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INMUNOLOGIA – TEMA 17 ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS B Y MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL ORIGEN DE LOS LINFOCITOS B: Las células B se originan a partir de una célula madre hematopoyética, por la línea linfoide. Pasan por diferentes etapas hasta convertirse en sus 2 principales formas: linfocitos B maduros y LB de la zona germinal. DESARROLLO O MADURACION DEL LINFOCITO: Es un proceso por el cual los progenitores troncales del linfocito en timo y medula ósea, se diferencia a linfocitos maduros, que se encargan de poblar los tejidos periféricos. • ESTADIOS DE MADURACION DEL LINFOCITO: 1. Comienza con la célula troncal (en el órgano generador, timo o medula sea), donde hay un compromiso de las células progenitoras en la línea B o T. 2. Expansión de la línea mediados por factor de crecimiento, además, se inicia el reordenamiento del gen del receptor para el antígeno, pasando a Pro-linfocito. 3. Luego comienza la selección de células que expresan prerreceptores para el antígeno, pasando a Pre-linfocito. 4. Posteriormente en el paso a linfocito inmaduro hay una selección de repertorio y de competencia funcional. 5. Van a órganos y tejido linfático periférico donde se diferencian en subpoblaciones con funciones a linfocitos maduros, al encontrarse con el antígeno. • CONTROL DE LA MADURACION DEL LINFOCTIO: 1. En la proliferación, en el paso de pro-linfocito a pre-linfocito, los que no expresen el prerreceptor para el antígeno, terminan en muerte celular. 2. En el paso de pre-linfocito a linfocito inmaduro, los que no expresen el receptor para antígeno también son llevados a muerte celular. 3. Finalmente, los linfocitos que tengan un reconocimiento fuerte del antígeno son descartados, apoptosis (selección negativa) y los que tienen un reconocimiento débil del antígeno pasan a linfocitos B/T maduros (selección positiva). • ESTADIOS DE MADURACION DEL LINFOCITO B: 1. Comienza con la célula madre o troncal, en la medula ósea, que pasa a célula Pro-B, luego a Pre-B. 2. Luego pasa a célula B inmadura que sale de la médula ósea para circular por la sangre. 3. Migran hacia los folículos linfoides, dirigidos por quimiocinas y recirculan entre la sangre y el sistema linfático en busca de Ag a los cuales unirse. 4. Tienen una vida media de 4.5 meses aproximadamente. Los LB son capaces de reconocer determinantes antigénicos sobre antígenos naturales, no procesados, mientras que los LT tienen que reconocer el Ag como un péptido presentado por las CPA. Existen 2 subgrupos de linfocitos B: • Linfocitos B1: provienen de la célula madre hematopoyética (HSC) del hígado fetal, expresan en su membrana IgM y CD5 y forman células plasmáticas de vida corta. • Linfocitos B2: provienen de la HSC de la médula ósea y culminan su maduración en el bazo, donde se denominan LB transitorios que expresan solo IgM. Posteriormente unos pasan a los folículos primarios donde maduran y se diferencian en LB-2 folicular o LB- folicular, tendrán un cambio de isotipo a IgG, IgA e IgE, forman anticuerpos de alta afinidad y células plasmáticas de vida larga, recirculan a la médula ósea y nódulos linfáticos. Otra pequeña fracción migra a la zona marginal del bazo madurando y diferenciándose en LB-2 de la zona marginal o LB de ZM, expresan sobre todo IgM y CR2 (CD21), y forman células plasmáticas de vida corta. Los distintos subgrupos de LB responden de forma preferente a diferentes tipos de Ag. Así: - Los LB foliculares en los órganos linfáticos periféricos producen, sobre todo, respuestas de Ac a Ag proteínicos que requieren de la participación de los LT CD4. - Los LB de la zona marginal en el bazo y otros tejidos linfáticos reconocen Ag multivalentes (polisacáridos de transmisión hemática), producen respuestas de Ac independientes de LT. - Los LB-1 en los tejidos mucosos, peritoneo y pleura, median en gran medida respuestas independientes del LT. GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS HUMORALES: La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos secretados que producen las células de la línea del LB. La activación de los LB induce su proliferación, lo que conduce a la expansión clonal, seguida de la diferenciación, que culmina finalmente en la generación de linfocitos B de memoria y de células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Las