos de selección también se pueden pro­
ducir durante el seguimiento de los participantes si 
la probabilidad de desarrollar la enfermedad entre 
los sujetos que se pierden es diferente en cada uno 
de los grupos.
Ejemplo 2.3. Consideremos un estudio que com­
para dos intervenciones (A y B), administradas cada 
una de ellas a un grupo de 100 sujetos, y que se pro­
ducen 20 pérdidas durante el seguimiento en cada 
uno de los grupos (tabla 2.1). El porcentaje de éxitos 
con ambas intervenciones es del 50% entre los que 
finalizan el estudio, por lo que se podría concluir 
que poseen la misma eficacia. Sin embargo, entre las 
pérdidas, sólo el 1% de los sujetos que recibieron la 
intervención A fue clasificado como éxito, mientras 
que con la intervención B lo fue un 50%. Cuando se 
calculó el tanto por ciento total de éxitos resultó que 
la intervención B fue la más eficaz. Así pues, aunque 
el porcentaje de pérdidas sea el mismo en ambos 
grupos, se puede producir un sesgo de selección, ya 
que sus características son diferentes.
Otra situación que puede producir un sesgo de se­
lección es la existencia de preguntas no contestadas, 
lo que suele ocurrir en las encuestas transversales.
Ejemplo 2.4. Supongamos un estudio en el que 
se desea determinar la prevalencia de consumo de 
tabaco entre los profesionales sanitarios de una 
determinada zona geográfica. Para ello, se selec­
ciona una muestra aleatoria de 500 profesionales, 
a los que se les envía un cuestionario. Contestan 
300 profesionales, de los que 75 (25%) reconocen 
que fuman. Si la prevalencia de consumo de tabaco 
entre quienes no han respondido es diferente de 
la que existe entre los que sí lo han hecho, la cifra 
Tabla 2.1 Sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento (ejemplo 2.3)
intervención A intervención B
Eficacia entre los sujetos 
que finalizan el estudio
40/80 (50%) 40/80 (50%)
Eficacia entre los sujetos 
que no lo terminan
1/20 (5%) 10/20 (50%)
Total 41/100 (41%) 50/100 (50%)
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del 25% es una estimación sesgada de la verdadera 
prevalencia. En caso contrario, podría asumirse que 
las preguntas no contestadas no están relacionadas 
con el fenómeno de estudio (podrían considerarse 
aleatorias), de forma que la cifra observada sería una 
estimación no sesgada, aunque se habría producido 
una pérdida de precisión en la estimación debido al 
menor número de respuestas.
La única manera de asegurar que las pérdidas du­
rante el seguimiento o las preguntas no contestadas 
no introducen un error sistemático en los resultados 
es evitar que se produzcan, o bien obtener informa­
ción suplementaria que permita evaluar si los sujetos 
que se pierden o que no contestan difieren de los 
que finalizan el estudio.
Sesgo de información
El sesgo de información se produce cuando las 
mediciones de las variables de estudio son de mala 
calidad o son sistemáticamente desiguales entre los 
grupos. Las principales fuentes de este error son la 
aplicación de pruebas poco sensibles y/o específicas 
para la medición de las variables, o de criterios diag­
nósticos incorrectos o distintos en cada grupo, así 
como las imprecisiones y omisiones en la recogida 
de los datos.
Ejemplo 2.5. Si en un estudio se mide el peso de 
los sujetos con una báscula mal calibrada, evidente­
mente, se obtendrán medidas incorrectas, ya que se 
utiliza un instrumento de medida inadecuado.
Ejemplo 2.6. Consideremos un estudio cuyo 
objetivo es comparar el peso en función del sexo 
con una báscula bien calibrada. Sin embargo, la 
medición en los hombres se hace sin zapatos y en 
ropa interior, mientras que el responsable de pesar 
a las mujeres sigue un criterio diferente y efectúa 
la medición con zapatos y en ropa de calle. El pro­
blema de este estudio es que se aplica un mismo 
instrumento de medida de forma diferente, según 
el grupo de estudio.
Ejemplo 2.7. Si se quiere estudiar si hay una asocia­
ción entre la ingestión de alcohol y la hipertensión, y 
en los hipertensos se obtiene la información a partir 
de una entrevista personal, mientras que en los indi­
viduos del grupo control se obtiene de las historias 
clínicas, es de esperar que en el primer grupo la infor­
mación sea más exacta y sistemáticamente diferente 
de la obtenida en el grupo control, lo que sesgará 
los resultados. El problema de este estudio es que se 
usan instrumentos diferentes en cada grupo.
Por ello, las variables deben medirse con el ins­
trumento adecuado, validado y bien calibrado, que 
debe aplicarse de la misma forma en todos los par­
ticipantes del estudio.
Los errores sistemáticos, ya sean de selección o 
de información, a diferencia de lo que ocurre con el 
error aleatorio, no se atenúan al aumentar el tamaño 
de la muestra. De hecho, aunque se incluyan más in­
dividuos, lo único que se logra con ello es perpetuar 
el sesgo. Además, un error de estas características, 
una vez introducido, es casi imposible de enmendar 
en la fase de análisis.
El error sistemático va muy ligado al concepto 
de validez. La estimación de un parámetro o de un 
efecto se considera válida si representa el verdadero 
valor del fenómeno que se desea medir.
