INCOMPATIBILIDAD SANGUÍNEA

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INCOMPATIBILIDAD SANGUÍNEA
La enfermedad hemolítica perinatal (EHP) es causada por incompatibilidad sanguínea materno-fetal y puede afectar en diferentes grados al feto y al recién nacido. Se denomina incompatibilidad sanguínea materno-fetal a la presencia de uno o más antígenos en el glóbulo rojo fetal que la madre no posee, pudiendo desencadenarse una respuesta materna contra estos antígenos mediada por inmunoglobulinas. Diferentes antígenos del glóbulo rojo fetal pueden desencadenar la respuesta inmunológica de la madre y causar EHP, siendo el más importante el antígeno “D” del sistema Rh.
Para que se establezca la EHP deben cumplirse las siguientes condiciones:
• Que la madre desarrolle una respuesta inmune contra el antígeno del glóbulo rojo fetal
• Que el anticuerpo materno sea capaz de atravesar la barrera placentaria y éste pase a la circulación fetal
• Que el anticuerpo materno sea específico para el antígeno fetal
• Que el glóbulo rojo fetal posea el antígeno
• Que el anticuerpo sea una gammaglobulina la que una vez unida al antígeno del glóbulo rojo fetal pueda provocar su aglutinación y posterior hemólisis
La incompatibilidad sanguínea se presenta cuando los eritrocitos del niño portan los antígenos A y/o B, y el suero de la madre contiene el correspondiente anticuerpo. Esto conduce a respuestas fetales para resolver la amenaza de un aumento en la desintegración de las células sanguíneas, conocido como eritroblastosis fetal o hidropesía fetal
ALOINMUNIZACIÓN POR GRUPO RH
Este grupo sanguíneo es el más complejo en el ser humano y están conformados por lipoproteínas que se confinan en la membrana del eritrocito y son D, d, C, c, E, e, sin embargo, solo el “D” se expresa como RhD+ y su ausencia o la no presencia de D, indica Rh-.
En las pruebas estandarizadas cuando el padre es Rh positivo existen dos posibilidades, es homocigodo o heterocigoto, de la población Rh positiva, el 45% son homocigotas para D y 55% son heterocigotas. Si el padre es homocigoto, todos sus hijos serán Rh positivo, de lo contrario, sus hijos tendrán una posibilidad de 50% de serlo, en contraste a esto, el individuo Rh negativo siempre es homocigoto
Mecanismo:
Hablado de forma general, la aloinmunizacion Rh ocurre por dos mecanismos,
1. Después de una transfusión de sangre incompatible
2. Después de una hemorragia fetomaterna entre una madre y un feto incompatible
Esta última ocurre en aproximadamente 3% de los embarazos durante el primer trimestre, de forma espontanea si causa aparente, pasando por 16% durante el segundo trimestre y llegando hasta 30% durante el tercer trimestre. 
Cuando el linfocito B materno identifica el RhD fetal, desencadena la producción de IgM antiD, que tienen vida media corta, y ocurre a continuación un cambio rápido a IgG (Detectables a partir de la 6ta semana) que atraviesa la barrera placentaria y destruye los eritrocitos RhD y causa anemia fetal. El feto responde con aumento de la eritropoyesis extramedular, principalmente en el hígado y bazo, y es capaz, incluso, de compensar la disminución de sus glóbulos rojos.
Pueden ocurrir ciertas situaciones como; amniocentesis, muestras de vellosidades coriónicas, traumatismo abdominal, placenta previa, desprendimiento de placenta, muerte fetal, embarazos múltiples, retiro manual de la placenta, parto por cesárea o aborto espontaneo o inducido predisponen a la hemorragia feto-materna, estos últimos producen inmunización debido a que el antígeno D aparece en etapas tempranas, durante la cuarta semana.