respuestas inmunitarias humorales las inicia el reconocimiento de los antígenos por linfocitos B específicos. El antígeno se une a la IgM y la IgD de la membrana en los LB vírgenes maduros, los activa y lleva a la proliferación de las células específicas frente al antígeno y a su diferenciación, generando LB de memoria y células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Algunos LB activados comienzan a producir anticuerpos diferentes a la IgM y la IgD, proceso conocido como CAMBIO DE ISOTIPO O (CLASE) DE CADENA PESADA. A medida que se desarrolla la respuesta, los LB activados productores de anticuerpos que se unen a los antígenos con una afinidad cada vez mayor dominan la respuesta, proceso conocido como MADURACIÓN DE LA AFINIDAD. El tipo y la cantidad de Ac que se producen, van a variar en función del tipo de Ag, la implicación de los LT, el antecedente de exposición al Ag y el lugar donde se genere la activación. Ante antígenos proteínicos, las respuestas de Ac requieren que los LB específicos interioricen el Ag, lo procesen y presenten a los LT CD4 (como los LT CD4 foliculares), que posteriormente activan a los LB, facilitando la formación de centros germinales, por eso se llaman antígenos dependientes de T. Por otra parte, ante antígenos multivalentes (múltiples epítopos idénticos) no proteínicos con determinantes repetitivos (polisacáridos, lípidos, ac. nucleicos), no requieren LT CD4 específicos frente al antígeno, y por eso se llaman antígenos independientes de T. Parte de la progenie de los linfocitos B activados de una forma dependiente de LT puede diferenciarse en linfocitos memoria. En las respuestas inmunitarias humorales dependientes del LT CD4 frente a antígenos proteínicos se observan habitualmente el cambio de isotipo y la maduración de la afinidad. RESPUESTAS HUMORALES PRIMARIAS Y SECUNDARIAS: Las respuestas primarias y secundarias de anticuerpos frente a los antígenos proteínicos difieren de forma cualitativa y cuantitativa. En una respuesta inmunitaria primaria, los LB vírgenes no estimulados antes por el Ag, se activan y se diferencian en células secretoras de anticuerpos específicos frente el Ag desencadenante. Las respuestas secundarias se desencadenan cuando el mismo Ag estimula a los LB de memoria, lo que lleva a la producción de mayores cantidades de Ac específicos que los que se producen en la respuesta primaria. El Cambio de Isotipo de cadena pesada y la Maduración de la Afinidad también aumentan con la exposición repetida a los antígenos proteínicos. VIAS DE ACTIVACION DE LINFOCITO B: 1. La mayoría de los antígenos procedentes de los tejidos llegan a los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos aferentes que drenan en el seno subcapsular de los ganglios. 2. Los antígenos solubles (pequeños), generalmente menores de 70 kDa, alcanzan la zona de linfocitos B a través de conductos que se extienden entre el seno subcapsular y el folículo, e interactúan directamente con linfocitos B específicos. 3. Muchos antígenos relativamente grandes que entran en el ganglio a través de los vasos linfáticos aferentes no son capturados por los macrófagos del seno subcapsular. Estos antígenos son capturarlos por células dendríticas residentes presentes en la región medular y transportarlos a los folículos, donde pueden activar los linfocitos B. 4. Los antígenos de los inmunocomplejos pueden unirse a receptores para el complemento (CR2) situados en los linfocitos B de la zona marginal, y estas células pueden transferir los antígenos contenidos enlos inmunocomplejos a los linfocitos B foliculares. 5. Los inmunocomplejos también pueden unirse al receptor para el complemento CR2 situado en la superficie de las células dendríticas foliculares y los antígenos de estos complejos se presentan entonces a los linfocitos B específicos frente al antígeno. 6. Los microorganismos patógenos de transmisión hemática pueden ser capturados por las células dendríticas plasmocitoides en la sangre y transportados al bazo, donde pueden llevarse hasta los linfocitos B de la zona marginal. 