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GLÚCIDOS: su metabolismo Prof. Dr. Marcelo O. Lucentini GLÚCIDOS: su metabolismo ¿Cuáles son los glúcidos de la dieta?: Polisacáridos: Almidón;celulosa… Disacáridos: Sacarosa; lactosa… Monosacáridos: Fructosa; pentosas… GLÚCIDOS: su digestión BOCA: AMILASA SALIVAL (PTIALINA) INTESTINO DELGADO: A. DIGESTIÓN LUMINAL: AMILASA PANCREATICA; ALFA 1-6 GLUCOSIDASA; B. DIGESTIÓN DE SUPERFICIE: DISACARIDASAS… AMILASA SALIVAL (Ptialina) Sustrato: Almidón pH óptimo de acción: 6.9 Acción enzimática: Hidrólisis de enlaces alfa 1-4 glicosídicos; Productos: Maltosa; Maltotriosa; Dextrinas límite… Comentarios: Acción limitada por el escaso tiempo de permanencia del bolo alimenticio en la boca... AMILASA PANCREÁTICA: Sustrato: Almidón pH óptimo de acción: 8 Acción enzimática: Hidrólisis de enlaces alfa 1-4 glicosídicos; Productos: Maltosa; Maltotriosa; Dextrinas límite… Comentarios: Poderosa acción hidrolítica... DISACARIDASAS: DIGESTIÓN DE SUPERFICIE: MALTASA (Maltosa): Hidrólisis de enlaces 1-4 glicosídicos; SACARASA (Sacarosa): Hidrólisis de enlaces alfa 1-2 ó beta 2-1; LACTASA (Lactosa): Hidrólisis de enlaces beta 1-4 glucosídicos. ABSORCIÓN DE GLÚCIDOS: GLUCOSA Y GALACTOSA: DIFUSIÓN FACILITADA Y COTRANSPORTE CON EL SODIO; FRUCTOSA: DIFUSION FACILITADA DIFUSIÓN FACILITADA: GLUT-1: se encuentra en la mayoría de las membranas celulares. Proporciona el transporte basal de glucosa a las células a velocidad relativamente constante… GLUT-2: presente en hígado y células beta del páncreas.Tienen una menor afinidad por la glucosa que los GLUT-1, por lo que sólo están activos cuando la glucemia es alta (periodo post-prandial). DIFUSIÓN FACILITADA: GLUT-3: En neuronas; placenta y testículos. Bajo Km; GLUT-4: presentes en músculo y adipocitos. Son insulino-dependientes. Se almacenan en vesículas intracelulares que, en presencia de insulina, se fusionan con la membrana celular, aumentando su número y la captación de glucosa… DIFUSIÓN FACILITADA: GLUT-5: Se encuentra en intestino delgado. Es el transportador de fructosa. CH2.OH C O HO C H H C OH H C OH CH2.OH DIFUSIÓN FACILITADA DE LA GLUCOSA: GLU GLU OHHO OHHO El transporte ocurre sin rotación de la molécula de glucosa… Múltiples grupos proteicos se unen a los grupos OH- de la glucosa. OHHO GLU Los SGLT son transportadores que utilizan el gradiente electroquímico del Na+ para el transporte de glucosa o galactosa en contra de su gradiente de concentración; Se encuentran en varios tejidos, especialmente en intestino delgado y riñón (SGLT 2). COTRANSPORTE CON EL SODIO (SGLT): Glucosa Na+ Na+ Glucosa Na+ Na+ ATP CARRIER LUZ INTESTINAL: Célula intestinal CARRIER COTRANSPORTE CON EL SODIO (SGLT) Comidas ricas en glúcidos: Glucosa SGLT1 GLUT2 Glucosa GLUT 2 Célula intestinal SANGRE DESTINOS DE LA GLUCOSA EN EL HÍGADO: GLUCOSA GLUCOSA 6 P GLUCÓGENO GLUCÓLISIS PENTOSAS ALMACENAMIENTO ENERGÍA NADPH2, HEXOSAS Glucoquinasa DIETA DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN: ¿Cómo se debe estudiar una vía metabólica?: Se deberá considerar: 1. ¿En qué consiste la vía?.