Se desconoce el número exacto de células Rh + necesarias para causar aloinmunizacion de la mujer Rh negativa embarazada, aunque la literatura muestra que puede ocurrir con cantidades tan pequeñas como 0.1 ml de células Rh+
Existen múltiples factores que atenúan la aloinmunizacion Rh, uno de estos es que casi el 30% de las personas Rh negativas nunca se sensibilizan cuando se le administra sangre Rh positiva y se les considera como “individuos sin respuesta”. También es importante mencionar que la incompatibilidad ABO confiere un efecto protector a la aloinmunizacion por incompatibilidad RH pues reduce la incidencia de inmunización en la mujer gestante, esto debido a la rápida hemolisis intravascular de los eritrocitos ABO incompatibles por los anticuerpos IgM A o IgM B de la madre, seguido de la extracción de su estroma al hígado donde no inicia una respuesta inmunológica. Básicamente destruyen las células fetales que entraron antes de que produzcan respuesta inmune.
Sin embargo, rara vez esta enfermedad se produce durante el primer embarazo ya que la inmunización suele ocurrir poco antes el parto, muy tarde para transmitir los anticuerpos al producto donde solo habrá una respuesta primaria y no se ha generado memoria inmunológica.
La respuesta inmune materna se efectúa en dos fases. La respuesta primaria inicial requiere de volúmenes relativamente altos, se instala en forma lenta usualmente en 6 a 12 semanas y hasta de 6 meses en aparecer. Es mediada por IgM por cuyo peso molecular de 900.000 no atraviesa la barrera placentaria y la que es pronto seguida por IgG que si atraviesa la placenta (peso molecular de 160.000). Estos anticuerpos se fijan en el glóbulo rojo fetal y se inicia el proceso hemolítico. Una segunda HFM, aun cuando sea de bajo volumen es capaz de desencadenar en pocos días una respuesta inmune secundaria mediada especialmente por IgG que tras nuevos episodios de HFM, provoca importantes alzas en los títulos de aglutininas
GRAVEDAD
La IgG atraviesa fácilmente la barrera placentaria hacia la circulación fetal y se fija en los sitios antigénicos del glóbulo rojo los que están presentes tan temprano como a las 6 semanas de gestación. Esta reacción que es posible detectar a través del Coombs directo, no fija complemento produciéndose hemólisis en forma extravascular principalmente en el bazo. La eritropoyesis fetal ocurre inicialmente a nivel del hígado y bazo, desplazándose a la médula después del sexto mes de gestación. Si ocurre anemia por pérdida o hemólisis, la eritropoyesis extramedular estimulada por un aumento de la secreción de eritropoyetina se mantiene e incluso puede hacerse muy intensa con la consiguiente hepatomegalia que se observa en esta enfermedad. Como el esfuerzo de compensación suele ser incompleto, aparecen glóbulos rojos inmaduros (eritroblastos), de allí que Diamond la denominara eritroblastosis fetalis.
La gravedad de la enfermedad depende de la cuantía de IgG materna (expresada en el título), la afinidad de ésta por el antígeno presente en el glóbulo rojo fetal y la habilidad del feto para compensar la anemia sin desarrollar hidrops.
INCOMPATIBILIDAD ABO
Se debe por la reacción inmunológica materna ocasionada por la entrada de sangre fetal al torrente sanguíneo materno de un grupo de sangre incompatible. Esto es debido a que los anticuerpos IgM A o IgM B están presentes en el suero de todas las personas que no poseen Gr del antígeno correspondiente, esta presencia no depende de la exposición previa al antígeno, siendo normalmente inducido durante los primeros seis meses después del nacimiento y perdurando durante toda la vida.
Estos antígenos A y B no son exclusivos de los GR ni de la especie humana, se han encontrado en una amplia variedad de bacterias gramnegativas, muchas de ellas pertenecientes a la microbiota por ello se origina la inmunización natural que no requiere exposición a los Gr humanos.
