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Elaborado por Agrela IF 1 TEMA 1 Propiedades generales de la respuesta inmunitaria El concepto de inmunidad tiene su origen en las observaciones de Edward Jenner quien observó que los individuos expuestos al virus de la viruela bovina eran resistentes a la viruela. Más tarde Louis Pasteur logro atenuar diferentes microorganismos e inducir inmunidad frente a varias enfermedades como el cólera y la rabia. El termino inmunidad hace referencia al conjunto de mecanismos que nos protegen contra microorganismos que se encuentran en el medio ambiente y a los cuales estamos permanentemente expuestos. Así mismo, esos mecanismos de protección también evitan el desarrollo de tumores y eliminan moléculas nocivas originadas en nuestro interior producto del envejecimiento, las infecciones y el trauma. Las células y moléculas responsables de la inmunidad forman el sistema inmunitario; dichas células y moléculas identifican y responden frente microagresores mediante la respuesta inmunitaria. La respuesta inmunitaria incluye todos los mecanismos que hacen oposición y ofrecen resistencia frente a sustancias extrañas o identificadas como tal, con o sin lesión a los tejidos propios. La inmunidad y el papel que desempeña el sistema inmunitario son fundamentales para la vida pues permite preservar la identidad biológica de cada individuo. Para sobrevivir un organismo debe distinguir entre moléculas propias y extrañas a fin de aceptar las primeras y rechazar a las segundas. De manera que la consecuencia de una respuesta inmunitaria es la defensa del organismo. Ahora es claro que cuando existen defectos del sistema inmunitario como sucede en las inmunodeficiencias la susceptibilidad del individuo frente a microorganismos y el desarrollo de ciertos cánceres incrementa y puede comprometer la vida. Por otra parte, existen condiciones en las cuales la respuesta inmunitaria puede generar enfermedad, esto ocurre cuando dicha respuesta está dirigida a sustancias ambientales inocuas como sucede en las alergias o componentes propios del anfitrión como ocurre en las enfermedades autoinmunitarias. Así mismo, en ocasiones la inmunidad resulta “inconveniente” como sucede en los trasplantes ya que la respuesta inmunitaria del receptor puede ocasionar el rechazo del órgano trasplantado. La defensa frente a las infecciones está mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardías de la inmunidad adaptativa Cada individuo nace con una serie de mecanismos de defensa capaces de responder en forma inmediata frente a los microagresores ambientales; este conjunto de mecanismos de defensa están presentes antes de que ocurra cualquier proceso infeccioso. Este tipo de inmunidad se conoce como inmunidad innata o natural y es capaz de responder con rapidez ante la infección; de manera que es lo que primero que se opone a una infección y por ello constituye la primera línea de defensa del organismo. Los mecanismos efectores que participan en este tipo de inmunidad reconocen y responden componentes comunes o compartidos por grupos de microorganismo, por lo cual también se describe como inmunidad inespecífica. Además este tipo de inmunidad responde esencialmente de la misma manera ante infecciones repetidas, en otras palabras no se amplifica cada vez que entramos en contacto con el germen responsable del proceso infeccioso. Este tipo de inmunidad está mediada por las barreras Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Inmunidad Elaborado por Agrela IF 2 anatómicas representadas por la piel y los epitelios, células como los fagocitos y los linfocitos citolíticos naturales y las proteínas del sistema de complemento y los mediadores de la inflamación. El otro tipo de inmunidad requiere que nos expongamos al microorganismo, es decir se adquiere por “experiencia” frente a los agentes infecciosos por ello este tipo de inmunidad se describe como inmunidad adquirida o adaptativa; en otras palabras, este tipo de inmunidad se desarrolla como respuesta a una infección y se adapta a ella. Está dirigida frente a estructuras particulares de un microorganismo, por ello se conoce también como inmunidad específica. Otra característica es que con cada exposición con el agente agresor la respuesta se hace más rápida e intensa; es decir, la magnitud y