PAUTAS-DE-ONCOLOGIA-MEDICA-2022

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PAUTAS DE ONCOLOGIA MÉDICA 
PARA EL DIAGNOSTICO, 
TRATAMIENTO SISTEMICO Y 
SEGUIMIENTO 
 
 
Cátedra de Oncología Clínica 
Servicio de Oncología Clínica 
Hospital de 
Clínicas Facultad de 
Medicina Universidad de 
la República 
 
 
 
 
 
Diciembre 2022
 
 
 
 
2 
 
 
 
INDICE 
 
INTRODUCCIÓN 
 
CÁNCER DE MAMA* 
CÁNCER DE MAMA: QUIMIOPREVENCION 
CÁNCER DE MAMA: PREVENCION SECUNDARIA EN 
LA POBLACIÓN GENERAL 
 
 
CÁNCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS* 
CÁNCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS* 
MESOTELIOMA PLEURAL* 
 
CÁNCER DE CABEZA y CUELLO (excluyendo nasofaringe) 
CÁNCER DE NASOFARINGE 
CÁNCER DE GLANDULAS SALIVALES 
 
TUMORES NEUROENDOCRINOS 
 
CÁNCER DE ESOFAGO y UNION E-G* 
CÁNCER DE ESTÓMAGO 
CÁNCER DE COLON Y RECTO* 
PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA 
PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTÉMICO Y 
SEGUIMIENTO 
 
 
 
 
3 
PREVENCIÓN EN CÁNCER DE COLON EN POBLACIÓN DE RIESGO 
PROMEDIO 
 
CÁNCER DE REGION ANAL* 
CÁRCINOMA DE VIA BILIAR 
CÁNCER DE PANCREAS 
HEPATOCARCINOMA 
GIST 
 
CARCINOMATOSIS PERITONEAL 
 
CÁNCER DE ENDOMETRIO 
CÁNCER DE CUELLO DE UTERO* 
CÁNCER DE OVARIO 
ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO 
 
CÁNCER DE RIÑON* 
CÁNCER DE PRÓSTATA* 
TUMORES GERMINALES DE TESTICULO 
CÁNCER DE VEJIGA 
CÁNCER DE PENE 
 
MELANOMA CUTANEO* 
TUMORES DE PIEL NO MELANOMA 
MELANOMA OCULAR* 
CARCINOMA CÉLULAS DE MERKEL 
 
SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO 
 
 
 
 
4 
SARCOMA DE EWING 
OSTEOSARCOMA 
 
TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC* 
 
CÁNCER DE TIROIDES* 
 
CÁNCER METASTÁSICO DE PRIMITIVO OCULTO 
 
TUMORES ASOCIADOS AL SIDA 
 
TRATAMIENTOS DE SOPORTE 
 
TROMBOPROFILAXIS ANTICOAGULACIÓN* 
 
CUIDADOS PALIATIVOS EN EL PACIENTE ONCOLOGICO 
 
PROTECCIÓN DE LA FERTILIDAD EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO* 
* Actualizaciones 2022 
 
 
 
 
 
5 
INTRODUCCION 
Estas pautas son el resultado del análisis de la evidencia disponible sobre las 
diferentes opciones de diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer 
en sus diferentes localizaciones. Son realizadas por el equipo docente del 
Servicio de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina en conjunto con 
representantes de equipos oncológicos de diferentes centros asistenciales 
públicos y privados del País. 
Se trata de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento sistémico y 
seguimiento basadas en la evidencia disponible y acordes a los estándares 
internacionales así como a la realidad asistencial nacional. 
En los últimos años y gracias a los avances en el conocimiento de las bases 
moleculares de la carcinogénesis y de la inmunología tumoral, se han 
desarrollado y comercializado un número creciente de medicamentos contra el 
cáncer, Algunos de estos medicamentos han demostrado prolongar la vida o 
la calidad de vida o ser más seguros que los disponibles previamente. 
Asimismo los precios se han incrementado en forma muy significativa lo que 
explica que aún en los países más ricos pacientes que podrían beneficiarse no 
accedan a estos nuevos tratamientos. 
Nuestra Cátedra, en consonancia con los cometidos específicos de la Facultad 
de Medicina, está comprometida con la promoción de hábitos saludables, la 
mejora creciente de la calidad asistencial y el desarrollo de acciones que 
apunten a continuar incrementando el acceso al mejor cuidado de la salud. 
Es por ello que nos hemos propuesto hacer énfasis en el análisis del valor 
clínico agregado de los nuevos tratamientos con respecto a las alternativas 
disponibles, tanto en términos de sobrevida como de seguridad o calidad de 
vida. Esperamos que ello contribuya a la mejor selección de los tratamientos a 
incorporar al Formulario Terapéutico Nacional. 
 
 
 
 
 
6 
2022 CÁNCER DE MAMA 
 
CÁNCER DE MAMA PRECOZ 
 
DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN 
- Diagnóstico positivo 
 
Se basa en el examen clínico mamario, la mamografía+/-ecografía mamaria y la certificación 
cito/histológica. 
- Diagnóstico de extensión lesional y de riesgo de recaída 
 
Anamnesis y examen físico. 
Anatomía patológica con Hematoxilina y Eosina: tamaño, tipo histológico, grado histológico, 
márgenes de resección, estado de los ganglios linfáticos axilares. No se recomienda la búsqueda de 
metástasis ocultas en el ganglio centinela por IHQ cuando es negativo por hematoxilina y eosina. 
Determinación del Receptor de Estrógenos (RE) y del Receptor de Progesterona (preferentemente 
mediante IHQ). Determinación del estado de HER2/neu mediante IHQ y/o FISH. 
Cuando existan dudas acerca del posible beneficio de incluir la quimioterapia en el tratamiento 
adyuvante pueden considerarse en caso de estar disponibles, la determinación del score IHC4 o el 
estudio del perfil de expresión génica mediante Oncotype dx (puede realizarse en muestra 
parafinada) o Mammaprint® (requiere tejido fresco) (Paik et al. , N. Engl. J. Med. 2004; 351, 2817– 2826 ; van de Vijver, M 
et al. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1999–2009. Cuzick J et al. J Oncol 2011; 29:4273-4278). 
Enzimograma hepático, calcemia, hemograma. 
Imagenología de tórax y abdomen (RxTx y Ecografía abdominal o TAC de tórax y abdomen). En 
pacientes con enfermedad estadio I solamente frente a manifestaciones clínicas o alteraciones de 
laboratorio sugestivas de secundarismo. 
Centellograma óseo: en pacientes de alto riesgo (T4 o N2 o dolores óseos o alteraciones de 
laboratorio sugestivas de metástasis óseas). 
PET-CT: en estadios II o III con imágenes dudosas de extensión a distancia, luego de estadificación 
por imagenología convencional 
En pacientes en tratamiento o control luego del diagnóstico de cáncer de mama, ante sospecha clínica 
de recurrencia o metástasis o elevación del CA15-3, si persisten dudas luego de estudios 
imagenológicos convencionales. El PET-CT no sustituye a la imagenología mamaria convencional 
dado su baja sensibilidad para detectar lesiones pequeñas 
 
 
 
 
7 
Otros estudios: en base a las manifestaciones clínicas y los signos de laboratorio 
- Estadificación 
TNM, 8va ed. 2018 (www.cancerstaging.net). 
- Subtipos biológicos 
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, reconociéndose subtipos biológicos con 
diferente pronóstico. Los estudios de expresión génica mediante microarreglos han llevado al 
reconocimiento de subtipos moleculares (luminal A, luminal B, HER2-enriquecido, Claudin –low, 
basal-símil) (Perou CM et al. Nature 2000; 406: 747; Sorlie T. et al. Proc Natl Acad Sci U S A2001; 98:10869; Hu et al BMC Genomics, 2006; 
Prat et al. Mol Oncol, 2011). Si bien no es exacta, existe una correspondencia razonablemente buena entre 
estos subtipos y los determinados mediante la evaluación por IHQ del estado de RE, RP, HER2 y Ki67 
o el grado histológico. (Goldhirsch A et al. Annals of oncology 2011; 22: 1736– 1747) 
Luminales A: en general expresan niveles elevados de RE, son HER2negativos e histológicamente son 
de bajo grado, expresando niveles bajos de Ki67 (<14%). 
Luminales B: en su mayor parte son HER2 negativos y expresan RE, pero niveles bajos y 
frecuentemente son de algo grado, expresando niveles elevados de Ki67 (>14%). Mediante IHQ se 
reconocen pues dos subgrupos: 
• RRHH +, HER 2- y Ki 67 alto (> 14%) 
• RRHH +, HER 2 + y cualquier Ki 67. 
• HER2-enriquecidos: exhiben niveles altos y/o amplificación de HER2 y no expresan RRH 
• Basal-símiles, en su mayor parte corresponden a los carcinomas ductales RE- negativos, RP- 
negativos y HER2 negativos, es decir triples negativos. No se considera estándar la 
utilización de CK 6/7 ni HER1 para su identificación. El 80% de los tumores triple negativos 
corresponden al subtipo basal-like y el resto incluye subtipos especiales de mejor 
pronóstico como el carcinoma medular y adenoide quístico. 
 
- Evaluación del riesgo genético 
En pacientes menores de 35 años o con historia familiar de cáncer de mama y/o de ovario evaluar la 
posibilidad de asesoramientogenético. 
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA PRECOZ 
Márgenes 
- Carcinoma invasor 
En cuanto a la amplitud de los márgenes de resección se considera un margen suficiente que el tumor 
no contacte con la tinta china (J Clin Oncol 2014;32(14):1507). 
- Carcinoma ductal in situ (CDIS) 
La amplitud de los márgenes en el CDIS se relaciona con el riesgo de recaída local no existiendo 
consenso acerca de la amplitud del mismo. En los estudios clínicos de pacientes tratadas con cirugía 
conservadora y RT por CDIS se han evaluado márgenes variables de entre 1 -3 mm. 
Actualmente existe consenso en considerar un margen mínimo de al menos 2 mm como suficiente 
en las pacientes que son tratadas con cirugía conservadora y recibirán RT complementaria. 
http://www.cancerstaging.net/
 
 
 