ERITROBLASTOSIS FETAL
La eritroblastosis fetal es una anemia hemolítica en el feto (o el neonato, como eritroblastosis neonatal) causada por la transmisión transplacentaria de anticuerpos maternos contra los eritrocitos fetales. El trastorno en general se produce por la incompatibilidad entre la sangre materna y la fetal, a menudo por antígenos Rh(D).
Los anticuerpos maternos cruzan la placenta y lisan los eritrocitos fetales, con lo cual provocan anemia, hipoalbuminemia y, posiblemente, una insuficiencia cardíaca de alto gasto o muerte fetal. La anemia estimula a la médula ósea fetal paraproducir y liberar eritrocitos inmaduros (eritroblastos) en la circulación periférica fetal (eritroblastosis fetal). La hemólisis produce niveles elevados de bilirrubina indirecta en los neonatos y provoca encefalopatía hiperbilirrubinémica (kernícterus). En general, la isoinmunización no causa síntomas en las mujeres embarazadas.
HIDROPS FETAL
Se define como la presencia anormal de líquido seroso en el cuerpo fetal donde al menos dos compartimentos fetales estén implicados en forma de edema subcutáneo, hidrotórax, derrame pericárdico o ascitis. La presencia de polihidramnios y edema placentario se asocian frecuentemente (30-70%).
Es un cuadro clínico resultado de varios mecanismos. El mecanismo inmunológico, debido a la presencia de anticuerpos circulantes maternos contra antígenos eritrocitarios fetales (10%)
DIAGNÓSTICO
· Antecedentes (Historia C)
· Grupo sanguíneo y Factor RH
· Coombs indirecto: Se debe solicitar en la primera consulta prenatal junto al tipaje sanguíneo materno y paterno y titulación anti C con coombs negativo (1:16) se debe repetir en la semana 20, 24 y 28
Además de los antígenos del sistema ABO, el glóbulo rojo posee numerosos otros antígenos, muchos de los cuales pueden causar incompatibilidad materno fetal y EHP, siendo los del sistema Rh los más importantes. Los anticuerpos contra estos antígenos se denominan genéricamente “anticuerpos irregulares”. Cuando el clínico solicita el estudio e identificación de anticuerpos irregulares, está incluyendo en esta investigación la presencia de anticuerpos anti “D”, el que si está presente es inmediatamente identificado e informado por el banco de sangre. Los anticuerpos irregulares, incluyendo el anti D, se estudian mediante la técnica descrita por Coombs y para la cual hoy día existen sets comerciales con el detalle de los antígenos presentes en cada tipo de glóbulos rojos grupo 0/IV del test. La prueba de Coombs indirecta (CI) se utiliza para investigar los anticuerpos presentes en el suero materno y la prueba de Coombs directa (CD) para identificar la presencia de anticuerpos unidos al glóbulo rojo del recién nacido. El único anticuerpo que se titula para su uso clínico es el “anti D” y se expresa como “1: x” o solo “x”, siendo “x” el número de diluciones a las que debe someterse el suero para obtener una reacción positiva de aglutinación. Por ser una prueba cualitativa, no está exenta de errores inter e intraoperadores.
Dx ecográfico
· Edema vellositario
· Engrosamiento Cordón U
· Hepatoesplenomegalia
· Ascitis
· Edema Pericraneano
· Aumento del volumen del líquido amniótico
Eco Doppler: Su función es la detección de anemia fetal, que no es exclusiva de esta entidad.
· Aumento de la velocidad del flujo sanguíneo de la ACM
· Disminución de la luz vascular y aumento resistencia
Pruebas invasivas
Amniocentesis
En pacientes con alteración ecográfica grave. La amniocentesis para densidad óptica (DO) se debe practicar cuando el título de aglutininas es mayor de 1/32 o cuando los niveles de IgG anti-D son mayores de 2 μg/ml. Idealmente, se debe practicar entre las semanas 22 y 24, en caso de pacientes con antecedentes, y entre las semanas 28 y 30 en las que no los tienen.
Se determinan los niveles de pigmentos biliares del líquido amniótico, entre otras cosas.