capacidad defensiva crece con cada exposición pues guarda “memoria” del encuentro y es capaz de iniciar una defensa más rápida y vigorosa en encuentros futuros con ese patógeno. Este tipo de inmunidad esta mediada por los linfocitos, las células presentadoras de antígeno y las células efectoras. Cuadro 1.1. Característica de la inmunidad innata y adaptativa Innata Adaptativa Diversidad Limitada Muy amplia Especificidad Frente a estructuras compartidas por grupos de microorganismos Frente a estructuras particulares Reactividad frente a componentes propios No No Memoria No Si Componentes a) Barreras anatómicas Piel, epitelios, compuestos antibacterianos Linfocitos presentes en los epitelios y la piel, anticuerpos presentes en las mucosas b) Células Fagocitos y linfocitos citolíticos naturales Linfocitos B y T c) Proteínas Sistema complemento Anticuerpos Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas que están mediadas por componentes diferentes del sistema inmunitario y cuya función es eliminar distintos tipos de microorganismos. La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos (moléculas presentes en sangre y las secreciones mucosas) producidos por linfocitos B en respuesta a microorganismos extracelulares y/o sus toxinas y la inmunidad celular mediada por linfocitos T en respuesta a infecciones por microorganismos intracelulares. Ahora bien la inmunidad adaptativa puede ser generada en forma activa; esto es cuando el anfitrión elabora la respuesta correspondiente contra la molécula extraña o el microorganismo, como sucede durante una infección en forma aparente (enfermedad) o inaparente (infección). También se adquiere Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Inmunidad Elaborado por Agrela IF 3 inmunidad en forma activa cuando al individuo se le inyectan microorganismos vivos, muertos o sus extractos durante la vacunación (Ej., B.C.G., triple, varicela, antiamarilíca, etc). Otra forma de adquirir inmunidad es mediante la transferencia de los productos de la respuesta inmunitaria (es decir por transferencia de los anticuerpos o células linfoides específicos al microorganismo o sustancia extraña). En este caso que la inmunidad ha sido adquirida en forma pasiva pues el anfitrión no participa en la generación de los productos de la respuesta inmunitaria. Esto ocurre cuando los anticuerpos formados en la madre son trasferidos al feto a través de la placenta o al neonato por el calostro y la leche materna, brindando protección al recién nacido los primeros meses de vida, mientras su propio sistema inmunitario completa su maduración. Otro ejemplo es cuando al individuo se le administran antisueros (Ej., anti-ofídicos, anti-tetánico, anti-diftérico, anti-rábico) o el anfitrión recibe un trasplante de médula ósea. Figura 1. 1. La inmunidad activa y pasiva. Cuando la respuesta inmunitaria es generada por el anfitrión se dice que la inmunidad es activa mientras que cuando el anfitrión recibe los productos de la respuesta inmunitaria de otro organismo la inmunidad se considera pasiva. Tomadode http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_08.htm Cuadro 1.2.- Características de la inmunidad activa y pasiva Activa Pasiva Génesis Participación activa del hospedero después de la exposición natural o artificial del agente extraño No hay participación activa del hospedador, involucra transferencia (natural o artificial) de material preformado Componentes Inmunidad humoral y celular Inmunidad humoral y celular Acción Después de un periodo de latencia Inmediata Duración Meses, años e incluso toda la vida Transitoria Ejemplos Durante las infecciones (natural) Después de recibir una vacuna (artificial) Transferencia transplacentaria y leche materna y/o calostro (natural) Antisueros (artificial) Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Inmunidad Elaborado por Agrela IF 4 Características de las respuestas inmunitarias adaptativas La respuesta inmunitaria adaptativa (humoral o celular) frente a sustancias extrañas o reconocidas como tal tiene propiedades fundamentales que reflejan las características de las células linfoides que las generan. En el cuadro 1.3 se resumen dichas características Cuadro 1.3. Características de las respuestas inmunitarias adaptativas Característica Significado Especificidad Es capaz de “discriminar” entre