7. Los antígenos polisacáridos pueden ser capturados por los macrófagos en la zona marginal de los folículos linfáticos esplénicos, y mostrarse o transferirse a los linfocitos B en esta zona. OTRAS VIAS DE SEÑALIZACION Y ACTIVACION DE LINFOCITOS B: 1. El antígeno y las citocinas desempeñan funciones importantes en la supervivencia de los LB vírgenes. La supervivencia del LB folicular depende de señales del BCR (receptor para el antígeno de los LB), y de los impulsos recibidos de una citocina de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) llamado BAFF (factor activador del linfocito B) o del factor BLyS, (estimulador del linfocito B), que proporciona señales de maduración y supervivencia al estimular al receptor para BAFF de los LB. BAFF y un ligando relacionado, APRIL, puede activar otros dos receptores, TACI y BCMA (del LB), que participan en estadios posteriores de la activación y diferenciación del linfocito B. Estas citocinas se producen en las células mielocíticas de los folículos linfáticos en la medula ósea. 2. La inducción de respuestas completas por parte de Linfocito B, precisa de estímulos que cooperan con la unión del BCR al antígeno, como las proteínas del complemento, los receptores de reconocimiento del patrón y, en el caso de los antígenos proteínicos, los LT CD4. 3. La activación del linfocito B es facilitada por el correceptor CR2 (CD21) situado en los linfocitos B, que reconoce fragmentos del complemento unidos de forma covalente al antígeno o que sean parte de Inmunocomplejos que contienen el antígeno. La activación del complemento suele observarse con los microbios, que generan fragmentos que se unen a los microbios; uno de los fragmentos es el C3d que es reconocido por CR2 (CD21) y que aumentan las fuerzas de señales del BCR y actúa como correceptor de LB. Algunos polisacáridos no microbianos activan también el complemento por las Vías Alternativa o de las lectinas. 4. Los linfocitos B humanos expresan varios receptores del tipo toll (TLR), por ej. el TLR5, que reconoce la flagelina bacteriana; el TLR7 endosómico, que reconoce el ARN unicatenario; y el TLR9, que es específico del ADN sin metilar. RESPUESTAS FUNCIONALES INDUCIDAS POR LINFOCITO B: El entrecruzamiento del BCR realizado por algunos antígenos puede estimular varios cambios importantes en los LB como: - Ante antígenos multivalentes las células previamente en reposo vuelven a entrar en estadio G1 del ciclo celular, lo que provoca aumento del tamaño de la célula, del ARN y de los órganos biosintéticos como los ribosomas. - Algunos LB se diferencian en células plasmáticas secretoras de Ac de vida corta. - Aumento de la supervivencia de los LB debido a la producción de proteínas antiapoptósicas, sobre todo (Bcl-2). - Mayor expresión de moléculas de la clase II del CPH y de coestimuladores B7. - Aumento de la expresión de receptores para citocinas derivadas de LT. - La expresión de receptores para quimiocinas puede variar (aumento de la expresión de CCR7), lo que da lugar a la salida de los LB de los folículos. A. RESPUESTA HUMORAL FRENTE ANTIGENOS PROTEICOS DEPENDIENTES DE LINFOCITOS T: 1. Los linfocitos T CD4+ vírgenes se activan en las zonas de los LT mediante el Ag proteínico presentado por las CD, diferenciándolos en LT cooperadores. Los linfocitos B vírgenes se activan en los folículos por el mismo Ag en su conformación original, que ha sido transportado hasta allí. Con estos primeros pasos se inician las respuestas inmunitarias. 2. Los linfocitos T cooperadores y los linfocitos B activados migran hacia los unos hacia los otros hasta los bordes de los folículos donde interactúan y dan lugar a la proliferación y diferenciación del LB. Surge la primera respuesta de anticuerpos. 3. La reestimulación de los LT a los LB, fuera del folículo, provoca un cambio rápido de isotipos y la formación de células plasmáticas de vida corta. Mientras que si los LB estimulan a los LT, se inducen a la diferenciación en LT cooperadores foliculares. 