Cordocentesis
Constituye un avance en el manejo de esta entidad porque permite el estudio directo de la condición fetal. Tiene la ventaja que cuando los hallazgos en sangre del cordón indican que el hematocrito es normal y el niño es Rh negativo se descarta la enfermedad y se elimina la necesidad de múltiples amniocentesis. Si se diagnostica una anemia severa se puede proceder a una transfusión intravascular directa
Una vez extraída la muestra se determina hemoglobina, hematocrito, volumen corpuscular medio, contaje leucocitario y plaquetario, frotis en sangre periférica. Esto último para determinar morfología eritrocitaria, recuento de eritrocitos nucleados y recuento diferencial, fórmula leucocitaria y morfología plaquetaria, tipiaje fetal, Coombs directo y pruebas bioquímicas fetales como proteínas totales y fraccionadas, bilirrubina total y fraccionada y gasometría.
Tratamiento
En pacientes cuya inmunoprofilaxis no se realizó adecuadamente o a pesar de la realización apropiada existió una sensibilización con un test de Coombs positivo e identificación de afectación fetal causada de la anemia que se está produciendo por medio de ecografía doopler en la investigación de VS-ACM. Podemos recurrir a un tratamiento teniendo dos clases de enfoques, la realizada a la madre y aquel que se lleva a cabo al feto.
El tratamiento materno incluye dos medidas que se van a encargar en la reducción de niveles plasmáticos de anticuerpos anti-D. Estos son la plasmoféresis y la administración de gammaglobulina. 
La plasmoféresis implica el recambio plasmático materno con alta concentración de anticuerpos anti-D, los niveles dE aloanticuerpos pueden ser removidos hasta en un 75%, lo cual puede seguirse con un rebote después de 6 a 8 semanas aun con la realización de plasmoféresis. NO recomendada actualmente.
La administración de inmunoglobulina intravenosa puede evitar este rebote y mantener niveles adecuados de IgG. Esto se debe comenzar a las 10 o 12 semanas de gestación, cuando comienza la transferencia de anticuerpos maternos al feto. Dado los efectos adversos de esta medida y su costo, solo debe de administrarse a pacientes con parejas homocigotas para dicho gen Rh + y con una historia previa de hydrops.
El tratamiento fetal tiene como objetivo reducir la hemolisis y la anemia. El principal tratamiento es la transfusión intrauterina de sangre Rh (D) negativo, que se realiza en dos modalidades: la transfusión intravenosa mediante cordocentesis y transfusión intraperitoneal. 
El objetivo de la transfusión intravenosa mediante cordocentesis es llegar a un hematocrito fetal de 40 a 45%, realizándose la punción preferentemente en la vena umbilical. 
La transfusión intraperitoneal se realiza cuando no es posible realizar a transfusión intravenosa. En esta técnica se administra hematíes en la cavidad peritoneal para ser absorbidos a través de las lagunas linfáticas subdiafragmáticas, sin importar la presencia a ascitis ya que no impide su absorción.
Manejo
La finalización de la gestación se individualiza. Nunca se espera a que la paciente esté en trabajo de parto.
Sin antecedentes de un feto anterior afectado por Aloinmunización Rh. 
Una vez que la detección de anticuerpos es positiva para la isoinmunización, es necesario dar seguimiento a estas pacientes con valoraciones de anticuerpos al momento de la consulta inicial, a las 20 semanas de EGA y después cada 2 a 4 semanas. En tanto las valoraciones de anticuerpos sigan por debajo de los limites críticos (<1:32 en nuestro laboratorio, pero cada laboratorio debe establecer sus propias normas), no existe indicación para intervención adicional. Una vez que las valoraciones de anticuerpos llegan a 1:32, debe haber vigilancia adicional, porque ese valor pone al feto en riesgo significativo de hidropesia y muerte antes de las 37 semanas.
Antecedentes de un feto con afectación por isoinmunización Rh.