Grupo ConTrol
En los estudios analíticos se pretende estimar la aso­
ciación o el efecto de un factor de estudio sobre una 
variable de respuesta; por ejemplo, qué reducción del 
colesterol sérico (variable de respuesta) se consigue 
con un determinado tratamiento hipolipemiante 
(factor de estudio). En estos diseños, además del 
grupo que está expuesto al factor de estudio, es nece­
sario utilizar un grupo control que sirva de referencia 
sobre lo que ocurre en los sujetos no expuestos a 
dicho factor, de forma que puedan compararse los 
resultados obtenidos en ambos grupos. El siguiente 
ejemplo demuestra la necesidad del grupo control 
en estos estudios.
Ejemplo 2.8. En la década de 1950, un tratamiento 
para la angina de pecho que gozaba de gran po­
pularidad entre los cirujanos era la ligadura de la 
arteria mamaria interna. Se pensaba que con ello se 
aumentaba el flujo sanguíneo hacia el miocardio. 
Cobb et al (1959) publicaron un estudio contro­
lado, doble ciego, en el que a los individuos del 
grupo experimental se les practicaba la ligadura, 
mientras que a los del grupo control se les practicaba 
una incisión superficial sin ligarles la arteria, con 
el fin de que ni los pacientes ni los investigadores 
que evaluaban los resultados pudieran conocer si 
pertenecían a un grupo o al otro. En este estudio se 
observó la recuperación del 32% de los pacientes a 
quienes se había ligado la arteria y del 43% de los 
controles. Si no hubiera existido un grupo control 
se hubiera podido llegar a la errónea conclusión de 
que la ligadura era eficaz.
La función de un grupo control es estimar cuál 
sería el valor de la variable de respuesta en el caso de 
10
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
que no existiera asociación con el factor de estudio, 
por lo que debe formarse de manera que sea compa­
rable con el grupo de estudio en todos los aspectos 
excepto en la exposición o el tratamiento que recibe. 
Así, en un ensayo clínico serviría para determinar la 
respuesta esperada en ausencia de la intervención, 
o en un estudio de casos y controles, para estimar el 
tanto por ciento esperado de sujetos expuestos si no 
existiera asociación con la enfermedad.
efectos que controlar
Si no se utiliza un grupo control, es difícil saber si 
los resultados obtenidos son debidos al factor de 
estudio o a otros efectos que no se han controlado. A 
continuación se describen los principales efectos que 
se han de controlar cuando se diseña un estudio.
Efecto Hawthorne
El efecto Hawthornees una respuesta inducida por el 
conocimiento de los participantes de que están sien­
do estudiados. La participación en un estudio puede 
cambiar el comportamiento de los individuos tanto 
del grupo de estudio como del de control. El hecho 
de explicarles en qué consiste la experiencia, unido a 
que durante un tiempo deban visitar al médico con 
más frecuencia, puede hacer que los participantes 
alteren sus hábitos y obtengan una respuesta que no 
puede ser atribuida al factor de estudio.
Se describió por primera vez durante la década de 
1920, cuando la Western Electric Company llevó a 
cabo una serie de experiencias en su fábrica Hawthorne 
de Chicago con el fin de determinar el efecto de la 
iluminación en la producción. Los grupos control 
trabajaron bajo una iluminación constante, mientras 
que en los grupos experimentales era variable, aumen­
tada o disminuida. El resultado fue que la producción 
se incrementó no sólo en los grupos de estudio, con 
independencia de la intensidad de la iluminación, sino 
también en los grupos control. Parecía claro, pues, que 
el simple hecho de que los trabajadores sabían que 
eran vigilados supuso un aumento de la producción.
En los estudios sin grupo de comparación es muy 
difícil discernir entre el efecto de la intervención y el 
debido al hecho de saberse estudiado. Con un grupo 
de comparación, este efecto no se elimina, pero es de 
esperar que ocurra por igual en ambos grupos y, de 
este modo, es posible conocer cuál es el verdadero 
efecto de la intervención.
Ejemplo 2.9. Un ensayo clínico evaluaba dos es­
trategias para reducir el número de peticiones de 
laboratorio y radiología solicitadas por los médicos 
residentes de primer año (Martin et al, 1980). Un 
tercer grupo, al que no se le practicaba ninguna in­
tervención, sirvió de control. Los residentes tenían 
conocimiento de la existencia del estudio y de cuál 
era su objetivo. Cuando se comparó el número de 
peticiones al inicio y al final del estudio de cada 
grupo, se obtuvieron diferencias estadísticamente 
significativas en todos ellos, incluido el de control, 
lo que sugería la existencia de un efecto Hawthorne. 
Sin embargo, al comparar los grupos entre ellos, se 
observó que los dos grupos de estudio tuvieron un 
descenso significativo en el número de peticiones en 
relación con el grupo control, lo que sugiere que las 
estrategias puestas en marcha fueron efectivas.
Efecto placebo
El efecto placebo se puede definir como la respuesta 
que se produce en una persona enferma como con­
secuencia de la administración de un tratamiento, 
pero que no puede considerarse como un efecto 
específico del mismo. Por esta razón, cuando una 
enfermedad no tiene un tratamiento activo conoci­
do o ampliamente aceptado y se quiere evaluar la 
eficacia de un nuevo fármaco, es importante que al 
grupo control se le administre un tratamiento lo 
más parecido posible al nuevo fármaco en todas las 
características, excepto en la actividad farmacológica, 
con el fin de controlar el efecto placebo. El hecho 
de tener un grupo control al que se administre un 
placebo permite aislar el verdadero efecto debido a 
la intervención. Sin grupo de comparación es im­
posible diferenciar qué parte se debe al efecto del 
fármaco y cuál a otros.