 
8 
Esta recomendación se basa en el metaanálisis que Dunne et al. Publicó en el 2009 que incluyó 22 
estudios con 4660 pacientes portadoras de CDIS que fueron tratadas con cirugía conservadora 
seguida de RT (J Clin Oncol 2009, 27:1615). El objetivo primario del mismo fue valorar la tasa de recaída 
local en relación al tamaño de los márgenes. Con un seguimiento de 84 meses se evidenció una 
disminución del riesgo de recaída del 64 % en las pacientes con márgenes negativos versus positivos 
(HR 0.36, 95% CI 0.27-0.47). Al examinar la amplitud de los mismos se evidenció que no hubo menor 
recurrencia cuando se comparó un margen ≥2 mm versus un margen ≥ 5 mm (OR = 1.51; IC 95% 
0.51 - 5.0; p >0.05) mientras que un margen < 2 mm si se asoció a una mayor recaída incluso en 
las pacientes que reciben RT (margen de 1 mm versus margen >5 mm : OR 2.89 , IC 95% 1.3 – 8.1 p 
< 0.5 ; margen próximo sin contacto con tinta china vs margen > 5 mm :OR 2.56 , IC 95% 1.1 -7.3 
P< 0.5); por lo que dado los resultados de este metaanálisis se concluye que un margen de 2 mm es 
suficiente. 
En la práctica clínica, al momento de determinar si los márgenes de una paciente operada por CDIS 
son suficientes o no, se deberá tener en cuenta no sólo el tamaño sino también otros factores tales 
como: la edad de la paciente, la extensión de la enfermedad próxima al margen, el grado histológico, 
si contamos con mamografía postoperatoria que no evidencia enfermedad residual, así como el 
riesgo de recaída que la paciente desea aceptar. 
Manejo de la axila. 
En pacientes con axila clínicamente negativa, es de elección la detección y biopsia del ganglio linfático 
centinela. 
Uno de los estudios más importantes que llevó a la validación de la biopsia del ganglio centinela es 
el NSABP-32, estudio randomizado prospectivo con 5611 pacientes, del cual se actualizaron sus 
resultados en ASCO 2013, mostrando con un seguimiento de 10 años que no existen diferencias 
significativas en la sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad o control regional entre los 
pacientes con BGC negativo con VGA o sin cirugía posterior (Krag DN et al. Lancet Oncol 2010; 11: 927–33; Julian 
TB et al. J Clin Oncol2013;31 suppl; abstr 1000). 
El estudio histológico del ganglio centinela es mediante hematoxilina y eosina y cuando es negativo 
por esta técnica, no está indicada su evaluación por IHQ. Esta recomendación está basada en los 
resultados de los estudios NSABP-B32 y Z0010 de la ACOSOG. En el estudio NSABP-B32 se buscaron 
metástasis ocultas en 3268 pacientes con BGC negativo con secciones adicionales del ganglio y 
estudio de IHQ evidenciándose en 16% la presencia de enfermedad adicional (principalmente células 
tumorales aisladas y micro metástasis). No se encontraron a 10 años diferencias estadísticamente 
significativas en la sobrevida global, aunque si un pequeño impacto en la sobrevida libre de 
enfermedad con diferencia absoluta del 5% que favoreció a quienes no presentaron enfermedad 
oculta (HR 1. 22; p 0.018) (Julian TB et al. J Clin Oncol2013;31 (suppl; abstr 1000). 
El estudio Z0010 evaluó la evolución de 3326 pacientes con ganglio centinela negativo por 
hematoxilina y eosina, no encontrándose diferencias significativas en la sobrevida libre de 
enfermedad ni en la sobrevida global a 5 años entre aquellas con centinela positivo por IHQ (10% de 
las pacientes) vs las pacientes con centinela negativo por IHQ (Giuliano AE et al. JAMA 2011; 306:3852) 
En relación a la conducta a adoptar cuando el ganglio centinela presenta metástasis, los resultados 
 
 
 
 
9 
de dos estudios randomizados con seguimiento mediano de 10 años sugieren que el vaciamiento 
axilar ganglionar no ha demostrado impactar en la sobrevida en pacientes seleccionados con axila 
positiva (Giuliano A et al. JAMA 2011; 305(6):569; Galimberti V et al. Lancet Oncol 2013; 14(4):297; Lancet Oncol 2018 19(10): 
1385-1393) 
Del análisis de estos estudios surge que en pacientes con cáncer de mama T1 T2 NO con RRHH 
positivos y HER2 negativos que son tratada con cirugía conservadora y biopsia de ganglio centinela, 
en las que se encuentra una micro o macro metástasis siempre que reciban RT adyuvante y 
tratamiento sistémico adyuvante pueden no requerir vaciamiento axilar ganglionar 
Con respecto al primero de los estudios publicados, es un estudio fase III de no inferioridad del 
American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z011, que randomizó 891 pacientes con 
tumores T1 -T2N0 tratadas con cirugía conservadora y biopsia de ganglio centinela a no otra cirugía 
o vaciamiento axilar ganglionar, no encontró diferencias en SVG a 5 años (91.8% con VAG y 92,5% 
BGC) ni en la SVLE a 5 años (82,2% VAG y 83,9% con BGC). De este estudio se ha criticado algunos 
aspectos metodológicos (cierre del estudio con menor n al planeado, 20% de pérdida de seguimiento, 
no compliance con el protocolo y brazos desbalanceados). Se criticó además el corto seguimiento al 
reporte de los primeros resultados, pero recientemente se ha reportado la tasa de recidiva axilar y 
local a 10 años que no muestra diferencias entre los brazos de tratamiento (recidiva axilar 1.5% 
versus 0.5% para el VGA; recidiva local 3.8% para BGC versus 5.6% para el VGA). Dado que la mayoría 
de las pacientes del estudio eran: posmenopáusicas, con tumores T1, con GHF 1 -2, sin invasión 
vasculolinfática, ambos RRHH+, con un solo ganglio positivo en la BGC, una mediana de dos ganglios 
axilares resecados y recibieron QT adyuvante, las pacientes con estas características son las que se 
recomienda considerar para no realizar un VGA. No se aplicarían estos resultados a pacientes tratadas 
con mastectomía o axila positiva clínicamente. Además, es desconocido si estos resultados se 
aplicarían en las pacientes con tumores HER2 positivos. (Giuliano A. et al Ann Surg. 2016; 264(3):413-20; Giuliano 
A. et al. JAMA 2011;305 (6): 569.) 
Por otro lado, el vaciamiento ganglionar axilar podría también considerarse opcional en pacientes en 
quienes el número de ganglios comprometidos no cambiaría el tratamiento adyuvante ej. pacientes 
añosas o con comorbilidades severas. 
En ASCO 2013 se presentaron resultados del estudio AMAROS de la EORTC cuya hipótesis de estudio 
fue que cuando la biopsia de ganglio centinela es positiva la RT axilar ofrece equivalente control local 
y sobrevida con menos efectos secundarios que el vaciamiento ganglionar axilar. Pacientes con 
tumores cT1b- T2NOMO fueron randomizados previo a la cirugía a RT axilar (comenzando antes de 
las 12 semanas de la cirugía) o VGA, si al menos un ganglio de la biopsia de ganglio centinela fuera 
positivo. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global o 
sobrevida libre de enfermedad entre ambos brazos de tratamiento y la RT se asoció a 
significativamente menos linfedema sin diferencias en la calidad de vida y movilidad del brazo (Rutgers 
EJ et al . J Clin Oncol 2013, 31 (suppl; abstr LBA1001). 
TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTEMICO 
- Selección del tratamiento sistémico adyuvante 
Una herramienta que ha sido utilizada para valorar el pronóstico y el beneficio relativode los distintos 
tratamientos sistémicos es: “Adjuvant! Online” (www.adjuvantonline.com), modelo computarizado, 
 
 
 
 
10 
entre cuyas limitaciones cabe destacar que aún no toma en cuenta el estado de HER2 y tampoco el 
estado del Receptor de Progesterona. 
 La selección del tratamiento adyuvante se basa en la estimación del pronóstico y del beneficio de los 
distintos tratamientos sistémicos (quimioterapia, endocrinoterapia, trastuzumab) 
Los principales factores que tomar en cuenta son los siguientes: 
1) subtipo biológico (RE, RP, HER2, grado histológico, Ki 67) 
2) extensión lesional (T, N) 
3) estado menopáusico 
4) edad, comorbilidades 
En cada caso, la selección del tratamiento sistémico adyuvante debe tomar en cuenta los potenciales 
beneficios, los posibles efectos adversos y la preferencia del paciente adecuadamente informado. 
Las siguientes recomendaciones se basan en los factores antedichos y son aplicables a pacientes con 
cáncer de mama ductal, lobulillar, mixto o metaplásico. (Ver las recomendaciones para histologías 
favorables más adelante). 
 
◼ Cáncer de mama con RRHH positivos y HER2 negativo 
Axila negativa o con micro metástasis 
-Tumor invasor 0.5 cm o micro invasor : Hormonoterapia 
-Tumor invasor > a 0.5 cm : Hormonoterapia +/- Quimioterapia. 
Recomendamos quimioterapia en pacientes con tumor primario invasor > a 0.5 cm y niveles bajos 
de receptores hormonales, grado histológico 3, alta tasa de proliferación (Ki 67 alto, frecuencia de 
mitosis) 
En aquellos casos en los cuales luego de considerar los marcadores convencionales la indicación de 
quimioterapia es incierta (tumores voluminosos, grado histológico 2, RRHH positivos en niveles 
intermedios), puede ser útil la realización de test multiétnicos (ej. Oncotype), en caso de estar 
disponibles. 
En un estudio reciente el score ICH4 (combinación de factores clínicos, histológicos clásicos y 4 
marcadores por IHQ) mostró aportar información pronostica similar al Oncotype. (Cuzick J et al. J Clin Oncol 
2011; 29:4273-4278) 
En las pacientes con tumores T1T2NO RRHH + HER 2 – , que por algunas de sus características 
clínico-patológicas como las mencionadas, nos haga considerar el tratamiento adyuvante con 
quimioterapia, el estudio de expresión génica, Oncotype, nos permite identificar las pacientes que 
no se beneficiaran de la quimioterapia, que son aquellas con score de recurrencia (RS) 1 cm a 5 cm 
(T1c-T2) o tumores de menor tamaño T1b (0.6 mm -1 cm) con grado histológico intermedio o alto. 
N Engl JMed. 2015;373(21). 
En el 2018 fueron publicados los resultados de 6711 pacientes con cáncer de mama RRHH+ 
HER2/neu – y ganglios axilares negativos con tamaño tumoral entre 1,1 cm y 5 cm (o 0.5cm a 1cm 
con GHF o GN alto o intermedio o invasión linfovascular) de riesgo intermedio (RS entre 11 y 25), 
 
 
 