¿Cuál es su finalidad?; 2. Localización tisular y celular; 3. Etapas involucradas; 4. Precursor/es; producto/s final/es; 5. Reacciones químicas intervinientes; 6. Regulación; 7. Balance energético… GLUCÓGENO: estructura química Homoglicano de reserva animal; Cadena de alfa-D-glucopiranosas en uniones alfa 1 4 en cadena lineal y alfa 1 6, en puntos de ramificación; Más ramificado que el almidón (cada 8 a 12 unidades); Insoluble; Los enlaces alfa 1 4 hacen que adopte una estructura helicoidal arrollada estrechamente… SÍNTESIS DE GLUCÓGENO: GLUCOSA GLUCOSA 6 P GLUCOSA 1 P UDP-G (GLUCOSA)n (GLUCOSA)n+1 Hexo/Glucoquinasa UDPG pirofosforilasa Glucógeno sintetasa UTP PPi 2Pi UDP Pirofosfatasa FosfoglucomutasaATP ADP URIDÍNDIFOSFOGLUCOSA (UDPG): CH2.O. P . O . P. O O NH O N O OH OH O CH2.OH O O OH OH OH OH OH SÍNTESIS DE GLUCÓGENO: Glucógeno sintetasa Enlace alfa 1-6 Enzima ramificante REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS: fosfatasa GLUCÓGENO GLUCÓGENO SINTETASA SINTETASA INACTIVA ACTIVA quinasa O.P OH ADP ATP H2O Pi GLUCÓGENOLISIS: fosforilasa + glucantransferasa Enzima desramificante REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENOLISIS: Glucagon(Hígado);Adrenalina(Hígado y Músculo) ATP AMPc 5´AMP PQAi PQAa a b g Proteína G Adenilciclasa GTP Fosfodies- terasa R + REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENOLISIS: FUNCIONES DE LA PROTEINQUINASA A ACTIVA: Desencadenar la cascada de la glucógenolisis; Desactivar la glucógeno sintetasa; Activar un inhibidor de fosfatasa. REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENOLISIS: PQAa Fosforilasa b Fosforilasa b quinasa inactiva quinasa activa Fosforilasa b Fosforilasa a OH O.P 2ATP2ADP O.P O.POH ATP ADP OH Ca++ (músculo) GLUCÓGENOLISIS HEPÁTICA: Fosforilasa a (glucosa )n (glucosa)n-1 Glucosa 1 P Glucosa 6 P GLUCOSA (Hígado) glucosa 6 fosfatasa fosfoglucomutasa GLUCÓGENO FOSFORILASA HEPÁTICA O.P O.P O.P O.P OH OH GLU GLU GLU GLU SENSOR DE LA GLUCEMIA 2GLU 2 PiFosforilasa a Fosforilasa b GLUCÓGENOLISIS MUSCULAR: O.P O.P OH OH OH OH AMP AMPFosforilasa a Fosforilasa b 2H2O 2Pi Fosforilasa b (menos activa) 2 AMP Forma activa Forma inactiva 2ATP 2ADP 2 AMP fosfatasa quinasa INHIBICIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS: GLUCAGON, ADRENALINA, NORADRENALINA PROTEINQUINASA A INHIBIDOR DE INHIBIDOR DE FOSFATASA i FOSFATASA a GLUCÓGENO GLUCÓGENO SINTETASAa SINTETASAi ATP ADP ATP ADPOH O. P GLUCÓLISIS: ¿Qué es la glucólisis?: La glucólisis es la degradación de la glucosa con fines energéticos… ¿Cuál es su localización tisular?: Se realiza en todos los tejidos… ¿Cuál es su localización celular?: El citosol (fracción soluble del citoplasma) GLUCÓLISIS: ¿Cuál es la finalidad de la misma?: Hígado, cerebro, riñón y tejidos en general: aportar energía química; Músculo esquelético: energía para la contracción muscular y lactato (ciclo de Cori); Eritrocito: aportar energía y 2,3 DPG; Adiposo: energía y dihidroxiacetona P para la formación de glicerol P (triacilglicéridos)… GLUCOSA GLUCOSA 6 P 1,3 DPG PIRUVATO LACTATO 2,3 DPG GLUCÓLISIS EN EL GLÓBULO ROJO GLUCÓLISIS EN AEROBIOSIS: GLUCOSA PIRUVATO ACETILCOA NADH2, FADH2 CICLO DE KREBS CADENA RESPIRATORIA ATP mitocondria GLUCÓLISIS EN ANAEROBIOSIS: GLUCOSA PIRUVATO LACTATO HÍGADO: PIRUVATO GLUCOSA CICLO DE CORI GLUCÓLISIS: ¿Cuáles son sus etapas?: A. Preparación del sustrato a oxidar: glucosa gliceraldehído 3 P; B. Oxidación propiamente dicha: gliceraldehído 3 P ácido 1-3 difosfoglicerato; C. Aprovechamiento de la energía obtenida: 1-3 difosfoglicerato piruvato (aerobiosis) lactato (anaerobiosis) GLUCÓLISIS: PRIMERA ETAPA: preparación del sustrato a oxidar… GLUCOSA GLUCOSA 6 P O O C H C H H C OH H C OH HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.OH