Regresión a la media
Se entiende por regresión a la media la tendencia de 
los individuos que tienen un valor extremo de una 
variable a presentar valores más cercanos a la media 
de la distribución cuando esta variable se mide por 
segunda vez.
Los tratamientos, o intervenciones en general, 
se ensayan cuando una variable que expresa una 
enfermedad o un factor de riesgo presenta valores 
fuera de lo común, por lo que es posible que en 
subsecuentes mediciones los valores sean menos 
extremos, incluso en ausencia de una intervención 
eficaz. Así puede suceder, por ejemplo, cuando se 
seleccionan sujetos porque en una visita presentan 
un valor elevado de la presión arterial, y sin em­
bargo, en visitas posteriores algunos tienen cifras 
más bajas simplemente por la variabilidad de la 
presión arterial, y no por un efecto del tratamiento 
en estudio.
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Ejemplo 2.10. En la primera visita del Hyperten­
sion Detection and Follow­up Program (1979) para 
determinar si los posibles candidatos cumplían los 
criterios de selección, un grupo de participantes te­
nía una media de tensión diastólica de 122,1 mmHg. 
En la siguiente visita, la media de tensión diastó­
lica de estos mismos sujetos había disminuido a 
114,7 mmHg, aunque la intervención aún no había 
empezado.
La regresión a la media es una fuente de muchos 
errores en la interpretación de los resultados de un 
estudio. Cuando los individuos se seleccionan según 
una característica que varía con el tiempo, el efecto 
que se halle en las siguientes mediciones puede de­
berse a la variabilidad de la medida y no al efecto 
de la intervención. Cuando se dispone de un grupo 
de comparación, este fenómeno no desaparece, pero 
se controla, ya que es de suponer que sucederá en 
ambos grupos por igual.
Evolución natural
Cuando el curso habitual de una enfermedad tiende 
hacia su resolución, los esfuerzos terapéuticos pue­
den coincidir con la recuperación observada, pero 
no ser su causa. De ahí la importancia de comparar 
siempre los resultados obtenidos en un estudio con 
los del grupo control.
La figura 2.1 resume la función del grupo control 
en distintas situaciones. La columna A muestra el 
efecto total observado en el grupo de estudio y sus 
respectivos componentes. La columna B corresponde 
a la situación en la que el grupo control recibe un 
placebo, por lo que es posible aislar perfectamente el 
efecto de la intervención. La columna C representaría 
la situación en la que, por las propias características 
de la intervención (p. ej., la educación sanitaria), es 
imposible obtener un grupo control con placebo. 
Los integrantes del grupo control saben que están 
participando en un estudio y son controlados con 
la misma pauta de visitas y exploraciones, pero no 
se les administra la intervención. Por último, la co­
lumna D ilustra la situación de un estudio en el que 
el grupo control no sabe que está siendo estudiado 
y, por tanto, sólo se controla la evolución natural 
de la enfermedad.
FACTores De ConFusión
Los estudios analíticos implican una comparación en­
tre grupos. El principal requisito para que esta compa­
ración sea válida es que los grupos sean similares en 
relación con las características que influyen sobre los 
resultados. A menudo, estas variables se distribuyen 
de modo desigual y es necesario corregir estas dife­
rencias. Tomemos un ejemplo sencillo: los resultados 
de una investigación muestran que la incidencia de la 
LCFA es mucho mayor en hombres que en mujeres: 
¿significa esta diferencia que el sexo es un factor de 
riesgo, o bien se puede explicar por el diferente hábito 
tabáquico entre hombres y mujeres? En este último 
caso, el tabaco sería un factor de confusión de la 
relación entre el sexo y la incidencia de la LCFA.
El fenómeno de confusión aparece cuando la 
asociación observada entre el factor de estudio y 
la variable de respuesta puede ser total o parcial­
mente explicada por una tercera variable (factor de 
confusión) o, por el contrario, cuando una asocia­
ción real queda enmascarada por este factor. Para 
que una variable se considere de confusión debe 
estar asociada tanto al factor de estudio como a la 
respuesta, y no debe ser un paso intermedio en la 
relación entre ellos.
Ejemplo 2.11. Supongamos un estudio hipotético 
de la asociación entre el consumo de café y el cáncer 
de laringe (tabla 2.2). A partir de los datos totales 
se estima que el porcentaje de expuestos entre los 
enfermos es del 58%, superior al 42% observado en­
tre los controles, lo que sugiere una asociación 
entre elconsumo de café y el cáncer de laringe. Sin 
embargo, al analizar los datos en subgrupos o es­
tratos en función de si los sujetos eran fumadores 
o no, se observa que el tanto por ciento de sujetos 
expuestos al consumo de café es el mismo en los 
casos y en los controles, y desaparece la asociación. 
Así pues, la variable «fumador» actúa como un factor 
de confusión. Es un factor de riesgo del cáncer de 
laringe (respuesta) y está relacionado con la variable 
en estudio (consumo de café), ya que la proporción Figura 2.1 Función del grupo control.
12
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
de controles fumadores que toman café habitual­
mente (75:100) es mucho mayor que la proporción 
de los no fumadores (50:200).
Un factor de confusión puede sobrestimar o in­
fraestimar un efecto.
Ejemplo 2.12. Consideremos un estudio en el que 
se evalúa la asociación entre el ejercicio físico y el 
infarto agudo de miocardio (IAM), partiendo de 
la hipótesis de que a más ejercicio físico, menor 
es el riesgo de sufrir un IAM. Una variable que po­
dría ejercer de factor de confusión sería la edad. 