 
11 
incluidas en el estudio TAILORx, que fueron randomizadas a HT vs QT seguido de HT. 
Para el total de las pacientes, la sobrevida libre de enfermedad invasiva, objetivo primario del estudio, 
(recurrencia mamaria o locorregional invasora ipsilateral, recaída a distancia, cáncer de mama 
invasivo contralateral, muertes por cualquier causa) con HT exclusiva no fue inferior a QT seguido de 
hormonoterapia (HR 1,08, IC 95% 0,94- 1,24 p=0,26), con similar SVLEI a 9 años (83,3 versus 84,3%). 
Tampoco fue inferior en SVG: 93,3 vs 93,8 % (HR 0,99 IC 95% 0,79 – 1,22 p =0,89). Esto indica que 
la QT no agrega beneficio en estas pacientes. Para los subgrupos pre planificados (edad, estatus 
menopáusico, rango del RS, riesgo clínico o tamaño tumoral) los test de interacción muestran no 
hubo diferencias significativas con el agregado de QT. Sin embargo, un análisis de subgrupos no 
planificado, combinando la edad (o estatus menopáusico) y el rango de RS, si muestran una p de 
interacción significativa en mujeres ≤ 50 años (o premenopáusicas) vs mayor 50 años (o 
posmenopáusicas) con RS entre 16-20 y RS entre 21-25. Con el agregado de QT a la HT en ≤ 50 
años (o premenopáusicas) la diferencia absoluta en SVLEI a 9 años fue de 9% para RS 16-20 (80.6 vs 
89.6%; p= 0.0016) y 6% para RS 21-25 (79.2 vs 85.5%; p= 0.035). También se reportaron para estas 
mujeres diferencias en la SLE a distancia a 9 años, con diferencia absoluta de 1.6% para el RS 16-20 
y 6.5% el para RS 21-25, sin diferencias en SVG. Si bien estos resultados son generadores de 
hipótesis, la diferencia en recaída a distancia del 6.5% con el agregado de QT en pacientes ≤ de 50 
años (o premenopáusicas) y RS entre 16-25 hace que la QT adyuvante sea una opción que considerar 
en este grupo de pacientes. (N Engl J Med 2018;379:111-21) 
Con respecto a otro de los estudios multigénicos, Mammaprint, los resultados preliminares del 
estudio MINDACT, muestra que las características biológicas (teniendo en cuenta el riesgo genómico 
determinado por este test) son tan importantes como la carga tumoral para tomar decisiones 
terapéuticas. En este estudio se incluyeron 6693 pacientes operadas de cáncer de mama T1-3N0M0, 
en las que se tomaron decisiones terapéuticas basadas en el riesgo genómico determinado por 
Mammarpint y el riesgo clínico utilizando factores clínicos patológicos clásicos y la herramienta 
informática “Adjuvant! online” (versión 8.0) . En el grupo riesgo genómico bajo/clínico bajo las 
pacientes no recibieron quimioterapia mientras en el grupo de riego genómico alto y clínico alto 
todas recibieron quimioterapia. Las pacientes de los grupos discordantes (clínico alto/genómico bajo 
y clínico bajo/genómico alto) fueron randomizadas a quimioterapia o no quimioterapia. Todas las 
pacientes con RRHH positivos recibieron hormonoterapia adyuvante Así se demostró para 644 
pacientes con tumores luminales (RRHH positivos, HER2 negativo) de alto riesgo clínico (incluso hasta 
con 3 ganglios !12 positivos, G3, etc.) pero de bajo riesgo genómico por el test multigénico , que no 
se beneficiarían del agregado de quimioterapia a la hormonoterapia, ya que la sobrevida libre de 
metástasis fue 94.7 % a 5 años con hormonoterapia exclusiva (objetivo primario del estudio) .Si bien 
el estudio no fue diseñado para evaluar las diferencias en sobrevida con el agregado de la 
quimioterapia a la hormonoterapia en los grupos discordantes en riesgo clínico y genómico, la 
sobrevida libre de metástasis para este mismo grupo de pacientes (luminales riesgo genómico 
bajo/clínico alto) fue 1.5% superior con el agregado de quimioterapia a la hormonoterapia (95.9 %vs 
94.4% a 5 años) lo que hace suponer que la escasa diferencia no justificaría los riesgos asociados a 
la quimioterapia. Un seguimiento mas prolongado será necesario para confirmar estos resultados 
incluyendo datos de SVLE y SVG Cardozo (F. et al. N Engl J Med2016; 375(8):717) 
Axila positiva (macro metástasis): Hormonoterapia + Quimioterapia. 
 
 
 
 
12 
El estudio fase III RxPONDER (N Engl J Med 2021;385:2336-47)incluyó a 5.015 pacientes con CM 
ductal, lobulillar o mixto, RRHH + /HER 2 −, EII-III con 1 -3 ganglios +, (incluida la enfermedad micro 
metastática pN1, 206 pacientes),sometidas a BGC ± VAG, con RS ≤ 25, candidatas a recibir QT 
adyuvante en base a antraciclinas y/o taxanos. Las pacientes fueron randomizadas 1:1 para recibir 
HT o HT+ QT. 
Los OP del estudio fueron evaluar la SVLEI y la existencia del beneficio relativo con el agregado de la 
QT ante mayor RS. 
En cuanto a las características de las pacientes incluidas: 2/3 eran postmenopáusicas, 56% eran 
tumores T1, 90% tenían 1 o 2 ganglios +, 85-90% eran GH bajo o intermedio, 2/3 fueron sometidas 
a VAG y 57% tenían RS 14-25. 
Se reportaron los resultados con una mediana de seguimiento es de 5.3 años. 
Las pacientes postmenopáusicas que recibieron QT tuvieron similar SVLEI (91.3% vs. 91.9%) ; HR 1.02 
IC 95% .082-1.26 P=0.89) y SVLE a distancia a 5 años (94.4% vs. 94.4% HR 0.70 IC 95% 0.81-1.37 
P=0.70)que las que no recibieron Estegrupo no se benefició del agregado del tratamiento con QT 
independientemente del número de ganglios comprometidos, de la categoría del RS, de la edad y del 
grado histológico 
Sin embargo, en la cohorte de mujeres premenopáusicas, las que recibieron QT tuvieron mayor SVLEI 
a 5 años vs. las no recibieron QT, con un beneficio absoluto del 5% (93.9% vs. 89%; HR 0.60 IC 95% 
0.43-0.83 P=0.002). La SVLE a distancia también fue superior en las pacientes que recibieron QT 
(96.1% vs. 92.8%; HR 0.58 IC95% 0.39-0.87 P=0.009). El beneficio fue independiente del número de 
ganglios comprometidos, de la categoría del RS, de la edad y del grado histológico. 
El estudio demostró además que el beneficio de la QT no depende de la puntuación del RS. Los 
resultados en SVG aún son inmaduros debido al número de eventos en el momento de la evaluación. 
Ante estos resultados en las pacientes postmenopáusicas con CM ductal, lobulillar o mixto, RRHH+ 
HER 2− con CM EII-III con 1 -3 ganglios +, y RS <26 son candidatas a tratamiento sistémico con HT 
exclusiva dado que el agregado de QT no demostró beneficio en SVLEI ni SVL recaída a distancia en 
estas pacientes. Sin embargo en aquellas premenopáusicas con 1 -3 ganglios +, y RS <26 debe 
considerarse el agregado de QT dado su beneficio en SVLEI y SVL recaída a distancia. 
 
◼ Cáncer de mama RRHH positivos, Her2 positivo 
Axila negativa/micro metástasis. 
 -Tumor invasor ≤ 0.5 cm o micro invasor: Hormonoterapia. Con micro metástasis considerar 
Quimioterapia. 
-Tumor invasor 0.6 -1cm: Quimioterapia y Hormonoterapia 
El nivel de evidencia científica es bajo para recomendar la quimioterapia en las situaciones 
mencionadas. 
Si bien algunos estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de recaída para pacientes con tumores 
pT1 a y b pN0 aún no se dispone de resultados de estudios randomizados prospectivos que avalen 
 
 
 
 
13 
el uso del Trastuzumab en estos pacientes. En aquellos casos que se considere su indicación se 
deberá decidir en conjunto con la paciente considerando los potenciales beneficios (aún 
desconocidos) y los potenciales riesgos, en particular la cardiotoxicidad. 
-Tumor invasor > 1 cm : Quimioterapia +Trastuzumab + Hormonoterapia. 
 
Axila positiva (macro metástasis) 
-Quimioterapia +Trastuzumab + Hormonoterapia 
◼ Cáncer de mama RRHH negativos, HER 2 negativo (Triple 
negativo) 
Axila negativa /micro metástasis 
Tumor invasor ≤ 0.5 cm o micro invasor: no se recomienda tratamiento sistémico adyuvante. 
Considerar Quimioterapia con micro metástasis. 
Tumor invasor 0.6 cm -1cm : considerar Quimioterapia 
Tumor invasor > 1 cm : Quimioterapia 
Axila positiva (macro metástasis): Quimioterapia 
◼ Subtipos histológicos favorables 
Tubular y coloide: en general se trata de tumores HER2 negativos, RRHH positivos. La HT es el 
tratamiento de elección, recomendándose asociar la QT con axila positiva en presencia de macro 
metástasis. 
Consideraciones generales sobre la adyuvancia sistémica 
Cuando deben usarse QT y HT, su uso debe ser secuencial (QT-----HT). 
Cuando deben usarse QT y RT, su uso debe ser secuencial (QT-----RT), salvo con CMF y docetaxel 
cuya administración puede ser simultáneo con RT. 
Cuando debe usarse HT y Trastuzumab pueden administrarse en forma concurrente con la RT 
Endocrinoterapia adyuvante en pacientes postmenopáusicas: 
Las estrategias posibles (salvo contraindicaciones especificas) son: la utilización secuencial de 
tamoxifeno y un Inhibidor de la aromatasa (anastrazole, letrozole o exemestano) o un inhibidor de 
la aromatasa por 5 o 10 años. Ejemplos de estrategias secuenciales son: tamoxifeno por 2- 3 años y 
luego un inhibidor de aromatasa hasta completar 5 años o letrozole por 2 o 3 años seguido de 
tamoxifeno hasta completar años (Kaufmann M et al. J Clin Oncol.2007; 25:2664-2670 ;Coombes Ch R et al. N Engl J 
Med2004;350:1081-92; Boccardo F et al. Ann Oncol 2006; 17 (Supplement 7); Baum M et al. Lancet. 2002; 359:2131-9, Thürlimann 
B et al, N Engl J Med 2005; 353 (26): 2747-57). 
Un estudio fase III, randomizó́ 3697 pacientes posmenopáusicas candidatas a HT adyuvante a 6 
brazos: con los 3 inhibidores de aromatasa por 5 años y la estrategia secuencial de TMX x 2 años 
seguido de uno de los IA hasta completar los 5 años de tto (Anastrazole, Letrozole, Exemestano, TMX 
x 2 años seguido Anastrazole, TMX x 2 años seguido de Letrozole, TMX x 2 años seguido de 
 
 
 