CH2.O.P HEXO/GLUCO- QUINASA ATP ADP Mg++ HEXOQUINASA: vs. GLUCOQUINASA: En todos lostejidos . Sólo en hígado y células (excepto hígado y cé- b del páncreas; lulas b del páncreas); Alta afinidad por . Baja afinidad por la glucosa la glucosa Km bajo . Km alto Inhibida por la . No inhibida Glucosa 6 P No inducida por insulina . INDUCIDA PRIMERA ETAPA DE LA GLUCÓLISIS: GLUCOSA 6 P FRUCTOSA 6 P O C H CH2.OH H C OH C O HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.O.P CH2.O.P FOSFOGLUCO- ISOMERASA PRIMERA ETAPA DE LA GLUCÓLISIS: FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 1-6 di P CH2.OH CH2O.P C O C O HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.O.P CH2.O.P FOSFOFRUCTO- QUINASA 1 ATP ADP Mg++ PRIMERA ETAPA DE LA GLUCÓLISIS: CH2.O.P CH2.O.P C O C O HO C H CH2.OH H C OH O H C OH C H CH2.O.P H C OH CH2.O.P FRUCTOSA 1-6 di P DIHIDROXIACETONA P GLICERALDEHÍDO 3 P ALDOLASA + PRIMERA ETAPA DE LA GLUCÓLISIS: CH2.OP O C O C H CH2.OH H C OH CH2.OP ISOMERASA DIHIDROXI- ACETONA P GLICERALDEHIDO 3 P A partir de este punto, serán dos las moléculas de gliceraldehído 3 P que continuarán metabolizándose… GLUCÓLISIS: SEGUNDA ETAPA: OXIDACIÓN PROPIAMENTE DICHA: O O C H C O P H C OH H C OH CH2.OP CH2.OP (2) GLICERAL- (2) ÁCIDO 1-3 DEHÍDO 3 P DIFOSFOGLICERATO GLICERALDEHÍDO 3 P DESHIDROGENASA NAD+ NADH2 Pi GLUCÓLISIS: TERCERA ETAPA: CO.O.P CO.O- H C OH H C OH CH2.OP CH2.OP CO.O- H C O P CH2.OH Acido 1-3 difosfoglicerato Acido 2 P-glicerato Acido 3 P glicerato ATPADP Quinasa Isomerasa Mg++ Fosforilación a nivel del sustrato GLUCÓLISIS TERCERA ETAPA: CO.O- CO.O- H C O P H C O P CH2.OH CH2 CO.O- C O CH3 2-fosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato H2O ENOLASA ATP ADP PIRUVATO QUINASA Fosforilación a nivel del sustrato GLUCÓLISIS TERCERA ETAPA: CO.OH CO.OH C=O H C OH CH3 CH3LACTATO DESHIDROGENASA (LDH) LactatoPiruvato NADH2 NAD + Esta reacción sólo ocurre en anaerobiosis y el NADH2 proviene de la reacción catalizada por la gliceraldehído 3 P deshidrogenasa… BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCÓLISIS: GLUCOSA + 2 Pi + 2 ADP 2 LACTATO + 2 ATP + 2 H2O (O2) 2 PIRUVATO + 2 ATP + 2 NADH2+2 H2O REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: La glucólisis puede ser regulada por: 1. Concentración de glucosa intracelular; 2. Estado energético celular; 3. Regulación alostérica; 4. Regulación hormonal… REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: 1. Concentración de glucosa intracelular: La glucólisis es favorecida en situaciones de saciedad; dietas hiperglucídicas y ante un aumento de la glucógenolisis muscular, como ocurre en el ejercicio… ATP/ADP NADH2/NAD + ACETILCoA/CoA GLUCÓLISIS 2. REGULACIÓN POR ESTADO ENERGÉTICO CELULAR: 3. REGULACIÓN ALOSTÉRICA DE LA GLUCÓLISIS: Enzima: Modulador negativo: positivo: - Hexoquinasa Glucosa 6 P ----------- - FFQ1 ATP, Citrato AMP,ADP Fr 2-6 di P - Piruvato quinasa ATP,Citrato Fr 1-6 di P REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 2-6 diP ATP ADP FOSFOFRUCTO- QUINASA 2 Glucagon/insulina + REGULACIÓN ALOSTÉRICA: FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 1-6 di P FOSFOFRUCTOQUINASA 1 FRUCTOSA 2-6 di P FRUCTOSA 1-6 di Pasa FRUCTOSA 2-6 di P + -- Aumenta glucólisis Disminuye gluconeogénesis FRUCTOSA 2-6 di P FOSFOFRUCTOQUINASA 1 FRUCTOSA 1-6 di P PIRUVATO QUINASA PEP + ADP PIRUVATO + ATP REGULACIÓN ALOSTÉRICA: REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS: FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 2-6 di P ATP ADP H2O Pi FOSFOFRUCTO- QUINASA 2a FRUCTOSA 2-6 di Pasa a Glucagon/insulina + Glucagon/insulina + Aumenta glucólisis Aumenta gluconeogénesis GLUCONEOGÉNESIS: ¿Cómo se la define?: Es la síntesis de glucosa a partir de compuestos no glucídicos, como: aminoácidos, piruvato proveniente de la transaminación de aminoácidos;lactato, glicerol e intermediarios del ciclo de Krebs… ¿En qué tejidos se lleva a cabo?: En hígado, riñón e intestino… GLUCONEOGÉNESIS: ¿Cuál es su localización celular?: Mitocondria y citosol; ¿Cuáles son sus precursores?: Lactato, piruvato (proveniente de aminoácidos); glicerol; intermediarios del Ciclo de Krebs; ¿Cuál es su producto final?: Glucosa... ¿Cuáles son las finalidades de la gluconeo?: Mantener la glucemia durante los periodos interprandiales, ante ayunos de más de 12 a 15 horas de duración y ante situaciones de estrés; Aportar glucosa a la médula renal que es un tejido pobremente vascularizado y en el que se producen los procesos de concentración y dilución urinarias… REACCIONES QUÍMICAS INVOLUCRADAS: Dos moléculas de piruvato, provenientes de la transaminación de aminoácidos o de la reacción de la lactato deshidrogenasa, como no pueden revertir la reacción de la piruvato quinasa de la glucólisis, ya que la misma era energéticamente irreversible, deben entrar a la mitocondria… Entonces: PIRUVATO OXALACETATO MALATO PEP OXALACETATO Piruvato carboxilasa Malato deshidrogenasa Malato dhg PEP carboxiquinasa mitocondria citosol Aa, lactato PIRUVATO CARBOXILASA: PIRUVATO OXALACETATO ATP ADP + Pi CO2 Mn++ La enzima es mitocondrial y requiere BIOTINA como cofactor… CO.O- C O CH3 CO.O- C O CH2 CO.O- ACETIL CoA + MALATO DESHIDROGENASA: CO.O- CO.O- CO.O- C O H C OH C O CH2 CH2 CH2 CO.O- CO.O- CO.O- OXALACE- TATO MALATO NAD+ NADH2 mitocondria OXALACE- TATO Citosol PEP CARBOXIQUINASA: CO.O- CO.O- H C OH H C O.P CH2 CH2 CO.O- GTP GDP+Pi OXALACE- TATO PEP CO2 Citosol GLUCONEOGÉNESIS: (2)PEP 3 P GLICERATO 2 P GLICERATO 1,3 DIFOSFOGLICERATO (2) GLICERALDEHÍDO 3 P Citosol GLUCONEOGÉNESIS: GLICERALDEHÍDO 3 P + DIHIDROXIACETONA P FRUCTOSA 1-6 DIFOSFATO FRUCTOSA 6 P GLUCOSA 6 P GLUCOSA Fructosa 1-6 difosfatasa Glucosa 6 fosfatasa FRUCTOSA 1-6 DIFOSFATASA: CH2.O.P CH2.OH C O C O HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.O.P CH2.O.P FRUCTOSA 1- 6 di P FRUCTOSA 6 P H2O Pi FRUCTOSA 6 P GLUCOSA 6 P H2O Pi CH2.OH C H C O C O HO C H HO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.O.P CH2.O.P FOSFOGLUCOISOMERASA: O GLUCOSA 6 FOSFATASA: (HÍGADO; RIÑÓN; INTESTINO) GLUCOSA 6 P GLUCOSA O O C H C H H C OH H C OH HO C HHO C H H C OH H C OH H C OH H C OH CH2.O.P CH2.OH H2O Pi BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS: 2 PIRUVATO + 4 ATP +2 GTP + 2 NADH2 + 2 H + + 6 H2 GLUCOSA + 2 NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS: La gluconeogénesis y la glucólisis están reguladas coordinada y recíprocamente… Se deben considerar: La concentración de sustrato; El estado energético celular; La regulación alostérica; La regulación hormonal… CICLO DE CORI: Glucosa Piruvato Lactato Lactato Lactato Piruvato GlucosaGlucosa Músc. Esquelético: Sangre: Hígado: LDH LDH CICLO DE LA ALANINA: Glucosa Piruvato Alanina Alanina Alanina Piruvato GlucosaGlucosa Músc. Esquelético: Sangre: Hígado: ALAT ALAT Gluta -mato Glut RIQUEZA