Por un lado, es más probable que los más jóvenes 
realicen más ejercicio (relación con la variable de 
estudio) y, por otro, que tengan un riesgo menor 
de desarrollar un IAM (relación con la enferme­
dad). Si se cumplen estas condiciones, la edad ac­
tuaría como un factor de confusión que tendería a 
sobrestimar el efecto protector del ejercicio físico 
sobre el IAM.
Ejemplo 2.13. Siguiendo con el ejemplo anterior, 
el sexo también podría ser un factor de confusión, 
ya que los hombres suelen realizar más ejercicio 
físico que las mujeres y, además, presentan un riesgo 
mayor de padecer un IAM. Así pues, la asociación 
protectora del ejercicio físico sobre el IAM quedaría 
infraestimada si no se tuviera en cuenta la diferencia 
en la proporción de hombres y mujeres que pudiera 
haber en la muestra.
En la situación más extrema, un factor de confu­
sión puede invertir la dirección de una asociación: 
es la llamada paradoja de Simpson.
Ejemplo 2.14. Rothman (1986) presenta el siguiente 
ejemplo: «supongamos que un hombre entra en una 
tienda para comprarse un sombrero y encuentra 
una estantería con 30, 10 de ellos negros y 20 grises. 
Descubre que 9 de los 10 sombreros negros le van 
bien, pero que de los 20 grises sólo le van bien 17. 
Por tanto, toma nota de que la proporción de som­
breros negros que le van bien es del 90%, mientras 
que la de los grises es sólo del 85%. En otra estantería 
de la misma tienda encuentra otros 30 sombreros, 
20 negros y 10 grises. En ella, 3 (15%) de los som­
breros negros le van bien y sólo 1 (10%) de los grises. 
Antes de que escoja un sombrero, la tienda cierra y 
él decide volver al día siguiente. Durante la noche, 
un empleado ha puesto todos los sombreros en una 
única estantería: ahora hay en ella 60 sombreros, 
30 de cada color. El cliente recuerda que el día anterior 
la proporción de sombreros negros que le iba bien 
era superior en ambas estanterías. Hoy se da cuenta 
de que, aunque tiene delante los mismos sombreros, 
una vez mezclados, sólo el 40% de los sombreros ne­
gros (12 de 30) le va bien, mientras que, de los grises, 
le va bien el 60% (18 de 30)». Aunque este curioso 
cambio es conocido como la paradoja de Simpson, 
no es realmente ninguna paradoja. Este fenómeno 
es análogo al de confusión, que puede distorsionar 
una asociación, incluso hasta el punto de cambiar 
su dirección.
La identificación de las variables que pueden ser 
potenciales factores de confusión es, a menudo, di­
fícil. El conocimiento teórico sobre los mecanismos 
causales de la respuesta y la revisión de estudios 
que hayan abordado un objetivo similar serán de 
gran ayuda para conocer qué variables pueden ser 
Tabla 2.2 Control de un factor de confusión. Estudio hipotético de la asociación entre consumo 
de café y cáncer de laringe (ejemplo 2.11)
Café (+) Café (−) Total
Datos globales
 Enfermos con cáncer de laringe 175 (58%) 125 (42%) 300 (100%)
 Controles 125 (42%) 175 (58%) 300 (100%)
Fumadores
 Enfermos con cáncer de laringe 150 (75%) 50 (25%) 200 (100%)
 Controles 75 (75%) 25 (25%) 100 (100%)
No fumadores
 Enfermos con cáncer de laringe 25 (25%) 75 (75%) 100 (100%)
 Controles 50 (25%) 150 (75%) 200 (100%)
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potenciales factores de confusión. Esta identificación 
es importante, ya que permitirá controlar el efecto de 
confusión en la fase de análisis. En el ejemplo 2.11, 
la determinación del consumo de tabaco (potencial 
factor de confusión) permitió realizar un análisis en 
estratos (fumadores y no fumadores), de tal forma 
que se controlaba su efecto. Ésta es una diferencia 
con los sesgos, que, una vez introducidos, no pueden 
controlarse en el análisis.
VAliDez inTernA Y VAliDez 
exTernA
La validez interna se refiere al grado en que los re­
sultados de un estudio son válidos (libres de error) 
para la población que ha sido estudiada. Los errores 
sistemáticos y los factores de confusión afectan a la 
validez interna de un estudio.
Por el contrario, la validez externa se refiere al gra­
do en que los resultados de un estudio pueden ser 
extrapolados a poblaciones distintas a la estudiada 
o generalizados a otras más amplias.
La primera condición para que unos resultados 
puedan ser generalizados es que tengan validez 
interna. Algunos estudios se diseñan pensando en 
conseguir la máxima validez interna, aunque sea a 
costa de grandes limitaciones de la validez externa 
(estudios explicativos). En otras ocasiones, se desea 
tener la máxima validez externa (estudios pragmá­
ticos), pero esta actitud no debe llevar a sacrificar la 
validez interna del estudio.
La generalización o extrapolación de los resul­
tados no se hace a partir de un único estudio, sino 
que debe tener en cuenta si hipótesis similares, con­
trastadas en poblaciones distintas y en ámbitos y 
áreas geográficas diferentes, conducen a resultados 
similares. Además, debe apoyarse en criterios de 
plausibilidad biológica que traten de explicar el 
mecanismo por el cual se produce un efecto deter­
minado. Así pues, la generalización depende de la 
consistencia de resultados entre diferentes estudios 
y de mecanismos plausibles que expliquen de forma 
razonable un efecto, lo que a menudo implica la 
emisión de juicios de valor por parte de los propios 
investigadores.