 
14 
Exemestano). El objetivo primario del estudio fue la SVLE. Con un seguimiento mediano de 60 meses 
no hubo diferencia entre los esquemas secuenciales vs un IA por 5 años (HR 0.89 IC 95% 0.73-1.08; 
p0,23), ni en la SVG (HR 0.72 p =0.052). El perfil de toxicidad es similar al reportado en estudios 
previos, (mayores eventos músculo-esqueléticos para los IA y mayores eventos endometriales para 
el TMX). A la hora de seleccionar el tratamiento a utilizar se deberá́ tener en cuenta: comorbilidades, 
preferencias de la paciente, tolerancia y costos de los medicamentos. (Lancet Oncol. 2018. 
Apr;19(4):474-485). 
En pacientes con ganglios axilares positivos se puede considerar la hormonoterapia extendida: 
tamoxifeno por 5 años y luego letrozole por 5 años adicionales. (Goss PE et al. J Natl Cancer Inst 
2005, 97: 1262.1271) 
En pacientes con contraindicaciones o intolerancia al tamoxifeno: Inhibidor de aromatasa por 5 años. 
En pacientes que no toleran o tienen contraindicaciones para un inhibidor de aromatasa: tamoxifeno 
por 5 años , a considerar la extensión a 10 años en relación a la tolerancia dado los resultados de los 
estudios Atlas y Attom, discutidos más adelante Un estudio fase III (MAR-17) en 1918 pacientes 
posmenopáusicas que habían recibido5 años de tratamiento adyuvante con inhibidores de aromatasa 
y randomizadas hasta 2 años de finalizado el mismo, evaluó́ continuar con letrozole 5 años más hasta 
completar 10 años de terapia con inhibidor de aromatasa versus placebo. Las pacientes podían haber 
recibido previamente tamoxifeno por cualquier período de tiempo, lo cual sucedió ́en el 70% de las 
pacientes con una mediana de duración de 5 años. Con un seguimiento mediano de 6.3 años se 
evidenció: 
Beneficio estadísticamente significativo en SVLE a 5 años a favor del letrozole con una diferencia 
absoluta del 4 % (95% vs 91%; HR 0.66; IC 95% 0.48-0.91 ;p 0.01), sin diferencias en la SVG (93 vs 
94%; p 0.83). También a favor de letrozole versus placebo se observaron diferencias en: recurrencia 
del tumor primario o nuevo cáncer de mama contralateral: 7.0 vs 10.2%recidiva a distancia : 4.4 vs 
5.5%cáncer de mama contralateral: 1.4% vs 3.2%. 
Los eventos adversos fueron similares salvo los óseos que fueron mayores con significancia 
estadística en el grupo con letrozole: dolores óseos (18 vs 14%), fracturas (14 vs 9%) y osteoporosis 
(11 vs 6%) Goss PE N Engl J Med. 2016 ;375(3): 209-19. La decisión de continuar 5 años mas de un 
inhibidor de aromatasa debe discutirse en forma individual con cada paciente, teniendo en cuenta 
los riesgos y potenciales beneficios de la estrategia, balanceando el riesgo de recaída de las pacientes 
(por ejemplo, en pacientes con axila positiva) y el beneficio del 4% en SVLE, sin beneficio en SVG y el 
aumento de los eventos adversos óseos. En pacientes con contraindicaciones o intolerancia al 
tamoxifeno: Inhibidor de aromatasa por 5 años. En pacientes que no toleran o tienen 
contraindicaciones para un inhibidor de aromatasa: tamoxifeno por 5 años, a considerar la extensión 
a 10 años en relación a la tolerancia dado los resultados de los estudios Atlas y Attom, discutidos 
más adelante. 
Endocrinoterapia adyuvante en pacientes premenopáusicas: 
La estrategia estándar es tamoxifeno +/- ablación ovárica (agonista LHRH). 
Si luego de 2-3 años es postmenopáusica rotar a un inhibidor de aromatasa o seguir con tamoxifeno 
hasta completar 5 años y luego rotar al inhibidor de aromatasa.15 
Si persiste premenopáusica la recomendación actual es considerar continuar el tratamiento con 
tamoxifeno hasta completar 10 años en base a los resultados de los estudios Atlas y Attom. 
Duración del tratamiento con HT adyuvante: 
Contamos con estudios que plantean beneficio de continuar con tamoxifeno por 10 años con 
respecto al tratamiento por 5 años, reduciendo significativamente la recurrencia y mortalidad por 
cáncer de mama 
En el estudio Atlas se analizaron resultados de 6846 pacientes con RE positivo que habían recibido 
Tamoxifeno por 5 años y habían sido randomizados a Tamoxifeno hasta completar 10 años o 
suspender el tratamiento, demostrando el tratamiento prolongado reducir significativamente el 
riesgo relativo de muerte en 29% (RR 0.71; p 0.0016), beneficio que aparece luego de los 10 años del 
tratamiento (ganancia absoluta en sobrevida de 2.8 %) (Davies C et al .Lancet 2013;381(9869):805-
16) 
En ASCO 2013 se presentaron resultados del estudio Attom, que incluyó 6953 pacientes 
randomizadas, pero 40% de las cuales presentaban RE positivo y 60% desconocidos. Con 10 años de 
tratamiento la reducción del riesgo relativo de muerte fue del 22 % (con una ganancia absoluta en 
sobrevida del 2%) no alcanzando este beneficio niveles de significación estadística (RR 0.88 IC 95% 
0.7-1.01; p 0.06), aunque sí con la combinación de resultados de los dos estudios (RR 0.85 IC 
95%0.77-0.94; p 0.001) (Gray RG et al. J Clin Oncol 2013;31,suppl; abstr 5). En ambos estudios el 
beneficio del tratamiento es superior al de los potenciales riesgos; en el estudio Atlas luego de 10 
años de tratamiento se registra aumento significativo del riesgo de embolia pulmonar (RR 1.87) con 
una mortalidad del 0.2% para ambos grupos de tratamiento y un aumento significativo del riesgo de 
cáncer de endometrio (RR 1.74) con un aumento absoluto de la mortalidad del 0.2% por esta causa 
con el tratamiento prolongado. En el estudio Attom también se registra un aumento significativo del 
riesgo de cáncer de endometrio (RR 2.20) y muerte (1.83) por esta causa (diferencia absoluta de 
mortalidad del 0.5%) 
Si bien 90% de las pacientes del estudio Atlas eran posmenopáusicas, se plantea que esta estrategia 
podría ser más útil en pacientes premenopáusicas porque no ha sido comparada con el uso de 
inhibidores de aromatasa y porque este grupo de pacientes presenta menor riesgo de desarrollar un 
cáncer de endometrio. 
El estudio fase 3 ABCSG-16 randomizó 3484 mujeres posmenopáusicas con CM E I-III que habían 
recibido 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, IA o ambos en forma secuencial a recibir 
anastrazole durante 2 vs. 5 años más. En el análisis primario se incluyeron 3208 pacientes que 
permanecieron sin evidencia de recaída a los 2 años. La mayoría de las pacientes incluidas tenían 
tumores con T1 (72.8%) y N0 (66.9%) y no recibieron quimioterapia adyuvante (71.2%). La SVLE a los 
8 años de completar el tratamiento en el grupo de 2 años y la SVG fueron similares en ambos grupos: 
73.6% y 73.9% (HR 0.99 IC 95% 0.85-1.15; p = 0.90) y 87.5% vs. 87.3% (HR 1.02 IC 95% 0,83-1,25) 
para las pacientes que recibieron IA por 2 y 5 años respectivamente. Tampoco hubo diferencias 
significativas entre ambos grupos en relación al riesgo de CM contralateral o segundo CM. Además, 
el tratamiento prolongado con IA se asoció con mayor riesgo de fractura: 4.7% vs. 6.3 % (HR 1.35 IC 
95% 1 –1.84, p = 0.05). Los efectos adversos relacionados con el anastrazole fueron los reportados 
en otros estudios, las tasas respectivas de eventos considerados relacionados con el anastrazole 
 
 
 
 
16 
fueron del 2.3% y el 4% (N Engl J Med 2021; 385: 395–405) 
Por lo que pensamos que al momento de evaluar la duración de la extensión del tratamiento 
adyuvante con IA en postmenopáusicas, luego de finalizado los 5 años de tratamiento (2 vs. 5 años) 
se debe tener en cuenta el riesgo de recaída, la tolerancia al tratamiento y la preferencia de la 
paciente, extender el tratamiento de HT por 2 años con IA debe considerarse una opción estándar en 
pacientes postmenopáusicas con características similares a las que fueron incluidas en el estudio. 
En pacientes que cambian su estatus menopáusico y se rota a un inhibidor de aromatasa se 
recomienda determinar en forma seriada estradiol y FSH. Si la paciente retoma la función ovárica se 
rota nuevamente a tamoxifeno. 
Agonistas LHRH: 
En premenopáusicas RE +, el beneficio de la supresión ovárica (agonistas LHRH tipo goserelina) es 
similar al del CMF. 
Los agonistas LHRH deberían administrarse por 2 años, pero la duración óptima no ha sido 
establecida así́ como cuanto beneficio agregan al tratamiento con Tamoxifeno. En pacientes 
premenopáusicas, el análisis conjunto y primario de los estudios TEXT y SOFT que evalúan el 
beneficio de la combinación de un inhibidor de la aromatasa, Exemestane, a la supresión ovárica vs 
Tamoxifeno + supresión ovárica muestra con seguimiento mediano de 5.7 años un beneficio 
significativo en sobrevida libre de enfermedad de 3.8% a 5 años a favor de la combinación con un 
inhibidor de la aromatasa. SVLE a 5 años: 91.1 % vs 87.3; HR 0.72 (IC 0.60-0.85 p <0.001). 
Dado que el análisis de sobrevida libre de metástasis en el subgrupo de pacientes que recibió ́QT 
muestra mejores resultados con respecto a quienes no habían recibido QT adyuvante a favor del 
brazo con exemestano, se sugiere que las pacientes de mayor riesgo obtendrían mayor beneficio de 
esta estrategia. No hay diferencias significativas en la sobrevida global con el seguimiento actual. 
El beneficio reportado debe balancearse con los efectos adversos presentes en alto porcentaje de 
pacientes (músculo esqueléticos, depresión, osteoporosis, alteraciones sexuales, tuforadas de calor). 
Los efectos adversos grado 3 y 4 reportados para ambos brazos del estudio son de aproximadamente 
30%, con mayor frecuencia de síntomas músculo esqueléticos (11% v 5%), fracturas (1.3% vs 0.8%), 
isquemia cardiaca (0.3 % vs 0.1%) y dispareunia (2.3% vs 1.4%) en el brazo con exemestano y mayor 
frecuencia de eventos tromboembólicos en el brazo con TMX (1.9 vs 0.8%). Se aguardan mayor 
seguimiento de este estudio para mejor definición de los riesgos y beneficios así́ como resultados 
del brazo con Tamoxifeno del estudio SOFT que informará sobre el rol de la terapia combinada en 
estas pacientes. (Pagani O et al. N Engl JMed 2014;371:107-18) 
En el 2015 se reportan los resultados del estudio SOFT de los brazos que comparan tamoxifeno vs 
tamoxifeno y supresión ovárica en pacientes premenopáusicas, mostrando con seguimiento mediano 
de 68 meses que no hay diferencias significativas en SVLE HR 0,83 (IC 95% 0.66-1.04; p 0.10) 
.Analizada la sobrevida libre de cáncer de mama para los 3 brazos del estudio (TMX vs TM y SO vs 
Exemestane y SO) y por subgrupo de riesgo se observa que : 
- para pacientes bajo riesgo (no recibieron PQT adyuvante) no hay beneficio del agregado de 
la SO al tamoxifeno o al exemestano 
 
 
 
 
17 
- para pacientes de alto riesgo (recibieron PQT adyuvante) la supresión ovárica aumenta la 
sobrevida libre de cáncer de mama vs tamoxifeno, pero esta diferencia versus tamoxifeno es 
estadísticamente significativa solo con el agregado del exemestano (Tmx 78 % vs Tmx + S0 
82.5% vs Exm + S0 85.7%). 
Con respecto al subgrupo de pacientes menores de 35 años que participaron del estudio (350 
pacientes, de las cuales el 95% recibió ́PQT adyuvante) parecen beneficiarse tanto del agregado de la 
supresión ovárica al Tamoxifeno como al Exemestane. (N Engl J Med 2015; 372:436-446) 
De todas formas, no queda definido si esta estrategia (supresión ovárica asociada a un inhibidor de 
aromatasa) será́ o no superior al Tamoxifeno por 10 años o al Tamoxifeno secuencial con un inhibidor 
de aromatasa en pacientes que alcanzan la menopausia (ya sea por 5 o 10 años) 
Por el momento la estrategia de Exemestane asociadoa supresión ovárica podría recomendarse en 
aquellas pacientes premenopáusicas que no toleran el tamoxifeno y en el subgrupo de mayor riesgo 
de recaída (ej. T3-4 y axila positiva). 
Consideraciones importantes: 
Cuando se administra Tamoxifeno, recordar que algunos inhibidores selectivos de la recaptación de 
serotonina (SIRS) tales como sertralina, paroxetina y fluoxetina, disminuyen la eficacia del tamoxifeno 
por lo que no deben ser administrados en forma simultánea. 
 