componentes de composición similar esto garantiza que la respuesta esté dirigida al microbio que la generó y no a otro Cada linfocito (o mejor dicho cada clon de linfocito) posee receptores capaces de reconocer y distinguir las diferencias estructurales mínimas que existen entre diferentes componentes Diversidad o heterogeneidad En cada individuo existen numerosos linfocitos (clones), los cuales en conjunto pueden reconocer una gran variedad de componentes estructurales diferentes. Por ello la respuesta inmunitaria puede estar dirigida frente a una gran variedad de microorganismos Memoria La exposición a un microorganismo extraño “aumenta” la capacidad de respuesta del sistema inmunitario ante un nuevo contacto con el mismo microorganismo. La respuesta inmunitaria será más rápida y más intensa con cada exposición Amplificación Durante el curso de una respuesta inmunitaria, algunos productos de la respuesta pueden estimular otros mecanismos que hacen la respuesta más eficaz y eficiente. Por ejemplo los anticuerpos pueden facilitar el proceso fagocítico y activar al sistema del complemento Expansión clonal La exposición a un microorganismo estimula la proliferación de los linfocitos específicos frente al microorganismo al cual se ha estado expuesto. Le permite al sistema inmunitario seguir el ritmo de los microorganismos que se dividen con rapidez Especialización El sistema inmunitario responde de forma especial y diferente ante diversos microorganismos lo que permite optimizar la respuesta frente a gérmenes invasores Contención y homeostasis En la medida que el agente invasor va siendo eliminado la respuesta inmunitaria va disminuyendo hasta alcanzar su estado basal. Esto permite que el sistema inmunitario se “recupere” y pueda responder frente a otros microorganismos Falta de reactividad frente a lo propio La respuesta inmunitaria se desencadena frente a sustancias o compuestos extraños o reconocidos como tal. La respuesta inmunitaria es tolerante frente a componentes propios lo que evita lesiones en el anfitrión Introducción a las respuestas inmunitarias frente a microbios Al inicio del proceso infeccioso el sistema inmunitario innato obstaculiza la entrada de los microorganismos y elimina o limita el crecimiento de muchos de ellos. La piel y los epitelios actúan Inmunidad Elaborado por Agrela IF 5 como barreras que evitan la entrada de muchos microorganismos; el papel de la piel y los epitelios en la defensa contra las infecciones queda claro cuando una persona sufre una herida o una quemadura; la pérdida de continuidad de la piel o del epitelio incrementa la susceptibilidad del individuo a las infecciones ya que la herida, laceración o quemadura es una puerta abierta para el ingreso de muchos microorganismos. No obstante, muchos agentes potencialmente patógenos son capaces de penetrar a través de la piel o los epitelios intactos, estos microorganismos “invasores” deben enfrentarse con las células que median la inmunidad innata que se encuentran en las submucosa o en la dermis, entre ellas los fagocitos y los linfocitos citolíticos naturales que son capaces de ingerir bacterias o destruir células infectadas por virus, respectivamente. Aquellos microorganismos capaces de resistir estos mecanismos defensivos pueden llegar a la sangre, donde son reconocidos por proteínas circulantes de la inmunidad innata como las proteínas del sistema de complemento. Cuando las proteínas del sistema de complemento reconocen a un microbio se desencadena una serie de reacciones que conducen a la muerte del microorganismo y favorecen el desarrollo de reacciones inflamatorias y la fagocitosis de los gérmenes. Las reacciones de la inmunidad innata incluyen la inflamación y la defensa antivírica. En los focos inflamatorios, macrófagos residentes secretan citocinas y quimiocinas en respuesta a la infección, las citocinas y quimiocinas secretadas estimulan el reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas que sirven para eliminar los agentes patógenos. Así mismo, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se incrementa el flujo de sangre y linfa al foco infeccioso lo que favorece el transporte de microorganismos libres y/o asociados a células hacia los órganos linfoides para dar inicio a la respuesta inmunitaria adaptativa. Por otro lado, la defensa