ENERGÉTICA CELULAR: (NADH2) CICLO DE KREBS ACUMULACIÓN DE ACETIL COA PIRUVATO CARBOXILASA OXALACETATO GLUCONEOGÉNESIS REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS: REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS: FOSFOENOLPIRUVATOCARBOXIQUINASA : + glucocorticoides; glucagon, adrenalina -- insulina FRUCTOSA 1-6 DIFOSFATASA : + glucocorticoides; glucagon; adrenalina -- insulina -- fructosa 2-6 di P GLUCOSA 6 FOSFATASA : + glucocorticoides; glucagon; adrenalina -- insulina VÍA DE LAS PENTOSAS: ¿Qué es?: Es una vía degradativa de la glucosa sin fines energéticos… ¿En qué tejidos se realiza?: Hígado; Adiposo; Suprarrenales; Eritrocito;Glándulas sexuales… ¿Cuál es su localización celular?: En citosol… VÍA DE LAS PENTOSAS: ¿Cuál es su finalidad?: 1. Aporte de pentosas (purinas); 2. Aporte de CO2 para reacciones de carboxilación; 3. Aporte de NADPH2 para: A. Síntesis de colesterol; B. Síntesis de hormonas esteroides; C. Mantener el glutation reducido; 4. Interconvertir monosacáridos; 5. Aportar fructosa para glucólisis. VÍA DE LAS PENTOSAS: Primera etapa oxidativa: 1. Glucosa 6 P deshidrogenasa; 2: 6 P gluconato deshidrogenasa VÍA DE LAS PENTOSAS: Segunda etapa no oxidativa: VÍA DE LAS PENTOSAS: Recordar que la vía de las pentosas es una vía oxidativa, no energética, que se realiza en situaciones de saciedad y que la insulina induce las 2 deshidrogenasas… METABOLISMO DE LA GALACTOSA: GALACTOSEMIAS: Son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas, caracterizadas por una incapacidad para metabolizar la galactosa. Pueden afectarse: Galactosa-1-P uridiltransferasa; Galactoquinasa; UDP-galactosa-4-epimerasa. GALACTOSEMIAS: Debido al déficit enzimático, los niños presentan acumulación patológica de D-galactosa y D-galactosa 1 P en: glóbulos rojos, hígado, bazo, riñón, músculo esquelético, cristalino y corteza cerebral. GALACTOSEMIAS: El daño en la galactosemia es causado por la acumulación de sustancias tóxicas, como el galactonato y el galactitol. D-galactosa + NADPH2 aldosa reductasa D-galactitol + NADP+ GALACTOSEMIAS: Manifestaciones clínicas: Retraso Mental; Cataratas; Náuseas, vómitos y diarrea; Alteraciones hematológicas (hemólisis); Alteraciones hepáticas; Alteraciones de la función renal. GALACTOSEMIAS: El tratamiento de la galactosemia se realiza con la restricción de galactosa en la dieta hasta la pubertad; la mayoría de los síntomas mejoran, excepto el retraso mental. SÍNTESIS DE LACTOSA: La síntesis de lactosa se realiza por acción de la LACTOSA SINTETASA, que posee 2 subunidades: a-lactalbúminaA B galactosil transferasa SÍNTESIS DE LACTOSA: Reacción catalizada por la galactosil transferasa Localización: glándula mamaria no lactante, hígado, intestino delgado y síntesis de glúcidos de glucoproteínas. UDP gal + N-acetilglucosamina galactosil transferasa (proteína A) UDP + N-acetilgalactosamina SÍNTESIS DE LACTOSA: Durante el embarazo, la galactosil transferasa se sintetiza y acumula en glándula mamaria, con poca cantidad de subunidad regulatoria (a-lactalbúmina). Luego del parto, por acción de la prolactina, se sintetiza a-lactalbúmina de manera abundante y aumenta la afinidad por la glucosa (bajo Km). SÍNTESIS DE LACTOSA: Así, cambia N-acetilgalactosamina por glucosa y esto permite la síntesis de LACTOSA. UDP-gal + D-glucosa lactosa sintetasa LACTOSA + UDP MUCHAS GRACIAS!!!
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