Endocrinoterapia adyuvante asociada a terapias biológicas. 
El agregado de un inhibidor CDK 4 y 6 a la HT ha sido evaluado en cuatro estudios randomizados, 
estando hasta la fecha únicamente dos de ellos publicados (monarchE y PALLAS). 
El estudio MonarchE, randomizó 5637 pacientes con cáncer de mama RRHH+, Her2- de alto 
riesgo (4 o más ganglios axilares (+) o 1 a 3 ganglios (+) más uno de las siguientes: T > 5 cm, 
GH3, Ki67 > 20%) a HT adyuvante por 5 o 10 años más abemaciclib 150 mg c/12 hrs durante 2 
años u HT exclusiva (Johnston SRD et al. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998. doi: 
10.1200/JCO.20.02514. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32954927). El 95% recibió QT 
adyuvante/neoadyuvante, la mayoría con antraciclinas y taxanos. Se publicaron los resultados 
preliminares y con un seguimiento mediano de 15.5 meses evidencian un beneficio 
estadísticamente significativo en SLEI a 2 años con una diferencia absoluta del 3.5% (92.2 % vs 
88.7 % HR 0,75 (IC 95% 0,60-0,93) p= 0,01) y del 3.6 % en SVLRD a 2 años (93.6 % vs 90.3 % 
HR 0,72 (IC 95% 0,56-0,92) p =0,01) a favor del abemaciclib. 
En cuanto a la toxicidad el 82,2% de las pacientes que recibieron abemaciclib presentaron diarrea 
y el 45% neutropenia febril y los efectos adversos G3-4 fueron 45.5% en el brazo con Abemaciclib 
vs. 12.7% en el brazo control. El 16.2 % de las pacientes que recibieron abemaciclib 
discontinuaron el tratamiento vs. 0.8% de las pacientes que recibieron solo HT. 
Dado el magro beneficio en SVLEI y SVLRD, no clínicamente significativos, y teniendo en cuenta 
que están pendientes los resultados en SVG con mayor seguimiento y la elevada toxicidad del 
agregado del abemaciclib, no consideramos que pueda considerarse un tratamiento estándar 
 
 
 
 
18 
con la evidencia disponible. 
El estudio PALLAS, randomizó 5796 pacientes con cáncer de mama E II-III RRHH+, Her2- a HT 
adyuvante por 5 años más palbociclib (125 mg día D1-21 cada 28 días) durante 2 años u HT 
exclusiva (TMX o IA ±agonista LHRH) (J Clin Oncol. 2022 Jan 20;40(3):282-293). El 82% eran CM 
EIIB-III, 58.7% eran de alto riesgo (4 o más ganglios axilares (+) o 1 a 3 ganglios (+) más uno de 
las siguientes: T > 5 cm, GH3) y 82% recibió QT adyuvante/neoadyuvante. Se publicaron los 
resultados del segundo análisis interino que con un seguimiento mediano de 23.7 meses no 
evidenció beneficio en SLEI a 3 años (82.2% vs. 88.5% HR 0.93 (IC 95% 0.76-1.15) p= 0.5) y del 
3.6% en SVLRD a 3 años (89.3% vs. 90.7% HR 1.0 (IC 95% 0.79-1.27) p =0.9). 
En 2022 se publicaron los resultados del análisis final definido por el protocolo, que confirmó 
los resultados negativos del segundo análisis provisional. No se evidenció beneficio en SVLE 
invasiva (objetivo primario) en el total de la población ni en ningún subgrupo clínico-patológico, 
ni en SVL específica del CM, SVL de recurrencia a distancia, de recaída locorregional y SVG 
(objetivos secundarios). Los EA G 3-4 más comunes fueron: neutropenia 61.3% vs. 0.3%, 
leucopenia 30.2% vs. 0.1% y astenia 2.1% vs. 0.3%; y se produjeron 12.4% vs. 7.6% de EA serios 
en el brazo de la combinación y HT exclusiva respectivamente. 
Dado el magro beneficio en SVLEI y SVLRD, no clínicamente significativo evidenciado en el 
estudio monarchE, teniendo en cuenta que están pendientes los resultados en SVG con mayor 
seguimiento y la elevada toxicidad del agregado del abemaciclib; así como también los 
resultados negativos del estudio PALLAS, no consideramos que la incorporación de los 
inhibidores de CDK4/6 en adyuvancia pueda considerarse un tratamiento estándar con la 
evidencia disponible. 
Está pendiente la publicación de otros 2 estudios fase III con inhibidores de CDK4/6 en 
adyuvancia. El estudio NATALEE con ribociclib está en curso y el estudio PENELOPE-B que evalúa 
el rol del palbociclib en este escenario, que ya fue presentado en forma de resumen con 
resultados negativos. SABCS 2020 (Abstract GS1-02) 
 
Quimioterapia adyuvante 
La actualización del metaanálisis del ECBTCG que evalúa resultados de la poliquimioterapia en 
100.000 pacientes con cáncer de mama precoz incluyendo más de 100 ensayos clínicos de 
adyuvancia. (Lancet 2011; publicado en la web el 6 de diciembre), iniciados hace 25 años (entre 
1980-1990) confirma que la quimioterapia con CMF o con cualquiera de los esquemas que incluye 
antraciclinas vs no quimioterapia reduce un 20-25 % el riesgo de muerte por cáncer de mama, con 
una reducción absoluta de la mortalidad de 6.2 % a 6.5% a 10 años. 
El metaanálisis del 2011 del ECBTCG muestra beneficio en sobrevida con los regímenes que incluyen 
taxanos en combinación o secuenciales con antraciclinas vs regímenes con igual dosis de 
antraciclinas, con un 15-20% de reducción del riesgo de muerte (HR 0.84; p= 00005) y ganancia 
absoluta en sobrevida a 8 años del 2.8%. Sin embargo, si el número de ciclos con antraciclinas es el 
doble que el del brazo con antraciclinas y taxanos no se detectan diferencias significativas en 
 
 
 
 
19 
sobrevida (HR 0.94 p 0.16). Este análisis cuenta con limitaciones como corto seguimiento de los 
estudios, limitada información del estado de HER2 y heterogeneidad en los esquemas de PQT 
utilizados para la comparación. 
Con respecto al CMF este metaanálisis muestra la equivalencia en sobrevida con 4 ciclos de AC (HR 
0.98 p 0.05) mientras que si se compara con esquemas con antraciclinas con mayor dosis acumulada 
(ej. FAC o FEC) se detecta un beneficio significativo en sobrevida a favor de los segundos (HR 0.80 p 
0.00001) (Lancet 2011;publicado en la web el 6 de diciembre) 
En base a la actualización del metaanálisis y a los estudios randomizados disponibles, se establecen 
las siguientes recomendaciones: 
1.- Para pacientes con axila positiva (N+), la PQT con antraciclinas y taxanos permite obtener mejores 
resultados. Los esquemas secuenciales son mejor tolerados. Los regímenes AC y CMF serían 
subóptimos en pacientes N+ de alto riesgo y no deberían utilizarse en dicho contexto. 
2.- En las pacientes cuyos tumores exhiben sobreexpresión o amplificación de HER2, los regímenes 
con antraciclinas son superiores al CMF. 
3.- En las pacientes con tumores HER2 negativos y RRHH positivos el beneficio de las antraciclinas 
es dudoso. Se requieren estudios adicionales para determinar si existe un subgrupo de pacientes con 
tumores HER2-negativos (ej.: N3, sobre- expresión de topoisomerasa II) que se beneficie con la 
adición de antraciclinas a la quimioterapia adyuvante. 
4.- Pacientes con tumores triples negativos: si bien no existe información suficiente para establecer 
recomendaciones con alto nivel de evidencia, cuando se plantea utilizar un esquema con antraciclinas 
y taxanos secuencial, los resultados de un análisis de subgrupo no planeado de un estudio 
randomizado con 12 años de seguimiento muestran que el taxano de preferencia para estas pacientes 
podría ser el Paclitaxel semanal dado que ha demostrado estar asociado con beneficio en SVLE y SVG 
al ser comparado con paclitaxel cada 3 semanas (diferencia absoluta 9.5% en SVG a 10 años:75.1 % 
vs 65.6%) , sabiendo que este plan se asocia a mayor neurotoxicidad. (J Clin Oncol 2015; 33:2353-
2360) 
5.- El régimen TC (docetaxel 75/ciclofosfamida 600) es superior al régimen AC (60/600) tanto en 
sobrevida libre de enfermedad como en sobrevida. Además, no presenta cardiotoxicidad. 
6.- No hay datos suficientes para hacer recomendaciones de quimioterapia adyuvanteen > 70 años 
(tratamiento individualizado). 
7- En pacientes premenopáusicas con RRHH negativos ,con o sin HER2 positivo, candidatas a QT que 
tienen deseo de concepción se puede considerar el agregado de agonistas LHRH al tratamiento con 
QT (comenzando 1 semana previo al inicio de la QT, administrando en forma mensual y última dosis 
antes o 2 semanas después del último ciclo) El estudio que incluyó 257 pacientes con RRHH negativos, 
estadio I al IIIA demostró con seguimiento mediano de 4 años, una mejor preservación de la función 
ovárica (22 vs 8%; p 0.04) así como una mayor tasa de embarazos a favor del brazo que recibió 
Goserelina (12 embarazos de 18 pacientes que lo buscaron en el brazo sin Goserelina vs 22 
embarazos de 25 que lo buscaron en el brazo con Goserelina). Se evidenció además una mayor SVLE 
y SVG en los pacientes que recibieron Goserelina (82% vs 92% (HR 0.43 p = 0.05) (N Engl J Med 
2015;372:923-32) 
 
 
 