antivírica consiste en una reacción mediada por citocinas que activan linfocitos citolíticos naturales los cuales destruyen células infectadas por virus, promoviendo la erradicación del foco infeccioso y al mismo tiempo, inducen un estado antiviral en células no infectadas evitando la propagación de la infección viral. Aunque estas reacciones son notablemente eficaces para controlar y erradicar muchas infecciones, diversos patógenos han evolucionado para resistir los mecanismos efectores de la inmunidad innata e invadir con éxito células y tejidos propios. Para la eliminación de este tipo de microorganismos se requiere de la participación de los mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa el cual utiliza tres estrategias para eliminar estos microorganismos: a) los anticuerpos que son capaces de neutralizar microorganismos extracelulares, b) las citocinas secretadas por los linfocitos T cooperadores que estimulan la fagocitosis y la síntesis de anticuerpos y c) la acción citotóxica de los linfocitos T citotóxicos que destruyen células infectadas por microorganismos intracelulares. La respuesta inmunitaria adaptativa frente a la mayoría de los microorganismos se desarrolla en fases cada una corresponde a reacciones particulares de los linfocitos, el cuadro 1.4 describe los eventos importantes que ocurren en cada fase. Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Inmunidad Elaborado por Agrela IF 6 Cuadro 1.4. Fases de la respuesta inmunitaria adaptativa Fase Eventos relevantes Reconocimiento Captación y concentración del microorganismo Interacción del patógeno o fragmentos derivados de él presentes en la superficie de células presentadoras de antígeno con linfocitos pre-existentes Activación En respuesta al reconocimiento los linfocitos proliferan y las células proliferantes se diferencian en células efectoras y de memoria Efectora Las células efectoras migran a los focos infecciosos y vuelven a “tropezar” con los microbios, quedando activados para ejercer sus funciones efectoras y eliminar al microorganismo.Los mecanismos efectores dependerán de la célula estimulada y el tipo de microorganismo que indujo la respuesta. Los linfocitos T cooperadores se encargan de producir citocinas que potencian las actividades microbicidas de los macrófagos y/o estimulan la producción de anticuerpos. Los linfocitos T citotóxico se encargan de eliminar células que albergan microorganismos en su interior. Linfocitos B se diferencia en células secretoras de anticuerpos; los cuales realizan diferentes funciones efectoras frente a microorganismos extracelulares o sus toxinas Contención u homeostasis En la medida en que los agentes invasores son eliminados las células activadas y/o expandidas son “eliminadas” por apoptosis Memoria Las células de memoria son funcionalmente quiescentes y longevas. Estas son responsables de la potenciación y aceleración de las respuestas inmune secundarias Hipótesis de selección clonal Cada individuo posee numerosos clones de linfocitos cada uno específico para una sustancia extraña en particular. Cuando un microorganismo ingresa al organismo interactúa con los clones preexistentes que posee el individuo y sólo el linfocito específico (el que reconozca al microorganismo) se activará y generará un respuesta inmunitaria; en otras palabras, la molécula extraña selecciona el clon de linfocitos. Este concepto se conoce como hipótesis de selección clonal (Figura 1.2). Según esta hipótesis durante el proceso de desarrollo de las células linfoides se genera un gran número de clones de linfocitos (más de 10 6 ), cada uno portador de un único tipo de receptor para antígeno con especificidad única. La interacción entre la sustancia extraña y el receptor del linfocito conduce a la activación de la célula generando células efectoras y de memoria portadoras del mismo tipo de receptor y por lo tanto con la misma especificidad de la célula estimulada. Inmunidad Elaborado por Agrela IF 7 Figura 1.2. Selección clonal. Durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa solo el clon de linfocitos que “reconoce” al microorganismo se activa y dará lugar a células efectoras y de memoria. Por ello se dice que el patógeno selecciona el clon de linfocitos Cabe destacar que durante el proceso de formación de los linfocitos se generan linfocitos con