4. Algunas células migran de nuevo a los folículos para formar centros germinales, donde se inducen las respuestas mas especializadas como: mutación somática, selección de células de alta afinidad (maduración de afinidad), cambios adicionales de isotipo, generación de LB memoria y generación de células plasmáticas de vida larga. • MIGRACION DE LINFOCITO B Y LINFOCITO T COOPERADOR: Los LT cooperadores reducen el receptor para quimiocinas CCR7 y aumentan la expresión de CXCR5. El ligando para CXCR5 es CXCL13, y es secretado por CD foliculares y células estromales foliculares, lo que lleva que abandonen la zona del LT y viajen al folículo. Por el contrario, los LB responden al Ag reduciendo la expresión de CXCR5 y aumentando la expresión de CCR7. Por eso los LB activados van a la zona del LT arrastrados por un gradiente de ligandos para CCR7, que son CCL19 y CCL21. Los LB activados también pueden expresar CD69 que se encarga de bloquear la expresión en la superficie de receptores para la 1-fosfato esfingosina, provocando su retención en los ganglios linfáticos. • PRESENTACION DEL AG POR LOS LB Y EFECTO HAPTENO-TRANSPORTADOR: Los antígenos proteínicos (de una proteína natural) que reconocen receptores para antígenos específicos del LB son interiorizados por endocitosis y procesados para generar péptidos lineales que se unen a moléculas de la clase II del CPH y son presentados a los LT CD4+. Los Ag presentados por los LB son los mismos que activaron al LT CD4 virgen precursor presentado por las CD. Las Ig que se secretan posteriormente suelen ser específicos frente a los Ag tridimensionales de la proteína natural y las células plasmáticas derivadas de esos LB secretarán la misma Ig. Un solo LB especifico frente a un epítopo natural puede ligar e interiorizar por endocitosis una proteína y presentar múltiples complejos de péptidos diferentes unidos a moléculas del CPH clase II a los LT cooperadores, pero la respuesta de Ac sigue siendo específica para la proteína natural. El efecto hapteno-transportador: explica cómo la presentación del Ag por los LB contribuye al desarrollo de las RIH. El hapteno (proteína natural) son sustancias químicas pequeñas que pueden unirse a Ac específicos, pero solos no son inmunógenos (no provocan una RI). Pero, cuando están unidos a una proteína (LB) que funcionará como el transportador, el conjugado será capaz de producir una respuesta de anticuerpos contra ese hapteno. Para que esto sea posible, se deben cumplir con 3 requisitos: 1. El transportador (LB) debe ser específico para ese hapteno y el LT cooperador debe ser específico para el transportador. 2. El hapteno y el transportador deben estar unidos físicamente y no pueden administrarse por separado. 3. Los LT solo cooperan con LB que expresan las moléculas clase II del CPH. De este modo, los dos linfocitos que cooperan reconocen diferentes epítopos del mismo complejo antigénico. El efecto hapteno-transportador es la base de las vacunas de conjugados. • ACTIVACION DE LINFOCITO B POR INTERACCION DE CD40=CD40L: El CD40 es un miembro de la superfamilia del receptor para el TNF y el CD40L (CD 154), es una proteína de membrana trimérica homologa al TNF. El CD40 se expresa de forma constitutiva en los linfocitos B y el CD40L se expresa enla superficie de los linfocitos T cooperadores después de activarse gracias al antígeno y los coestimuladores La unión del CD40L al CD40 da lugar a una alteración en la estructura tridimensional de los trímeros de CD40 preformados, y esto induce la asociación de proteínas citosólicas llamadas TRAF (factores asociados al receptor para el TNF), con el dominio citoplásmico del CD40. Los TRAF reclutados por el CD40 inician cascadas enzimáticas que llevan a la activación y translocación nuclear de factores de transcripción, como el NF-kB y la AP-1, que en conjunto estimulan la proliferación del linfocito B y aumentan la síntesis y secreción de Ig, primero en los focos extrafoliculares y después en los centros germinales. • ACTIVACION DE LINFOCITOS B EXTRAFOLICULAR: La activación del linfocito B en el foco extrafolicular proporciona una respuesta temprana de anticuerpos frente a los antígenos proteínicos y determina la formación de una respuesta de desarrollo más lento, pero más eficaz en el centro germinal. Los LB extrafoliculares sufren un cambio de isotipo limitado, los plasmoblastos circulantes y células plasmáticas tisulares son, en su mayoría, de vida corta y no adquieren la capacidad de migrar a lugares alejados como la médula ósea. Como se mencionó antes, algunos de estos LB vuelven al folículo y participan en la formación del centro germinal sufriendo cambios que dan respuestas de anticuerpos más potentes y duraderas. - REACCION EN EL CENTRO GERMINAL: Los LB activados que migran al folículo, proliferan para formar la Zona Oscura del Centro Germinal. Estos LB sufren cambios de isotipo extenso, una hipermutación somática de genes de la porción V de Ig y migran a Zona Clara, donde están las células dendríticas foliculares, que