 
20 
Quimioterapia adyuvante con dosis densa 
Si bien el papel de la PQT adyuvante con dosis densa ha sido evaluado en varios estudios clínicos 
randomizados y tres metaanálisis, muchos de los estudios han incluido en los brazos de comparación 
esquemas con diferentes dosis en cada ciclo, dosis totales, números de ciclos y drogas, lo cual 
dificulta la interpretación de los resultados. 
Existen hasta el momento 4 estudios clínicos randomizados publicados en los que la única variable 
es la frecuencia de administración (administración cada 2 semanas + factores estimulantes de 
crecimiento de colonias granulocitarias vs administración cada 3 semanas) que han arrojado 
resultados contradictorios. 
Dos de estos estudios (E. Baldini Annals of Oncology 14: 227–232, 2003 , Venturini M J Natl Cancer 
Inst 2005; 97: 1724–33) fueron negativos y estaban basados en esquemas con antraciclinas. 
Otros dos estudios realizados en pacientes con axila positiva incluyen antraciclinas y taxanos 
secuenciales, demostraron beneficio significativo en SVLE y SVG. 
El primero de ellos , el estudio CALGB C9741 que incluyó 2005 pacientes muestra con seguimiento 
mediano de 36 meses un aumento significativo de la SVLE (SVLE a 4 años : 75 % vs 82% ;HR 0.74; p 
= 0.010) y SVG (HR 0.69; p = 0.013) a favor de la dosis densa. (Citron ML,J Clin Oncol 2003; 21: 
1431–39). El segundo reporte de este estudio muestra que el beneficio en SVG continua luego de 5 
años de seguimiento mediano (HR 0.85 p 0.04), sugiriendo un análisis retrospectivo que este 
beneficio es a expensas de las pacientes con RRHH negativos. (publicado en SABCS 2005 en forma 
de resumen) 
El segundo estudio positivo (GIM2) publicado en el 2015, incluyó 2091 pacientes y muestra con un 
seguimiento mediano de 7 años que la QT con dosis densa disminuye significativamente el riesgo de 
recaída (HR 0.77 p=0·004) y el riesgo de muerte. (HR 0.65 (p=0·001) ; SV 5 años: 94% vs89% ); el 
beneficio se registró para todas las pacientes sin importar el estatus de los RRHH (Del Mastro Lancet 
2015; 385: 1863– 72). La toxicidad reportada para este estudio es mayor en las pacientes que 
recibieron DD (anemia, mialgias, elevación de transaminasas). 
En un meta análisis publicado en 2019 (Lancet 2019; 393: 1440–52) cuando se analizan los 7 estudios 
clínicos randomizados , con 10 004 pacientes que compararon QT cada 2 semanas vs las mismas 
drogas, dosis, y número de ciclos cada 3 semanas, la quimioterapia adyuvante con dosis densas 
redujo el riesgo de recurrencia a 10 años de 28,3 % a 24,0 % (HR 0,83 IC 95% 0,76-0,81) y el de 
muerte de 19,6 a 16,8 %; el beneficio en sobrevida se observa independientemente del estatus de los 
RRHH (con una ganancia en SVG de 3,5 % a 5 años con RRHH negativos y 2,9 % para RRHH positivos) 
Con la quimioterapia adyuvante con dosis densa se ha reportado mayor incidencia de anemia y 
trombocitopenia, pero no se ha demostrado una mayor incidencia de leucemias y síndromes 
mielodisplásicos (Petrelli et al. Breast Cancer Res Treat. 2015;151:251, Lancet 2019; 393: 1440–52 ) 
Para los tumores HER2 positivos no se pueden sacar conclusiones de los estudios analizados, ya que 
no hay datos suficientes de seguridad para recomendar la quimioterapia con dosis densa en pacientes 
HER2 positivas. 
Los estudios fase III incluidos en el metaanálisis que utilizaron esquemas con antraciclinas y taxanos 
 
 
 
 
21 
(como los estudios GIM-II y CALGB 9741), que además individualmente mostraron beneficio en SVG 
con el esquema con densidad de dosis vs cada 3 semanas, incluyeron únicamente pacientes con axila 
positiva (Del Mastro Lancet 2015; 385: 1863– 72, Citron ML,J Clin Oncol 2003; 21: 1431–39). 
Dado que estos estudios se realizaron previo a la clasificación por subtipos biológicos, no se 
incluyeron pacientes con tumores que son de alto riesgo aún con axila negativa como por ejemplo 
los tumores triples negativos, por lo cual podría considerarse el uso de densidad de dosis en estos 
casos con tumores mayores a 1 cm. 
Por lo tanto, concluimos que para las pacientes con cáncer de mama HER2 negativo de alto riesgo 
(axila positiva o tumor triple negativo) la quimioterapia con dosis densa con antraciclinas (por ej. AC 
X 4 o EC X 4 cada 2 semanas con factores estimulantes de colonias granulocíticas profilácticos) 
seguida de un taxano, constituye salvo contraindicaciones, la mejor opción de tratamiento adyuvante. 
 
Trastuzumab adyuvante 
En pacientes con tumores HER2 positivos (Resultado de IHQ 3 cruces y/o FISH+) debe considerarse 
el uso de trastuzumab adyuvante cuando la axila es positiva o cuando la axila es negativa y el tumor 
es >1 cm. Si bien algunos estudios retrospectivos muestran mayor riesgo de recaída para pacientes 
con tumores pT1 a y b p N0 aún no se dispone de resultados de estudios randomizados prospectivos 
que avalen el uso del Trastuzumab en estos pacientes. En aquellos casos que se considere su 
indicación se deberá decidir en conjunto con la paciente considerando los potenciales beneficios (aún 
desconocidos) y los potenciales riesgos, en particular la cardiotoxicidad. 
De preferencia administrar Trastuzumab adyuvante concurrente con un taxano. En los casos que se 
haya completado el tratamiento sistémico con QT se administrará el Trastuzumab en forma 
secuencial. 
La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un potencial efecto adverso - sobre todo cuando el 
trastuzumab se administra junto con otra droga cardiotóxica por lo que no se recomienda, su 
administración en forma concurrente con antraciclinas. 
Durante el tratamiento debe controlarse la función cardíaca (con determinación de la fracción de 
eyección del ventrículo izquierdo) en forma periódica. 
En el 2011 se reportan los resultados con mayor seguimiento de 3 de los 4 estudios que llevaron a 
la aprobación del Trastuzumab en adyuvancia, manteniéndose el beneficio en reducción del riesgo 
de recaída y muerte (Pérez et al. N Eng J Med 2011; 365:1273, Gianni L et al. Lancet Oncol2011; 
12:236; Slamon D et al.N Engl J Med 2011; 365:1273-1283). En uno de estos estudios, se comparó 
AC-TH con TCH (Docetaxel, Carboplatino y Trastuzumab), demostrándose una eficacia similar pero 
menor cardiotoxicidad con el esquema sin antraciclinas, por lo que el tratamiento adyuvante con TCH 
es una opción válida, a considerar especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar 
cardiotoxicidad (Slamon D et al.N Engl J Med 2011; 365:1273-1283). 
En el 2014 se publican resultados a largo plazo del análisis conjunto del NSABP-B31 y NCCTG-9831 
demostrándose un aumento significativo y duradero de la sobrevida con el agregado del trastuzumab 
al paclitaxel adyuvante luego del tratamiento con adriamicina y ciclofosfamida (84 vs 75.2% , 
 
 
 
 
22 
diferencia absoluta de 8.8% en sobrevida a 10 años a favor del Trastuzumab) 
La administración por 1 año ya sea en forma semanal o cada 3 semanas es la duración estándar del 
tratamiento con Trastuzumab adyuvante. 
Con un seguimientomediano de 11 años del estudio HERA que comparó 2 años versus 1 año de 
tratamiento adyuvante con Trastuzumab secuencial a la quimioterapia, el tratamiento más 
prolongado no mostró beneficio adicional en la sobrevida libre de enfermedad ni sobrevida global, 
observándose una mayor cardiotoxicidad (7.2% vs 4.1%) en los pacientes que recibieron tratamiento 
por dos años (Cameron et al. Lancet 2017; 25:389). 
En un estudio randomizado fase III (PHARE) de no inferioridad que comparó 6 vs 12 meses de 
tratamiento con Trastuzumab adyuvante, con un seguimiento mediano de 7.5 años, no pudo 
demostrarse la no inferioridad del esquema de menor duración, siendo el HR para la SVLE de 1·08 
(IC 95%: 0·93–1·25) con un margen superior pre especificado del HR <1.15. La SVLE a 7 años fue 
82,3 vs 80,6 % con una diferencia de 1,7 % a favor de los 12 meses de tratamiento. Se desconoce de 
este estudio, si 6 meses de Trastuzumab es no inferior en SVG dado que no fue reportado el margen 
superior del HR (HR 1.13 IC 95% 0.92-1.39) así como tampoco se reporta la SVG a 7 años para los 
dos brazos (Pivot X et al. Lancet Oncol 2019; 393: 2591). 
Otro estudio randomizado fase III (PERSEPHONE) de no inferioridad que comparó 6 vs 12 meses de 
tratamiento con Trastuzumab adyuvante, reportó los resultados con un seguimiento mediano de 5.4 
años mostrando la no inferioridad de los 6 meses del tratamiento para SVLE y SVG. La SVLE fue de 
89.4% para 6 meses de tratamiento vs 89.8 % para los 12 meses (HR 1·07 90% CI 0·93–1·24; 
p=0·011) con un margen de no inferioridad pre especificado del HR< 1.31. La SVG a 5.4 años fue 
de 93.8% con 6 meses vs 94.8% con 12 meses (HR 1·14 90% CI 0·95–1·37; p=0·001) con un margen 
de no inferioridad pre-especificado del HR< 1.60. 
Sin embargo, el análisis de la SVG según los subgrupos analizados mostró que para las pacientes con 
RE negativo y cuando se administra el Trastuzumab en forma concurrente con la QT, el Trastuzumab 
por 12 meses es superior que el tratamiento por 6 meses, con una diferencia estadísticamente 
significativa (p de interacción <0,005). 
Además, el tratamiento de menor duración se asoció a menos eventos adversos, principalmente 
cardíacos (presentado toxicidad cardiaca que obliga a suspender el trastuzumab en 8 % para el 
tratamiento con 12 meses vs 3 % para 6 meses) (Earl et al. The Lancet Vol 393, 2019). 
Al momento de interpretar estos resultados se deberá tener en cuenta que las pacientes del estudio 
PERSEPHONE tuvieron un mejor perfil de factores pronóstico con respecto al estudio PHARE que no 
pudo demostrar la no inferioridad de 6 meses, ya que en el primero más de la mitad de las pacientes 
tenían RRHH positivos y axila negativa y aproximadamente la mitad tuvieron tumores T1, con SVLE a 
4 años próxima al 89% y SVG próxima al 94%. 
Por lo anteriormente mencionado, el tratamiento con Trastuzumab por 6 meses podría considerarse 
en pacientes de mejor pronóstico, es decir aquellas que combinen: axila negativa, RRHH + y T bajos 
y en aquellas pacientes con elevado riesgo de cardiotoxicidad o cuando hay una mala adherencia al 
tratamiento. 
En el 2015 se publicaron resultados de un estudio no randomizado prospectivo con el objetivo de 
 
 
 