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 Capítulo | 3 |
15© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Ética e investigación
La investigación biomédica es necesaria para el pro-
greso de la medicina porque proporciona las pruebas 
sobre las que basar la práctica clínica, contribuyendo 
así a mejorar la calidad de la atención que se presta 
a los pacientes, obteniendo información sobre la 
utilidad y eficacia de los procedimientos diagnós-
ticos, terapéuticos y preventivos, así como sobre 
la etiología, fisiopatología y factores de riesgo de 
las enfermedades y problemas de salud. Dados los 
importantes beneficios que todo ello supone para 
la sociedad, resulta obvio que la investigación debe 
considerarse una obligación moral de las profesio-
nes sanitarias. Por lo tanto, aunque suelen discutirse 
frecuentemente los aspectos éticos relacionados con 
la realización de investigaciones sanitarias, también 
habría que preguntarse si es ético no investigar para 
intentar resolver las lagunas de conocimiento, dudas 
e incertidumbres que se plantean en el quehacer 
diario del profesional.
La investigación implica en muchos casos la parti-
cipación de seres humanos, con los riesgos, molestias 
e incomodidades que suele suponer para ellos, por 
lo que es frecuente que se planteen cuestiones éticas 
y legales, a veces difíciles de resolver. El campo de la 
ética de la investigación está dedicado al análisis 
sistemático de estas cuestiones para asegurar que 
los participantes en un estudio estén protegidos y, 
en último término, que la investigación clínica se 
conduce de manera que sirva a las necesidades de 
esos participantes, así como a las de la sociedad en 
su conjunto (Weijer et al, 1997).
Por otro lado, el resultado de la investigación 
es conocimiento, el cual debe difundirse de forma 
adecuada entre la comunidad científica, lo que ha-
bitualmente significa su publicación en una revista 
y su inclusión en las bases de datos bibliográficas. 
En todas las fases de la comunicación científica son 
múltiples los conflictos de intereses que pueden 
presentarse. Dado que la literatura científica es la 
principal fuente de evidencias que se utiliza en la 
toma de decisiones y en la elaboración de las guías 
de práctica clínica y las recomendaciones para la 
atención de los pacientes, el impacto que estos 
conflictos pueden tener sobre la práctica es muy 
importante.
Ética E invEstigación 
clínica
La ética de la investigación tiene dos componentes 
esenciales: la selección y el logro de fines moralmen-
te aceptables, y la utilización de medios moralmente 
aceptables para alcanzar esos fines.
La primera premisa que se debe tener en cuenta 
es que lo que no es científicamente correcto es ética-
mente inaceptable. Pero el rigor científico, aunque es 
condición necesaria, no es suficiente, ya que no todo 
lo científicamente correcto es aceptable desde el 
punto de vista ético. La historia muestra numerosos 
ejemplos de estudios éticamente inaceptables. Aun-
que suelen citarse los experimentos realizados por 
médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial, 
existen otros muchos ejemplos.
Ejemplo 3.1. El estudio de Tuskegee (EE.UU.), ini-
ciado en 1932, consistía en el seguimiento de una 
cohorte de más de 400 sujetos de raza negra con 
sífilis no tratada, que se comparaba con un grupo de 
204 sujetos sin sífilis, para estudiar la historia natural 
de la enfermedad. Aunque no existía un tratamiento 
eficaz al inicio del estudio, el seguimiento continuó 
sin que los pacientes recibieran tratamiento incluso 
después de que se hubiera demostrado la eficacia 
16
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
de la penicilina –hecho del que no se informó a los 
participantes– y a pesar de que los datos mostraban 
claramente un peor pronóstico y un aumento de la 
mortalidad entre los sujetos infectados. El estudio 
se finalizó en 1972 debido a la presión social que se 
creó cuando el público general tuvo conocimiento 
del mismo. Ante las críticas, los investigadores ar-
gumentaron que, dado que los participantes eran 
afroamericanos pobres, aunque no hubieran parti-
cipado en el estudio tampoco habrían tenido acceso 
al tratamiento.
Ejemplo 3.2. Willowbrook era una institución del 
estado de Nueva York para personas con deficiencias 
mentales donde se realizaron diferentes estudios para 
analizar la historia natural de la hepatitis y los efectos 
de la gammaglobulina sobre ella. Los sujetos de estudio 
eran niños a los que se infectaba deliberadamente con 
el virus. Los investigadores defendían esta actuación 
argumentando que la mayoría de los niños internados 
en el centro acababa adquiriendo la infección de forma 
espontánea.
Ejemplo 3.3. Ejemplos más recientes son los es-
tudios, publicados a finales de la década de 1990, 
realizados en países en vías de desarrollo, sobre la 
prevención de la transmisión vertical del virus de la 
inmunodeficiencia humana (VIH). Prácticamente 
todos los estudios utilizan un grupo control al que 
administran placebo a pesar de que existen pruebas 
sobre la eficacia de determinados tratamientos y de 
la existencia de recomendaciones sobre su uso en 
países occidentales (Angell, 1997; Lurie y Wolfe, 
1997). De forma similar, en un ensayo clínico alea-
torio realizado en Uganda sobre la profilaxis de la 
tuberculosis en adultos VIH positivos con prueba 
positiva de la tuberculina (Whalen et al, 1997), el 
grupo control recibió placebo a pesar de la existencia 
de recomendaciones elaboradas por los Centers for 
Disease Control (CDC) desde 1990.