receptores que reconocen moléculas propias ubicuas que se eliminan y por lo tanto están fuera del repertorio de linfocitos. Componentes celulares de la inmunidad adaptativa La inmunidad adaptativa está mediada por los linfocitos, las células presentadoras y las células efectoras. A continuación se describirán las características más destacadas de cada una de ellas Inmunidad Elaborado por Agrela IF 8 Los linfocitos se forman en la médula ósea y el timo y después migran a los órganos linfoides donde interactúan con sustancias extrañas a fin de eliminarlas. Estas células se originan a partir de una célula progenitora que no es capaz de reconocer ni responder a sustancias extrañas. Existen diferentes clases de linfocitos que difieren en la forma en que reconocen las sustancias extrañas y en sus funciones. Los linfocitos B reconocen sustancias extrañas solubles que se encuentran en su conformación nativa, son las células encargadas de la inmunidad adaptativa de tipo humoral. Cuando son estimuladas, se activan y se diferencian en células plasmáticas que producen y secretan anticuerpos. Los linfocitos T se forman en el timo a partir de una célula que procede de la médula ósea, reconocen fragmentos derivados de los microorganismos o de sustancias extrañas asociados a moléculas propias que se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígeno; como resultado de ello, los linfocitos T solo reconocen antígenos asociados a células. Los linfocitos T constan de células con funciones diferentes. Los linfocitos T cooperadores (TH) que secretan citocinas que actúan como “mensajeros” pues median y controlan muchas funciones de la inmunidad. Los linfocitos T citotóxicos (TC) identifican y eliminan células infectadas y ciertas células tumorales. En ocasionen se habla de linfocitos T regulares (TR) que secretan citocinas que inhiben la respuesta inmunitaria y contribuyen a controlar la respuesta inmunitaria. Otro tipo de linfocito es el linfocito citolítico natural (también denominado célula asesina natural) que actúa en la inmunidad innata frente a células infectadas por virus y otros microorganismos intracelulares y también frente ciertas células tumorales. Las células presentadoras de antígeno son fundamentales en el inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa ya que se encargan de capturar el antígeno (mediante fagocitosis o pinocitosis) y “prepararlo” para mostrarlo a los linfocitos T. Entre ellas las más especializadas son las células dendríticas, estas células se ubican en las superficies corporales (como la piel y los epitelios) y allí pueden capturar microorganismos u otras sustancias extrañas, llevarlas hasta los órganos linfoides (como los ganglios) y mostrarlos a los linfocitos T para dar inicio a la respuesta inmunitaria. Una vez que ha ocurrido el reconocimiento, las células linfoides se activa y producto de la activación de los linfocitos se generan células efectoras las cuales se encargan de eliminar el microorganismo que indujo la respuesta inmunitaria. Las células plasmáticas, los linfocitos T activados y los macrófagos actúan como células efectoras, sus funciones permiten la erradicación del antígeno. Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Inmunidad Elaborado por Agrela IF 9 Figura 1. 3. Clases de linfocitos. Los linfocitos son los protagonistas de la respuesta inmunitaria adaptativa y son los responsables de la especificidad y la memoria inmunológica Glosario Anfitrión: organismo que recibe al parásito, el anfitrión ofrece los medios para que el parásito viva, se alimente y se multiplique Anticuerpo: glucoproteína que se une específicamente a una sustancia, también llamada inmunoglobulina, producida en respuesta a la activación del sistema inmunitario Antígeno: sustancia capaz de inducir una respuesta inmunitaria y reaccionar con los productos de dicha respuesta Antisuero: suero que contiene el conjunto de anticuerpos elaborados por un organismo durante la exposición con el patógeno Apoptosis: proceso de muerte celular caracterizado por fragmentación del ADN nuclear, condensación y fragmentación nuclear, formación de ampollas en la membrana plasmática y fagocitosis de los restos celulares Inmunidad Elaborado por Agrela IF 10 sin inducir inflamación. La apoptosis contrasta con la necrosis, muerte celular causada por