 
23 
evaluar quimioterapia menos tóxica en pacientes de bajo riesgo . El estudio incluyó 406 pacientes 
con tumores menores a 3 cm con axila negativa y asoció Paclitaxel y Trastuzumab semanal por 12 
semanas seguido de Trastuzumab cada 3 semanas hasta completar 1 año. Si bien el estudio con 4 
años de seguimiento muestra buenos resultados en sobrevida libre de enfermedad (SVLE a 3 años 
98.7%) con baja toxicidad y sugiere que para algunas pacientes de bajo riesgo podría realzarse 
tratamiento de QT menos intenso , se plantean criticas al estudio por el cual no se considera un 
tratamiento estándar : 
• No hay un brazo de comparación 
• Incluye aproximadamente un 20% de pacientes de muy bajo riesgo(T1mic y T1a) donde la 
probabilidad de recaída sin tratamiento es muy baja. 
• El seguimiento del estudio es corto, considerando que 67% de las pacientes tienen RRHH+ que 
pueden presentar recidivas tardías. 
Trastuzumab- Pertuzumab adyuvante 
Resultados preliminares de un estudio fase III (Aphinity) que evalúa el agregado de Pertuzumab por 
12 meses al tratamiento de quimioterapia y Trastuzumab en 4085 pacientes con cáncer de mama 
precoz HER2 positivo muestra con un seguimiento mediano de 48 meses una SVLE invasora a 3 años 
de 94.1% con Pertuzumab versus 93. 2% con placebo (HR 0.81; IC 95% 0.66-1.00; p 0,045), con una 
diferencia absoluta de 0.9%. Si bien aumentó estadísticamente la SVLE invasora consideramos que el 
beneficio es limitado. Esto indicaría que sería necesario tratar 112 pacientes para evitar una recaída 
invasiva, lo cual balanceado con la toxicidad nos hace pensar que estos resultados no tienen un 
impacto clínico significativo. El análisis de subgrupos en pacientes con N+ sugiere una mayor 
reducción del riesgo de recaída con el agregado de Pertuzumab con una diferencia absoluta del 1.8% 
(92% vs 90.2%; HR 0.77 p 0.02). De todas formas, no podemos afirmar que existe un mayor beneficio 
en este subgrupo ya que la p de interacción de pacientes con N+ y N- no es estadísticamente 
significativa. En relación a la toxicidad, si bien no se reportaron diferencias significativas en los 
eventos cardíacos, se destaca que en el análisis de la toxicidad existe un sesgo en la evaluación de 
la cardiotoxicidad ya que en el brazo con Pertuzumab no se realizó con la población randomizada 
por intención de tratamiento, por lo que podrían haber quedado excluidas pacientes que presentaron 
cardiotoxicidad por antraciclinas que si fueron incluidas en el brazo con placebo. 
En base a lo analizado y que aún no hay datos de la SVG de las pacientes no se recomienda el 
agregado del Pertuzumab en la adyuvancia de pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo. 
Los resultados finales del estudio serán publicados con un seguimiento de 10 años. (N Engl J Med 
2017; 377:122-131) 
Neratinib en adyuvancia 
Resultados preliminares de un estudio fase III que evalúa el agregado de Neratinib por 12 meses (ITK 
v/o irreversible del Her1, Her2, Her4) posterior al tratamiento de quimioterapia y Trastuzumab 
adyuvante por 1 año realizado en 2840 pacientes HER2 positivos, >1cm NO-N1 muestra a 2 años un 
aumento en la SVLE invasora estadísticamente significativo de 2.3% a favor del Neratinib (91,6% VS 
93.9% , HR 0.63; p0.002). Es necesario un seguimiento más prolongado para definir el real beneficio 
de prolongar el bloqueo anti HER2 con un mecanismo de acción diferente a del Trastuzumab. Lancet 
 
 
 
 
24 
Oncol 2016;17:367-377 
Resultados de un estudio fase III que evalúa el agregado de Neratinib por 12 meses (ITK v/o 
irreversible del Her1, Her2, Her4) posterior al tratamiento de quimioterapia y Trastuzumab adyuvante 
por 1 año realizado en 2840 pacientes HER2 positivos, >1cm NO-N1 muestra a 2 años un aumento 
en la SVLE invasora estadísticamente significativo de 2.3% a favor del Neratinib (91,6% VS 93.9% , HR 
0.63; p0.002), que se mantiene con un seguimiento de 5 años a favor del Neratinib (87,7 % vs 90,2 
%, HR 0.73; IC 95 % 0,57-0,92). La SVLE invasora fue de 56.5 m vs 55.2 m, con diferencia absoluta 
de 1.3 m (p 0.0085). El beneficio fue similar para las pacientes RRHH + vs RRHH – (HR de 0,60 y 0,95 
respectivamente). Los pacientes que recibieron neratinib tuvieron mayor toxicidad G 3-4 (42 vs 2 % 
de diarrea, 3 vs 1% de vómitos y 2% vs <1% de nauseas). No están aun disponibles los resultados en 
SVG por lo que es necesario un seguimiento más prolongado para definir el real beneficio de 
prolongar el bloqueo anti HER2 con un mecanismo de acción diferente a del Trastuzumab. Lancet 
Oncol 2016;17:367-377 Lancet Oncol. 2017;18(12):1688. 
TDM1 adyuvante 
El estudio fase II ATEMPT (J Clin Oncol 2021 39:2375-2385), randomizó 3:1 a 497 pacientes con CMEI N0 
o N1 mic a recibir T-DM1 cada 3 sem durante 17 ciclos o paclitaxel más trastuzumab (TH) 
semanalmente durante 12 ciclos seguidos de trastuzumab cada 3 sem durante 13 ciclos. El 60% 
fueron tumores ≥ 1 cm y GHF 3 y 75% fueron RRHH positivos. Los OP del estudio fueron: evaluar la 
SLEI a los 3 años en el brazo de TDM-1 y comparar la incidencia de toxicidad clínicamente relevante 
entre los 2 brazos, siendo esta definida como: toxicidad no hematológica ≥ G 3, neurotoxicidad ≥ G 
2, toxicidad hematológica ≥ G 4, neutropenia febril o cualquier EA que requiera reducción de dosis 
o discontinuar el tratamiento. 
A pesar de que el perfil de toxicidad fue diferente en cada brazo (siendo más frecuente en las 
pacientes que recibieron TDM1 la trombocitopenia ≥ G2: 11 vs. 1%, la elevación de las transaminasas: 
9 vs. 4% y la elevación de la BT: 5 vs. 1%; y en aquellas que recibieron TH el descenso asintomático 
de la FEVI: 1.3 vs. 6.1%, la neurotoxicidad ≥ G 2: 11 vs. 23% y la alopecia: 0 vs. 41% en las pacientes 
tratadas con TDM1 y TH respectivamente) la presencia de toxicidad clínicamente relevante fue similar 
en ambos brazos (46%). El 17% de las pacientes que recibieron TDM1 vs. 6% de las que recibieron TH 
interrumpieron el tratamiento por toxicidad. Si bien la SVLEI a 3 años fue de 97.8%, similar a la 
reportada con trastuzumab paclitaxel en el estudio clínico APT (N Engl J Med 372:134-141, 2015), este 
estudio no fue diseñado para comparar la eficacia de ambos tratamientos. 
Dado que se trata de un único estudio fase II que no fue diseñado para detectar diferencias de eficacia 
entre ambos esquemas de tratamiento y que no incluyó un tercer brazo con un plan considerado 
estándar en las pacientes con tumores HER2 positivos ≥ 1 cm y axila negativa o aquellas con axila 
positiva como lo es AC seguido de un taxano más trastuzumab adyuvante o el régimen TCH, no 
consideramos que el tratamiento con T-DM1 adyuvante deba considerarse una opción estándar para 
pacientes con CM EI HER2 positivo. 
Bifosfonatos 
Estudios randomizados recientes sugieren beneficio en sobrevida con el uso de Acido Zoledrónico 
semestral en pacientes con cáncer de mama precoz, postmenopáusicas o premenopáusicas mayores 
 
 
 
 
25 
de 40 años, con RRHH positivos que reciben hormonoterapia exclusiva. 
El estudio AZURE que incluyó 3360 pacientes pre y posmenopáusicas con seguimiento mediano de 
4.9 años demostró beneficio únicamente en el subgrupo de pacientes con status menopáusico de 
más de 5 años, con aumento de la sobrevida libre de enfermedad (HR 0.75; p =0.02) y sobrevida 
global (HR 0.74; p =0.04) con el uso de Acido Zoledrónico agregado al tratamiento adyuvante 
sistémico estándar y administrado por un plazo de 5 años. (Coleman RE et al.N Engl J Med. 2011; 
365:1396-1405). 
El estudios ABSCG-12, evaluó esta indicación (4 mg iv cada 6 meses) en 1803 mujeres 
premenopáusicas con cáncer de mama con RRHH positivos, tratadas con agonistas LHRH y 
Tamoxifeno o Anastrazole por 3 años y con seguimiento mediano de 7 años demostró beneficio 
estadísticamente significativo con el agregado de Acido Zoledrónico en sobrevida libre de 
enfermedad (HR 0.73; p= 0.022) y sobrevida global (HR 0.51; p=0.027), a expensas del subgrupo de 
mujeres >40 años. (Gnant M et al. SABCS 2011. Abstract S1-2). Aproximadamente 70% de estas 
pacientes eran de bajo riesgo: T1 (75%), N0 (65%), GHF 1 o 2(75%), RRHH positivos con nivel de 
expresión moderado y alto (75-80 %) si bien no se contó con el estatus de HER 2. 
Los resultados de estos estudios requieren confirmación del beneficio y seguridad de acuerdo al nivel 
de riesgo de recaída. Por otra parte, es necesario identificar el esquema de administración más 
adecuado. 
 
Olaparib adyuvante en CM precoz (E II-III) con alto riesgo de recaída HER 2 negativo (TN o RRHH 
positivos, con mutación de la línea germinal BRCA 1 / 2 
 
El estudio fase III OlympiA incluyó 1.836 pacientes con CM precoz (E II-III) de alto riesgo de recaída 
HER 2 negativo (TN o RRHH positivos), con mutación de la línea germinal BRCA 1/2 que habían 
completado la cirugía y la QT (al menos 6 ciclos de tratamiento con antraciclinas y/o taxanos); las 
pacientes podían haber recibido RT adyuvante. 
El alto riesgo se definió: 
Para los pacientes que recibieron QT neoadyuvante: 
- TN sin respuesta patológica completa (pCR) 
- RRHH positivo sin pCR y puntuación CPS +EG ≥ 3 (CPS+EG incluye el estadio pre y 
postquirúrgico, el estado de RE y el grado histológico) el cual puede ser calculado en : 
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=bcnt 
Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante: 
- TN ≥pT2 o ≥pN1 
- RRHH positivo con ≥4 ganglios positivos. 
Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 a 300 mg de olaparib oral dos veces al día (n = 921) o a 
placebo (n = 915) durante 1 año. La mediana de edad fue de 43 años, 61% eran premenopáusicas, la 
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=bcnt
 
 
 