Como respuesta a estos y otros casos se han 
elaborado diferentes códigos éticos y normativas 
legales para guiar la realización de investigaciones 
con seres humanos. Los dos pilares fundamentales 
son el Código de Núremberg, elaborado en 1947, 
tras la Segunda Guerra Mundial (http://www.cirp.
org/library/ethics/nuremberg/; versión traducida al 
castellano en http://www.pcb.ub.edu/bioeticaidret/
archivos/norm/CodigoNuremberg.pdf) y la Decla-
ración de Helsinki, elaborada por la Asociación 
Médica Mundial en 1964 y revisada en diferentes 
ocasiones, que se considera la principal referencia 
mundial de investigación biomédica (http://www.
wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.
html; versión traducida al castellano en: http://www.
wma.net/es/30publications/10policies/b3/).
La Declaración de Helsinki presenta los princi-
pios éticos básicos de toda investigación médica en 
seres humanos, incluida la investigación de mate-
rial humano y de información identificables, y los 
aplicables cuando ésta se combina con la atención 
médica. Esta declaración se ha revisado en diversas 
ocasiones: Tokio (1975), Venecia (1983), Hong 
Kong (1989), Somerset West (1996), Edimburgo(2000) y Seúl (2008). En la última revisión se han 
incorporado aspectos como la inclusión, entre los 
deberes del médico en una investigación, además 
de la protección de la vida, la salud, la dignidad, 
la integridad y la intimidad de los participantes, 
la confidencialidad de la información personal o 
el registro de todo ensayo clínico en una base de 
datos de acceso público antes del reclutamiento del 
primer sujeto.
Dado que estos códigos eran difíciles de interpretar 
y aplicar en ocasiones, y se iban produciendo nuevos 
casos de investigaciones no éticas, como el de Willow-
brook (ejemplo 3.2) y especialmente el de Tuskegee 
(ejemplo 3.1), el congreso de EE.UU. creó en 1974 la 
Comisión Nacional para la Protección de Sujetos Hu-
manos en la Investigación Biomédica y Conductual, 
para que elaborara un documento que enunciara 
los principios éticos básicos para formular, criticar e 
interpretar reglas o normas específicas de aplicación 
práctica en la investigación clínica en seres huma-
nos. En 1978 esta comisión presentó el documento 
sobre principios éticos y pautas para la protección 
de sujetos humanos de la investigación conocido 
como Informe Belmont (http://www.hhs.gov/ohrp/
humansubjects/guidance/belmont.html; versión 
traducida al castellano en http://www.pcb.ub.edu/
bioeticaidret/archivos/norm/InformeBelmont.pdf), 
origen de la moderna teoría ética de la investigación 
clínica, en el que se definen los tres «principios éticos 
básicos»: el respeto por las personas, la beneficencia 
y la justicia.
Una de las principales aportaciones del Informe 
Belmont, como comenta De Abajo (2001), fue el 
reconocimiento de que la investigación clínica es 
una actividad primariamente cognoscitiva, y no 
beneficente como la práctica clínica, y por lo tanto 
se requería una justificación diferente de la que se 
había dado hasta ese momento. La legitimación 
ética y social de la investigación biomédica en seres 
humanos debería venir dada por el hecho de que la 
práctica clínica, para poder considerarse correcta, 
debe estar basada en pruebas objetivas y no, o al 
menos no tanto o primariamente, en opiniones y 
experiencias personales. La existencia de pruebas 
científicas distingue las prácticas validadas de las 
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CapítuloÉtica e investigación |3|
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no validadas o simplemente empíricas, y el proce-
dimiento de validación es precisamente la investi-
gación clínica, por lo que ésta se justificaba en la 
medida en que era una condición de posibilidad 
de una práctica clínica correcta y, por tanto, ética. 
Posteriormente, la investigación debe tener su pro-
pia validación ética, cumpliendo con los principios 
y normas adecuados, pero antes de la justificación 
clínica la debe tener lógica.
invEstigación Y Práctica 
clínica
Dada la especial importancia de las consideracio-
nes éticas en la investigación con seres humanos, 
es importante diferenciarla claramente de lo que 
es práctica clínica (Levine, 1986). De hecho, pode-
mos considerar que cada vez que, por ejemplo, un 
médico administra un fármaco a un paciente está, 
de algún modo, realizando un experimento. Sin 
embargo, el término investigación se utiliza para 
referirse al proceso sistemático y objetivo que utiliza 
el método científico para desarrollar o contribuir 
al conocimiento generalizable, mientras que el de 
práctica clínica se reserva para las actividades dirigi-
das exclusivamente a mejorar el estado de salud de 
un paciente o sujeto. Si bien es cierto que la práctica 
clínica se basa en una expectativa razonable de éxito, 
asumiendo cierto grado de incertidumbre, el hecho 
de que esta expectativa no esté validada no implica 
que se trate de una investigación, ya que para ser 
considerada como tal debería realizarse de acuerdo 
con los estándares científicos aceptados.
Existe una creciente interrelación entre la práctica 
asistencial y la investigación clínica. Los roles de un 
profesional como clínico y como investigador son 
muy diferentes: como clínico, su interés primario es 
la salud del paciente concreto al que está atendien-
do, mientras que como investigador es la validez de 
la investigación para proporcionar un conocimiento 
generalizable. Estos intereses, que coexisten en el 
investigador clínico, pueden entrar en conflicto en 
determinadas ocasiones.