envenenamiento y privación en el cual el contenido intracelular sale al exterior induciendo inflamación Citocina: proteínas producidas por diferentes tipos celulares que median y controlan las reacciones inflamatorias y las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas Clon: conjunto de moléculas, células o individuos que poseen la misma información genética Enfermedad infecciosa: cuando el anfitrión sufre alteraciones patológicas y manifiesta síntomas y/o signos provocados por virus, parásitos, hongos o bacterias Infección: crecimiento y multiplicación de virus, parásitos, hongos o bacterias en el cuerpo del anfitrión causando o no enfermedad Linfocito B: célula clave de la respuesta inmunitaria adaptativa de tipo humoral, maduran en la médula ósea, circulan en sangre periférica y ocupan las áreas timoindependientes de los órganos linfoides periféricos (ganglios linfáticos y bazo). Reconocen antígenos en suconformación nativa y su activación induce su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpo Linfocito T citotóxico: linfocito efector (casi siempre CD8+) que media la lisis de células blanco (células infectadas por microorganimos intracelulares que replican en el citoplasma) y que reconocen péptidos asociados a moléculas del CPH de clase I Linfocito T cooperador: linfocito efector (casi siempre CD4+) cuya función es inducir la activación de los macrófagos y la producción de anticuerpos frente antígenos timodependientes, funciones que están mediadas por la secreción de citocinas: Reconocen péptidos asociados a moléculas del CPH de clase II Linfocito T: célula clave de la respuesta inmunitaria adaptativa de tipo celular, los linfocitos T maduran en el timo a partir de un precursor que procede de la médula ósea, circulan en sangre periférica, ocupan las áreas timodependientes de los órganos linfoides periféricos (ganglios linfáticos y bazo). Reconocen péptidos antigénicos asociados a moléculas de CPH expresados en la superficie de células especializadas Linfocitos citolíticos naturales (o Células asesinas naturales): un subgrupo de linfocitos grandes y granulares que no poseen marcadores fenotípicos de células T ni B (llamados también células nulas). Intervienen en las respuestas inmunitarias innatas frente a células infectadas y células tumorales y además secretan citocinas Microorganismo: células unicelulares microscópicas, solo visibles mediante microscopio óptico. Incluye bacterias, protozoarios y algunos hongos. Algunos son responsables de enfermedades en los seres humanos Parásito: organismo que vive sobre o dentro de otro (llamado anfitrión) y a expensas de él. El parásito se alimenta y se reproduce gracias a su anfitrión. Un parásito puede ser desde un virus hasta un artrópodo Quimiocina: citocinas que estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos Receptor para antígeno: molécula de membrana de las células B o T que sirve para reconocer moléculas, generalmente extrañas al anfitrión Repertorio de linfocitos: conjunto de receptores para antígeno que expresan los linfocitos T y B. Conjunto de especificidades que pueden ser identificados por los linfocitos Tolerancia: falta de respuesta frente a un microorganismo o molécula Toxina: sustancia que produce efectos toxico, se trata de proteínas de origen vegetal, animal o bacteriano Inmunidad Elaborado por Agrela IF 11 Vacuna: preparado de microorganismos vivos, muertos o extractos derivados de los microorganismos a menudo combinado con adyuvantes utilizado para inducir inmunidad Virus: parásito intracelular estricto compuesto por ácido nucleico (ARN o ADN, nunca ambos) el cual se encuentra encerrado en una cubierta proteica. Incapaz de replicar por si mismo pues carece de la maquinaría necesaria para ello Ud puede profundizar sus conocimientos en: Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2012. Inmunología celular y molecular. Séptima edición. Elsevier Saunders. Capítulo 1 pp 1-13 Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2008. Inmunología celular y molecular. Sexta edición. Elsevier Saunders. Capítulo 1 pp 3-17 Murphy K, Travers P, Walport M. 2008. Inmunobiología de Janeway. Séptima edición. McGrawHill. Capítulo 1 pp.1-14 Parham P. 2006. Inmunología. Editorial Médica Panamericana. Capítulo 1 pp.1-22
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