 
26 
mayoría eran portadoras de una mutación de BRCA1 (70%), correspondían al subtipo TN (80%), 
recibieron un régimen de antraciclina/taxano (94%), aunque el 26% recibió también una sal de platino. 
En 2020 se presentó el análisis inicial. La SVLEI a 3 años (objetivo primario del estudio) fue de 85.9% 
vs.77.1% (HR 0.58 IC 99.5% 0.41–0.82, P < 0.0001), diferencia absoluta de 8.8%. Este beneficio fue 
similar para todos los subgrupos analizados independientemente de la mutación BRCA y si la QT fue 
administrada con criterio neoadyuvante o adyuvante. 
Se publicaron en 2022 los resultados del segundo análisis preespecificado para SVG. El tratamiento 
con olaparib adyuvante durante 1 año mejoró de forma significativa la SVG a los 4 años en 
comparación con el placebo en un 3.4% (89.8 vs 86.4%). 
En el análisis de subgrupo hay una tendencia a menor beneficio en pacientes RRHH+ y para quienes 
utilizaron sales de platino, pero los IC fueron amplios, por el menor nº de pacientes en estos 
subgrupos, y que el estudio no estaba diseñado para detectar diferencias entre éstos. 
La tasa de SVLEI a 4 años fue de 82.7 vs. 75.4%, diferencia de 7.3% (IC 95% 3-11.5%) 
La tasa de SVLED a 4 años fue de 86.5% vs. 79.1%, diferencia de 7.4% (IC 95% 3.6%-11.3%). 
Los efectos adversos fueron consistentes con el perfil de seguridad de olaparib, y no difirieron con 
el seguimiento a largo plazo, no se evidenció un aumento de la tasa de EA graves. Los EA más 
comunes de cualquier grado en las pacientes que recibieron olaparib fueron náuseas (57%), astenia 
(40%), anemia (23%), vómitos (23%) y cefalea (20%). Los EA ≥3 más frecuentes con olaparib fueron 
anemia (8.7%), neutropenia (4.8%), leucopenia (3%). No se evidenció con este seguimiento un aumento 
de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico 
Con una mediana de seguimiento de 3.5 años, el tratamiento con olaparib adyuvante por un año en 
pacientes con mutación BRCA 1-2 germinal HER2 negativas de alto riesgo (ver definición más arriba) 
tratadas previamente con QT adyuvante o neoadyuvante, mostró un beneficio en SVG de 3.4%, con 
beneficio en SVLEI de 7.3% y en SVLED de 7.4%. Las pacientes debían de haber completado el 
tratamiento con RT adyuvante previo al inicio del tratamiento adyuvante con olaparib, en las pacientes 
que estaba indicada. 
Debemos tener en cuenta que para las pacientes TN tratadas con PQT neoadyuvante con enfermedad 
residual, el tratamiento adyuvante con capecitabine demostró beneficio en SVG de 5.6% y esto no fue 
considerado a la hora de diseñar este estudio, por lo que desconocemos si olaparib adyuvante es 
superior al capecitabine en este escenario (TN con enfermedad residual post neoadyuvancia) 
No hay evidencia de seguridad de uso concurrente de capecitabine y olaparib por lo que no lo 
consideramos una opción. 
 
 
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE SISTEMICO 
Esta indicado en las pacientes con tumores locorregionalmente avanzadosy constituye una opción 
válida en aquellas con tumores operables que no son candidatas a cirugía conservadora al momento 
del diagnóstico. 
 
 
 
 
27 
Son requisitos previos a la indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante: 
- core biopsia con determinación de RRHH y HER2/neu 
- marcado del lecho tumoral 
La evaluación de la respuesta es clínica y paraclínica con mamografía o ecografía y de ser posible con 
RNM mamaria, que es el estudio con mayor precisión para determinar el tamaño tumoral y el tipo de 
respuesta. 
 
- Quimioterapia: 
La quimioterapia más efectiva es aquella que incluye antraciclinas y taxanos administrados en forma 
secuencial, con 20-30% de respuestas completas patológicas (RCp). 
Dos metaanálisis (Cancer Res 2012; 72(24 Suppl.) Abst S1-11; JCO 2012;30(15): 1796) muestran que los pacientes que 
alcanzan RCp (vs no RCp) tienen mejor pronostico a largo plazo con mejor correlación en tumores 
más agresivos: triple negativos, HER2 positivos (sobre todo si son RE negativo y tratados con 
Trastuzumab) y RRRH+/GHF 3. La RCp no es un factor pronostico en los tumores del subtipo símil 
luminal A. Uno de estos metaanálisis muestra además que cuando se alcanza una RCp luego el 
pronostico no difiere entre los subtipos biológicos. (JCO 2012;30(15):1796). Las definiciones de RCp 
que se asocian con el mejor pronostico son ypT0ypN0 o y pT0- TisypN0 (la presencia de CD in situ 
no afecta la sobrevida) En cambio, en los pacientes sin RCp la extensión de la enfermedad residual 
en la mama y a nivel axilar si constituye un factor pronostico. 
En las pacientes respondedoras se recomienda administrar al menos 4 ciclos de quimioterapia, ya 
que con 4 o más ciclos la posibilidad de alcanzar una RCp es mayor. Asimismo, se ha demostrado 
que la administración secuencial de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel es superior a la 
administración neoadyuvante de 4 ciclos de AC y docetaxel adyuvante (estudio NSABP B27). 
- Terapias anti HER2 
Trastuzumab agregado a la QT es la única terapia anti HER2 estándar aprobada hasta el momento en 
la neoadyuvancia. Su aprobación está basada en el aumento de las RCp (RCp mama y axila aprox: 
38% vs 19%) y en la sobrevida libre de enfermedad (estudio NOAH) en los estudios fase III (J Clin Oncol 
2005;23(16):3676; The Lancet 2010;375(9712): J Clin Oncol 2010;28(12):2015;J Clin Oncol 2010;28(12):2024;J Clin Oncol 2011;29(25):3351). 
Puede administrase en forma concurrente con planes sin antraciclinas o que incluyen epirrubicina y 
un taxano en forma secuencial. Son válidos, entre otros, los planes TCH, Paclitaxel-FEC y AC-T. Si 
bien en varios de los estudios de neoadyuvancia se evaluaron las terapias anti HER2 en forma 
concurrente con Antraciclinas no se recomienda este esquema de administración ya que la seguridad 
no está bien establecida. 
La terapia dual anti Her2 con Lapatinib y Trastuzumab agregada a la QT si bien se asocia a una mayor 
tasa de RCp (50 vs 25 %), la toxicidad es significativa y este incremento en RCp no está demostrado 
hasta el momento se traduzca en mayor sobrevida (Lancet 2012; 379: 633–40; J Clin Oncol 
2012;30(16):1989-95; Lancet Oncol. 2013;14(12): 1183-92; Lancet Oncol 2012; 13: 135–44) 
Con respecto a la terapia dual antiHer2 con Pertuzumab y Trastuzumab agregada a la QT, si bien los 
estudios fase II disponibles muestran aumento de las RCp (hasta 50% en mama y axila) y no aumenta 
 
 
 
 
28 
la toxicidad general y cardiotoxicidad (vs Trastuzumab y QT ) su eficacia aún no ha sido evaluada en 
estudios fase III mientras resultados preliminares de un estudio en adyuvancia (Aphinity) no muestra 
impacto clínico de beneficio con esta estrategia. (Lancet Oncol 2012;13(1): 25; Ann Oncol 
2013;24(9):2278; N Engl J Med 2017; 377:122-131) 
En el seguimiento a 5 años de uno de los estudios fase II (Neosphere), la combinación de Pertuzumab 
+ TZM + Docetaxel neoadyuvante si bien se asocia a mayor SVLP y SVLE al compararse con TZM + 
Docetaxel, las diferencias de los resultados no tienen significancia estadística ya que los intervalos 
de confianza son amplios e incluyen el 1. SVLP a 5 años: HR 0.69 (0.34-1.40); SVLE a 5 años: HR 0.60 
(0.28-1.27) En las pacientes que alcanzaron pRC y aquellas con RRHH negativos se observó una 
mayor SVLP Es de destacar además que en este estudio no se utilizó la quimioterapia en forma 
estándar (las pacientes recibieron tratamiento antes y después de la cirugía) Lancet 
Oncol;2016;17:791-800. 
Por lo tanto, hasta el momento no contamos con resultados de estudios que muestren que el 
agregado de Pertuzumab al tratamiento estándar produce ventaja en sobrevida libre de enfermedad 
o sobrevida global en estos pacientes. En pacientes posmenopáusicas, con enfermedad endocrino-
respondedora, que por edad o por sus comorbilidades no tolerarían un tratamiento de quimioterapia 
neoadyuvante la hormonoterapia primaria es una opción, recomendándose la administración de 
inhibidor de aromatasa durante al menos 4 meses, en pacientes respondedoras. 
- Tumores triple negativos 
En los tumores TN estadio II y III, el agregado de carboplatino en la neoadyuvancia, al esquema con 
antraciclinas y taxanos, ha demostrado aumentar la tasa de RCp (31 % a 58%, p <0.001) en el estudio 
fase III Brightness, a expensas de una mayor toxicidad sobre todo hematológica y gastrointestinal 
G3-4 (84,8 vs 45,2 %). Dado la mayor tasa de respuestas, pensamos podría ser una opción para 
considerar en pacientes jóvenes con tumores LRA con necesidad de alcanzar la resecabilidad. 
Agregar un inhibidor de PARP (velaparib) al carboplatino no demostró́ en este estudio fase III 
aumentar las tasas de RCp. No han sido reportado aun los resultados en SVG de este estudio, por lo 
que se aguardan dichos resultados para conocer si el incremento en las RCp tendrá́ impacto en la 
sobrevida de estas pacientes. 
En pacientes con tumores triple negativos portadores de mutaciones BRCA de línea germinal el 
incremento en la tasa de RCp no fue mayor con respecto a las no mutadas con el agregado de las 
sales de platino. Lancet Oncol. 2018;19(4):497. 
El estudio KEYNOTE 522, estudio fase III que incluyó 602 pacientes con cáncer de mama EII-III triple 
negativo, evaluó el papel del agregado de inmunoterapia con pembrolizumab (200 mg cada 3 
semanas) al tratamiento neoadyuvante con quimioterapia incluyendo una sal de platino al esquema 
con antraciclinas y taxanos (carboplatino semanal o cada 3 semanas por 4 ciclos). Luego de la cirugía 
las pacientes que recibieron pembrolizumab en neoadyuvancia continuaron con pembrolizumab en 
adyuvancia por 9 ciclos, y las pacientes que recibieron placebo en neoadyuvancia recibieron placebo 
en adyuvancia (NEngl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821). Con un seguimiento de 15,5 meses, el primer análisis 
interino evidenció una mayor tasa de RCp (ypT0/TisypN0) con una diferencia estadísticamente 
significativa del 13.6% (64.8 vs 51.2%, p 0.0005) con el agregado de pembrolizumab, siendo el 
aumento de las respuestas independiente del nivel de expresión de PD-L1. 
 
 
 
 
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Sin embargo, no se evidenció un aumento estadísticamente significativo en la SVLE invasiva con el 
agregado de la inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante al momento del primer análisis, estando 
pendiente resultados finales con mayor seguimiento. Por otro lado, el incremento en RCp no está 
demostrado hasta el momento que se traduzca en una mayor sobrevida. 
Los efectos adversos en la neoadyuvancia G3-4 fueron mayores en el brazo de pembrolizumab con 
quimioterapia (81 vs 75.8%), observándose los efectos inmunomediados característicos en el brazo 
de inmunoterapia (hipotiroidismo, rash, insuficiencia suprarrenal). 
Por lo tanto, hasta el momento no contamos con resultados de estudios que muestren que el 
agregado de pembrolizumab al tratamiento estándar en cáncer de mama triple negativo estadio II-III 
produzca ventaja en sobrevida libre