presentan el Ag con los LT Foliculares. Luego hay una selección de LB con los receptores de Ig de alta afinidad para que sobrevivan y se diferencian en LB secretores de anticuerpos y LB de Memoria. Las células secretoras de anticuerpos salen y residen en la médula ósea en forma de células plasmáticas de vida larga, y los LB de memoria entran a la reserva hemática recirculante. La expresión de varios factores de transcripción controla la diferenciación de los linfocitos B activados en células plasmáticas o linfocitos memoria. Es una respuesta rápida. - CAMBIO DE ISOTIPO DE LINFOCITO B: Los LB activados por las señales de LT cooperador, CD40L y citocinas; presentan un cambio a Isotipo de Ig diferentes que median distintas funciones efectoras. Así: - La IgM presente en el LB se encarga de la activación del complemento. - El INF-y induce en los LB el cambio a IgG (IgG1 e IgG3, en un medio de citocinas TH1, es lo que sucede frente a muchos virus y bacterias IC. Estas Ig tienen función efectora de opsonización y fagocitosis, activación del complemento e inmunidad neonatal (transferencia placentaria). - La respuesta Humoral frente a parásitos, donde se secreta IL-4, da un cambio a Isotipo IgE e IgG4. Se encargan de la inmunidad contra helmintos y desgranulación de mastocitos (hipersensibilidad inmediata). - En las mucosas se promueve un cambio a Isotipo IgA. Su función efectora es la inmunidad mucosa mediante el transporte de IgA a través del epitelio. Los diferentes Isotipos, se dan gracias a las señales emitidas por el CD40 y los diferentes grupos de citocinas producidas por los LT cooperadores activados por estos microbios. El mecanismo molecular de cambio de isotipo, es un proceso llamado recombinación para el cambio, en el que el ADN de la cadena pesada de la Ig en los linfocitos B se corta y recombina de tal modo que un exón VDJ formado previamente que codifica el dominio V se coloca junto a una región C situada en sentido 3', y se elimina el ADN intermedio. Cuando los LB activados por el Ag se encuentran con las señales del LT cooperador (CD40L y en este ejemplo IL-4), los LB realizan un cambio a isotipos Ig que no son IgM (en ese ejemplo pasa a IgE). Los estimulos mencionados inician la transcripción en linea germinal a traves del locus Iε-Sε-Cε y los genes de CH proximales se eliminan en un circulo de ADN, lo que lleva a la recombinación del exón VDJ con el gen Cε. El resultado final es la produccion de IgE con el mismo dominio V que la IgM original producida por ese linfocito B. - MADURACION DE LA AFINIDAD: Es proceso que lleva a una mayor afinidad de los anticuerpos por un antígeno en particular a medida que la respueta humoral dependiente de T progresa y es el resultado de la mutacion somática de los genes de Ig seguida de la supervivencia selectiva de los LB productores de los anticuerpos con las mayores afinidades. En los linfocitos B en proliferacion del centro germinal de la zona oscura, los genes V de Ig sufren mutaciones puntuales (hipermutación somática), generando anticuerpos con diferentes afinidades frente al Ag. - SUPERVIVENCIA DE LOS LB EN LOS CENTROS GERMINALES: determinada por: a. La unión de los LB al Ag mostrado por las células dentríticas foliculares, para rescatarlos de la muerte celular programada. b. Los LB pueden presentar Ag a los LT cooperadores foliculares del centro germinal, lo que promueve la supervivencia del LB. c. Los LB con la mayor afinidad por el Ag tendrán una ventaja selectiva en cuanto a la supervivencia, ya que la cantidad de Ag disponible disminuye durante una RI, por eso se da un incremento medio de la afinidad de los Ac por el Ag a medida que la RIH progresa. B. RESPUESTA HUMORAL FRENTE ANTIGENOS PROTEICOS DEPENDIENTES DE LINFOCITOS T: Muchos antígenos no proteínicos, como polisacáridos y lípidos, estimulan la producción de Ag sin los LT cooperadores, y estos Ag y las respuestas que desencadenan se denominan independientes del timo o independientes de T. Los subgrupos de LB que participan en estas respuestas independientes de T son: • LB-2 de la zona marginal: responden principalmente a polisacáridos. Tras su activación, estas células se diferencian en células plasmáticas de vida corta que produce, sobre todo, IgM. • LB-1: responde fácilmente a los antígenos independientes de T en el peritoneo y mucosas. Los Ag independientes de T son capaces de estimular la proliferación y diferenciación del LB sin la ayuda del LT, Ag como polisacáridos, glucolípidos y los ácidos nucleicos (en su mayoría multivalentes), estos no pueden ser procesados ni presentados por moléculas del CPH, por eso no utilizan LT en su mecanismo efector. REGULACION DE LAS RESPUESTAS HUMORALES POR RECEPTORES PARA EL Fc Los anticuerpos secretados inhiben la activación continua del LB mediante la formación de complejos Ag-Ac que se unen simultáneamente a receptores para el Ag y a receptores para el Fcγ inhibidores en los linfocitos B específicos frente al Ag, lo que se conoce como retroalimentación por el anticuerpo. 