 En estos embarazos no es necesario dar seguimiento a las valoraciones de anticuerpos, debido a que la amniocentesis está indicada con base en los antecedentes de afectación a un feto anterior. Se puede realizar amniocentesis para determinar el genotipo fetal si se ha establecido que el padre del feto es heterocigoto para D. Si se determina que el feto tiene el antígeno D, entonces se le considera en riesgo de enfermedad hemolítica y anemia grave, sin importar las valoraciones de anticuerpos en la madre. En general, después del primer embarazo afectado, los embarazos futuros tienden a manifestar una enfermedad más grave y a una edad gestacional anterior. Por esa razón, la vigilancia con Doppler de la MCA debe iniciarse a las 18 semanas y repetirse cada 1-2 semanas. El tratamiento de estas pacientes depende del Doppler de la MCA.
Resultadosde los Doppler de la MCA. 
Una vez que se haya determinado que es necesario dar seguimiento a la paciente con Doppler de la MCA, los resultados de esta evaluación colocaran al feto en una de tres categorías:
a. Feto sin afectación o con afectación leve.
El feto que tiene resultados normales en el Doppler de MCA se considera sin afectación o con afectación leve. Es necesario repetir la prueba cada 2 a 3 semanas y considerar la inducción del parto al término o cerca de este y después de que el feto haya logrado la madurez pulmonar.
b. Feto con afectación moderada.
El feto que tiene resultados en el Doppler de MCA cercanos a 1.5 múltiplos de la mediana deben examinarse con más frecuencia, cada 1-2 semanas. Puede requerirse inducción del parto antes del término y esto se realiza en cuanto haya alcanzado la madurez pulmonar. En algunos casos, es necesario administrar corticoesteroides para acelerar la madurez de los pulmones.
c. Feto con afectación grave. 
El feto con grave afectación tiene estudios Doppler de MCA >1.55 múltiplos de la mediana o presenta evidencia franca de hidropesia (p. ej., ascitis, derrame pleural o pericárdico, edema subcutáneo). En general, se requiere intervención para permitir que el feto alcance una edad gestacional en la que el parto y los riesgos neonatales sean menores que los riesgos de permanecer dentro del útero. Generalmente transfusión y luego finalización de la gestación.
Prevención: Semana 28
El suero de Rh inmunoglobulina D (anti D) se lo obtiene como producto de sangre humana obtenida de un pequeño grupo de donantes inmunizados. 
Dosis: Se administra una gran dosis única de 1500 UI/300mg de anti-D después de la semana 28 y otra dosis de 1500 UI hasta las 72 horas POSTERIORES al parto. Así también se necesita una dosis tras cualquier acontecimiento que pueda causar sensibilización como aborto, embarazo ectópico, trauma materno y cualquier procedimiento intrauterino invasivo. 
La profilaxis anti-D, ya sea prenatal o postparto, solo puede suprimir la inmunización Rh primaria, no presenta respuesta en mujeres sensibilizadas que ya han desarrollado anticuerpos anti-D. Cerca de un 55% de mujeres se sensibilizan antes del primer embarazo o ante algún evento que impulse la producción de IG anti-D, este fenómeno se conoce como “sensibilización silenciosa”. 
En las gestantes Rh-D negativas se determinaran los anticuerpos irregulares cada trimestre (10, 24 y 34-36 semanas), nunca en el periodo de un mes post-administración de gammaglobulina. Y si las titulaciones son > 1:16 se las considerara de alto riesgo y los controles serán a las 10, 17, 24, 29, 34 semanas. 
Sin la aplicación de la inmunoprofilaxis en 10% de la madres Rh (D) negativas se sensibilizan en el primer embarazo, 30% en el segundo y 50% a partir del tercero. Aquí la importancia de controles prenatales y postparto ya que es una de las causas más importantes de morbimortalidad neonatal.
Posterior al nacimiento, se toma muestra del cordón umbilical para Coombs directo, HC y tipaje sanguíneo.