Cuando, como ocurre en la mayoría de los en-
sayos clínicos, la investigación tiene un potencial 
efecto terapéutico sobre los participantes, éstos 
tienden a creer que el estudio ha sido diseñado 
para su beneficio, a pesar de que el formulario de 
consentimiento informado explicite que la finalidad 
es el interés científico. Este «equívoco» es aún mayor 
cuando el profesional que les ofrece participar en la 
investigación es el mismo que les trata habitualmen-
te y la invitación se realiza en el entorno asistencial 
habitual.
PrinciPios Éticos Básicos
El Informe Belmont identifica tres principios éticos 
básicos: respeto por las personas o autonomía, 
beneficencia y justicia. Algunos autores prefieren 
separar el de beneficencia propiamente dicha del 
de no maleficencia, de manera que puede con-
siderarse que existen dos niveles jerárquicos en 
estos principios: en el primer nivel se encuentran 
los de justicia y no maleficencia, mientras que 
en el segundo nivel están los de beneficencia y 
autonomía.
Justicia
Este principio supone reconocer que todos los 
seres humanos son iguales y deben tratarse con 
la misma consideración y respeto, sin establecer 
otras diferencias entre ellos que las que redunden 
en beneficio de todos, y en especial de los menos 
favorecidos. Para ello es necesario distribuir los 
beneficios y las cargas de la investigación de forma 
equitativa.
Para cumplir este principio, la selección y el re-
clutamiento de los participantes deben realizarse 
de forma no discriminativa, asegurando que los 
sujetos no son seleccionados simplemente por su 
fácil disponibilidad, manipulabilidad o situación 
de dependencia que pueda hacer que se sientan 
obligados a participar, sino que lo son por razo-
nes directamente relacionadas con el problema de 
estudio. Se trata de evitar poner en situación de 
riesgo a determinados grupos de personas, como 
niños, pobres o sujetos recluidos en prisiones o 
instituciones cerradas, para el beneficio exclusivo de 
grupos más privilegiados. De hecho, la Declaración 
de Helsinki establece que la investigación médica 
en una población o comunidad con desventajas o 
vulnerable sólo se justifica si responde a las nece-
sidades y prioridades de salud de esta población o 
comunidad y si existen posibilidades razonables 
de que la población o comunidad sobre la que se 
realiza la investigación podrá beneficiarse de sus 
resultados.
Además, deben contemplarse las medidas dirigi-
das a indemnizar a los sujetos de los posibles riesgos 
y perjuicios. De hecho, la normativa vigente obliga a 
concertar un seguro que cubra los daños y perjuicios 
que pudieran resultar para los sujetos como conse-
cuencia de su participación en un ensayo clínico 
con un producto en fase de investigación clínica, 
para una nueva indicación de un medicamento ya 
autorizado o cuando no exista interés terapéutico 
para el individuo.
18
Principios generales de investigaciónParte | 1 |
no maleficencia
El principio de no maleficencia obliga a no infligir 
daño a los participantes en el estudio, ya que su 
protección es más importante que la búsqueda de 
nuevo conocimiento o el interés personal o profe-
sional en el estudio. Por lo tanto, deben asegurarse 
la protección, la seguridad y el bienestar de los 
participantes, lo que implica, entre otras cosas, que 
los investigadores deben tener la formación y las 
calificaciones científicas apropiadas y que los centros 
donde se realiza el estudio deben ser adecuados.
Significa también que los riesgos para los partici-
pantes deben ser aceptables y que, si no lo son, no 
deben incluirse aunque los sujetosestén de acuerdo 
en participar.
Beneficencia
Este principio supone procurar favorecer a los sujetos 
de la investigación, no exponiéndolos a daños y ase-
gurando su bienestar. Los riesgos e incomodidades 
para las personas participantes deben compararse 
con los posibles beneficios y la importancia del co-
nocimiento que se espera obtener, de manera que 
la relación sea favorable.
Implica también que la pregunta que se desea 
responder debe ser científicamente válida y, por lo 
tanto, que existe una justificación adecuada para 
realizar el estudio, que el diseño es correcto desde 
el punto de vista metodológico, ya que si no lo es, 
cualquier riesgo para los sujetos es innecesario, y 
que el número de sujetos es el adecuado, es decir, 
que no sea excesivo ni insuficiente.
autonomía
El principio de respeto por las personas o de auto-
nomía se relaciona con la capacidad de una persona 
para decidir por ella misma. Dado que esta capa-
cidad puede estar disminuida por diferentes moti-
vos, como en los casos de ignorancia, inmadurez o 
incapacidad psíquica, cualquiera que sea su causa, 
o por restricciones a la libertad (como el caso de 
las prisiones), estos grupos vulnerables deben ser 
especialmente protegidos.
Este principio también implica garantizar la 
confidencialidad de la información que se recoge, 
asegurando la protección de los datos.
El procedimiento formal para aplicar este principio 
es el consentimiento informado, que es el otorgado por 
una persona que reúne los siguientes requisitos:
• Es competente o capaz legalmente para otorgar el 
consentimiento (la competencia legal plantea la 
necesidad de obtener el consentimiento a través 
de un representante legal en los casos de sujetos 
menores de edad e incapaces).
• Ha recibido la información necesaria.
• Ha comprendido adecuadamente dicha informa-
ción.
• Después de considerar la información, ha toma-
do voluntariamente una decisión, libre de coac-
ción, intimidación, persuasión, manipulación, 
influencia o incentivo excesivo.