1. Las señales generadas por el BRC conducen a la formación de PIP3, que se una a otras moléculas transmisoras de señales, lo que conduce a la activación del LB. 2. Las fosfatasas asociadas al receptor para el Fc, SHIP, convierte PIP3 en PIP2 en el complejo receptor del LB, lo que bloquea las señales generadas. Complejos Ag-AC se unen simultáneamente a la Ig de Membrana, y el receptor FcgRIIB a través de la porción Fc del AC. y por unión simultánea a receptores fosfatasa o a la cola corta FcgRIIB se inhiben señales producida por complejo BCR y bloquean activación de LB. MECANISMOS EFECTORES INMUNIDAD HUMORAL: La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos secretados, y su función fisiológica es la defensa contra los microbios extracelulares y las toxinas microbianas. Los tipos de microorganismos que la inmunidad humoral combate son las bacterias extracelulares, los hongos e incluso microbios intracelulares obligados, como los virus, que son dianas de los anticuerpos antes de que infecten a las células o cuando se liberan de las célulasinfectadas. La inmunidad humoral es la forma de inmunidad que puede transmitirse de sujetos inmunizados mediante el suero. Las vacunas que se utilizan en la actualidad inducen protección, estimulando, sobre todo, la producción de anticuerpos. En los individuos alérgicos y en ciertas enfermedades autoinmunes, los anticuerpos específicos pueden ser lesivos y mediar lesiones tisulares. Las principales funciones de los anticuerpos son neutralizar y eliminar los microbios infecciosos y las toxinas microbianas. Los anticuerpos los producen las células plasmáticas en los órganos linfáticos secundarios y en la médula ósea, pero estos anticuerpos realizan sus funciones efectoras en lugares alejados de su lugar de producción. Los anticuerpos que median la inmunidad protectora pueden derivar de células plasmáticas de vida corta o de vida larga productoras de anticuerpos. Gran parte de la inmunoglobulina G (IgG) que se encuentra en el suero de los sujetos normales deriva de las células plasmáticas de vida larga, y se debe a la respuesta de linfocitos B virgen y memoria a varios antígenos a lo largo de la vida del sujeto. Si un sujeto inmune se expone a un microbio al que ya estuvo expuesto, la concentración de Ac circulantes producidos por las células plasmáticas vida larga proporciona una protección inmediata contra la infección. Además, la activación de LB de memoria genera un estallido mayor de anticuerpos que proporciona una segunda ola de protección mas eficaz. Este es el principio de las vacunas y los refuerzos. Muchas de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las regiones constantes de la cadena pesada de las moléculas de Ig, y diferentes isotipos de cadena pesada de Ig sirven a diferentes funciones efectoras. Aunque esto sea así, todas estas funciones las desencadena la unión de los antígenos a las regiones variables. FUNCIONES EFECTORAS DE LOS ANTICUERPOS: 1. Neutralización de microbios y de toxinas microbianas: Muchos microbios entran en las células del anfitrión uniendo moléculas particulares de la superficie microbiana a proteínas o lípidos de membrana situados en la superficie de las células del anfitrión. (Virus Influenza: hemaglutininas o las bacterias Gram Negativas: fimbrias). La neutralización de los microbios y toxinas mediada por anticuerpos requiere solo las regiones de los anticuerpos que se unen al antígeno. La mayoría de los anticuerpos neutralizadores en la sangre son del isotipo IgG y en los órganos mucosos, son en gran parte del isotipo IgA. Los anticuerpos neutralizadores más eficaces son los que tienen una afinidad alta por su antígeno. La unión es en el fragmento Fc Y si carece de el en el fragmento Fab. Los anticuerpos impiden la unión de los microbios a las células bloqueando su capacidad para infectar las células del anfitrión, también inhiben la propagación de los microbios desde una célula infectada a otra adyacente sin infectar y bloquean la unión de las toxinas a las células inhibiendo los efectos patológicos de las toxinas. 2. Opsonización y fagocitosis mediada por anticuerpos: los anticuerpos del isotipo de IgG cubren (opsonizan) los microbios y promueven su fagocitosis al unirse a los receptores para el Fc situados en los fagocitos. Receptores Fc: Los leucocitos expresan receptores para el Fc que se unen a las regiones constantes de los anticuerpos y así promueven la fagocitosis de partículas cubiertas de Ig, envían señales que regulan las actividades de los leucocitos, promueven la inflamación y otros receptores para el Fc median el transporte de anticuerpos a varios lugares. 3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos: Los linfocitos citolíticos naturales (NK) y otros leucocitos se unen a las células cubiertas de anticuerpos mediante receptores para el Fc y las destruyen. Este proceso se llama citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, del inglés antibody-dependent cellular cytotoxicity). Los basófilos, los eosinófilos y los mastocitos funcionan con los anticuerpos para mediar la muerte y expulsión de algunos parásitos helmintos usando receptor FcεRI. El receptor FcyRIIB es un receptor inhibidor del LB. El FcyRIIB también se expresa en las células dendríticas, los neutrófilos, los macrófagos y los mastocitos, y puede intervenir en la regulación de las respuestas de estas células a los receptores activadores y otros estímulos. 4. Sistema de complemento como mecanismo efector humoral: Al sistema del complemento lo activan microbios y anticuerpos unidos a los microbios y otros antígenos. Esta activación implica la proteólisis secuencial de proteínas para generar complejos enzimáticos con actividad proteolítica. Así, los productos de activación del complemento se unen de forma covalente a las superficies microbianas, a anticuerpos unidos a los microbios y a otros antígenos, y a cuerpos apoptóticos. Hay tres vías principales de activación del complemento, la vía clásica que activan ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos, la vía alternativa que activan las La activación del complemento se ve inhibida por proteínas reguladoras presentes en las células normales del anfitrión y que los microbios no poseen. Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías alternativa o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores específicos situados en los macrófagos y los neutrófilos. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO EN LA DEFENSA DEL ANFITRION: - Opsonización y fagocitosis: el C3b unido a la célula es una opsonina que promueve la fagocitosis de células cubiertas. - Estimulo de reacciones inflamatorias: los productos proteolíticos como C3a y C5a (C4a en menor grado), estimulan el reclutamiento de los leucocitos y la inflamación. - Citólisis mediada por el complemento: que lisa las células. Un fallo en la regulación puede provocar: - Trombosis Intravascular. - Isquemia. - Rechazo de trasplantes. - Enfermedades autoinmunes. - Trombosis. - CID. INMUNIDAD NEONATAL: Los recién nacidos carecen de la capacidad de montar respuestas inmunitarias eficaces contra los microbios, y durante varios meses después del nacimiento, su principal defensa contra la infección es la inmunidad pasiva proporcionada por los anticuerpos maternos. La IgG materna se transporta a través de la placenta, y el lactante ingiere la IgA e IgG maternas de la leche. El transporte transepitelial de la IgA materna a la leche materna depende del receptor para poli-Ig. La IgA y la IgG ingeridas pueden neutralizar microorganismos patógenos que intenten colonizar el intestino del lactante, y los anticuerpos IgG ingeridos son también transportados a través del epitelio intestinal hasta la circulación del recién nacido. Es así como un recién nacido contiene prácticamente los mismos anticuerpos IgG de la madre. El transporte de la IgG materna a través de la placenta y del epitelio intestinal neonatal está mediado por un receptor específico para el Fc de la IgG llamado receptor neonatal para el Fc (FcRn).
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