Así pues, el consentimiento informado es el pro-
cedimiento que garantiza que el sujeto ha expresado 
voluntariamente su intención de participar en el 
estudio, después de haber comprendido la infor-
mación que se le ha dado sobre el mismo. Desde 
el punto de vista ético, lo más importante no es la 
obtención del consentimiento, sino el proceso por 
el que se obtiene. Debe quedar claro que no se le 
pide que participe, sino que se le invita a hacerlo, y 
se le debe permitir reflexionar, responder a sus dudas 
y preguntas, y ofrecer la posibilidad de consultar 
con otros profesionales. Dado que la voluntariedad 
puede verse afectada fácilmente por la posición de 
autoridad e influencia del profesional y que puede 
existir cierta persuasión difícil de evitar en la relación 
médico-paciente, algunos autores sugieren que sería 
preferible que el consentimiento lo obtuviera una 
persona diferente al médico que atiende habitual-
mente al sujeto, para evitar el conflicto de roles entre 
clínico e investigador (Morin et al, 2002).
En los ensayos clínicos, la hoja de información para 
solicitar el consentimiento de un posible participante 
debe contener información sobre el objetivo del es-
tudio, su metodología, los tratamientos que pueden 
serle administrados (incluyendo placebo si procede), 
los beneficios esperados para él o la sociedad, las 
molestias, incomodidades y riesgos derivados del 
estudio (visitas, pruebas, etc.), los posibles aconte-
cimientos adversos, otras alternativas terapéuticas 
disponibles, el carácter voluntario de su participación, 
la garantía de que puede retirarse en cualquier mo-
mento sin perjuicios ni alteraciones de la relación 
médico-enfermo, los aspectos relacionados con la 
confidencialidad de los datos, las compensaciones 
económicas y los tratamientos en caso de daño o 
lesión, y el nombre del investigador responsable del 
ensayo y de resolver sus dudas, y cómo contactar con 
él en caso de urgencia (cuadro 3.1).
Ejemplo 3.4. En un análisis de 101 protocolos 
de ensayos clínicos aprobados en dos hospitales 
generales universitarios españoles, Ordovás et al 
(1999) evaluaron la información aportada en las 
hojas de información al paciente, la legibilidad 
formal de dichas hojas y el nivel de complejidad 
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del vocabulario. Los apartados con mayor incum-
plimiento (> 30% de los casos) fueron el balance 
de beneficios y riesgos, la identificación y el modo de 
contacto con el investigador principal, la descripción 
de los tratamientos alternativos y la especificación de 
las compensaciones en caso de lesiones. Además, 
comprobaron que la complejidad del texto era 
elevada y su legibilidad deficiente, por lo que para 
su comprensión se requería un nivel de estudios 
medios-superiores o superiores en más del 90% de 
los casos.
rEquisitos Éticos 
En invEstigación
Las normas éticas son declaraciones sobre la forma 
en que determinadas acciones deberían (o no) rea-
lizarse en el marco de la investigación, y su finali-
dad es indicar cómo deben cumplirse los requisitos 
derivados de los principios éticos fundamentales 
(cuadro 3.2).
La declaración de las normas éticas en los códigos 
y regulaciones tiende a ser más o menos vaga, por 
lo que a veces pueden interpretarse de formas dife-
rentes y puede resultar difícil saber cómo aplicarlas 
en situaciones concretas. En estos casos puede ser 
útil identificar el principio o los principios que hay 
detrás de la norma.
El primer requisito importante es el valor de la 
pregunta de investigación, es decir, que el conoci-
miento que se deriva del estudio debe tener el valor 
suficiente para justificar el riesgo a que se expone 
a los participantes. Implica que el estudio evalúa 
una intervención terapéutica o diagnóstica que 
podría conducir a mejoras en el estado de salud 
o bienestar; es un estudio etiológico, fisiopatoló-
gico o epidemiológico que ayudará a desarrollar 
dicha intervención o que contrasta una hipótesis 
que podría generar conocimiento relevante, aunque 
no tuviera una aplicación práctica inmediata. Im-
plica también que el estudio debe estar basado 
en suficientes investigaciones previas de calidad, 
incluyendo las realizadas en laboratorios y sobre 
animales, y en un adecuado conocimiento de la 
literatura científica sobre la enfermedad o problema 
Cuadro 3.1 Elementos de información 
que deberían comunicarse 
al potencial candidato para 
participar en un estudio
 1. Invitación a participar en el estudio
 2. Objetivos del estudio
 3. Fundamentos de la selección: por qué son 
considerados candidatos para el estudio. 
Cuidado especial con la realización de pruebas 
destinadas exclusivamente a determinar su 
elegibilidad
 4. Explicación de los procedimientos del estudio: 
duración de la participación, procedimientos 
que se seguirán, lugar y duración de los 
mismos, etc. Cuidado especial en identificar 
los que se derivarían exclusivamente de su 
participación en el estudio
 5. Descripción de las incomodidades y riesgos 
razonablemente esperables
 6. Medicación de rescate y compensaciones 
previstas en caso de lesión
 7. Descripción de los beneficios para los 
sujetos y para otros que pueden esperarse 
razonablemente
 8. Discusión de otras alternativas terapéuticas 
disponibles que podrían ser beneficiosas para 
el sujeto
 9. Garantía de confidencialidad de la información
10. Consideraciones económicas: compensaciones 
económicas para los voluntarios sanos, costes 
adicionales para el sujeto, ventajas de su 
participación, etc.
11. Contacto para responder preguntas y resolver 
dudas que puedan aparecer relacionadas con 
la investigación
12. Posibilidad de consultar con otros profesionales
13. La renuncia a participar o continuar en el 
estudio no comporta castigos ni pérdidas de 
beneficios
14. Otros elementos, como la información a los 
participantes de nuevos