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Elaborada por los profesores de la asignatura 1 Tema 3 Células y Tejidos del Sistema Inmunitario Las células que participan en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa se encuentran en la sangre, la linfa, en grupos en los órganos linfoides y en forma de células dispersas en todos los tejidos. Su organización y capacidad de circular entre la sangre y la linfa y pasar a los tejidos es determinante para que se produzca una respuesta protectora eficaz y eficiente. Para ello el sistema inmunitario debe superar diferentes obstáculos; por ejemplo, el sistema inmunitario debe ser capaz de responder con rapidez a un número reducido de microorganismos que pueden estar presentes en cualquier parte del organismo, además al comienzo de cualquier proceso infeccioso hay pocos linfocitos vírgenes específicos con capacidad para reconocer y responder frente a un antígeno en particular y finalmente, los linfocitos efectores y/o los anticuerpos generados durante el desarrollo de una respuesta inmunitaria pueden tener que localizar a los microagresores que estimularon su desarrollo en lugares distantes de la zona en donde se indujo la respuesta inmune. La capacidad del sistema inmunitario de superar estos obstáculos depende en gran medida de las propiedades de sus células y tejidos. A continuación se describe las células, tejidos y órganos que constituyen el sistema inmunitario y como los linfocitos se desplazan a través del organismo. Células del sistema inmunitario Diversas células desempeñan funciones especializadas en la inmunidad innata y adaptativa entre ellas podemos mencionar: los granulocitos, los monocitos/macrófagos, las células que presentan antígenos a los linfocitos T y los linfocitos. Los granulocitos ayudan a combatir infecciones Se trata de células que poseen en su citoplasma abundantes gránulos citoplasmáticos que contienen sustancias tóxicas que destruyen microorganismos y además sintetizan sustancias que promueven las reacciones inflamatorias. Además poseen núcleos de forma irregular con dos a cinco lóbulos por lo que también se llaman leucocitos polimorfonucleares. Los granulocitos sanguíneos son los neutrófilos, los eosinófilos y los basófilos Neutrófilos Son los leucocitos más abundantes de sangre periférica, representa entre 60 y 70% del total de los leucocitos y se forman en la médula ósea, pueden migrar a los lugares de infección pocas horas después del inicio del proceso infeccioso, y de hecho son las primeras células en llegar a los focos infecciosos; son células de vida corta pues si no son reclutados a los focos de infección mueren por apoptosis en un lapso de 6 horas. Su principal función es la fagocitosis un proceso en el cual estas células identifican, ingieren y destruyen microorganimos Eosinófilos Sus gránulos citoplasmáticos contienen enzimas y sustancias que dañan las paredes celulares de los parásitos pero también pueden lesionar los tejidos del anfitrión por ello son importantes en la defensa contra los grandes parásitos (helmintos) y en los procesos alérgicos. Se forman en la médula ósea y circulan en sangre periférica donde representan entre 2 y 4% de los leucocitos Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 2 sanguíneos; normalmente están presentes en pequeños números a nivel de las mucosas digestiva, respiratoria y genitourinaria pero al igual que los neutrófilos son atraídos a los tejidos en grandes cantidades en respuesta a estímulos inflamatorios Basófilos Como otros granulocitos de la sangre derivan de progenitores de la medula ósea donde completan su maduración y circulan en sangre periférica donde constituyen menos de 1% del total de los leucocitos sanguíneos. Normalmente, no se encuentran en los tejidos pero pueden ser reclutados en algunos sitios de inflamación. Aunque su número es bajo en los tejidos, estas células pueden sintetizar muchos de los mediadores que sintetizan los mastocitos por lo que se considera que estas células pueden contribuir en las reacciones alérgicas y en las respuestas protectoras frente a parásitos Los mastocitos participan en las reacciones alérgicas y en la defensa frente a los parásitos Mastocitos o células cebadas A pesar de que se forman en la médula ósea están ausentes en sangre periférica, pero están presentes de forma constitutiva en los tejidos sanos muy cerca de vasos sanguíneos y las terminaciones nerviosas. Poseen gránulos citoplasmáticos que contienen mediadores inflamatorios y sustancias antimicrobianas. A nivel de sus membranas expresan receptores para anticuerpos de clase IgE e IgG y suelen estar recubiertos por estos anticuerpos, cuando los anticuerpos que están unidos a su membrana se unen al antígeno se generan señales que inducen su activación y con ello la secreción del contenido de sus gránulos que incluye citocinas e histamina; esta última promueve cambios en los vasos sanguíneos que causan inflamación. Estas células participan de manera importante en la defensa frente a los helmintos y en las enfermedades alérgicas. Los monocitos o también llamados macrófagos son células que cumplen funciones en la inmunidad innata y en la inmunidad adaptativa Son agranulocitos que se forman en la médula ósea, circulan en sangre periférica donde representan entre 5 y10% de los leucocitos y maduran y se activan en los tejidos. La célula que sale de la médula ósea y circula en sangre periférica no está completamente diferenciada y se denomina monocitos. Una vez que migran a los tejidos se diferencian y se describen como macrófagos. Los macrófagos se encuentran en todos los órganos y tejidos conjuntivos y reciben nombres especiales para designar localizaciones específicas; entre ellos se señalan las células microgliales del sistema nervioso central, las células de Kupffer que se localizan en los sinusoides vasculares del hígado, en las vías respiratorias se denominan macrófagos alveolares y a nivel de los huesos los macrófagos se conocen con el nombre de osteoclastos, etc. En otros casos los monocitos migran a los tejidos atraídos por estímulos inflamatorios, allí se diferencian dando lugar a los macrófagos y estos últimos ingieren y mata microbios mediante Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 3 fagocitosis; además de llevar a cabo el proceso de la fagocitosis, los macrófagos activados sintetizan citocinas, proteínas que reclutan y activan otras células inflamatorias. Una vez que la infección ha sido superada los macrófagos pueden ingerir células muertas como parte del proceso de reparación de los tejidos. También actúan como células presentadoras de antígeno en la fase efectora de las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por linfocitos T; los macrófagos que han ingerido microorganismos exhiben antígenos microbianos (derivados de los microorganismos ingeridos) que luego son presentados a los linfocitos T efectores y a continuación los linfocitos T efectores mejoran la capacidad de los macrófagos para destruir a los microorganismos. En la inmunidadhumoral, los fagocitos mononucleares ingieren más fácilmente microorganismos que se encuentran recubiertos por opsoninas. Una vez activados los macrófagos pueden asumir diferentes formas morfológicas; en algunos casos desarrollan abundante citoplasma y son señalados como células epitelioides o pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas. Finalmente, los macrófagos participan en el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) y en la síntesis de colágeno (fibrosis). Los macrófagos responden de manera diferente en función a las citocinas producidas por los linfocitos T, algunas citocinas producidas por los linfocitos T mejoran la capacidad microbicida de los macrófagos, otras citocinas producidas por los linfocitos T promueven la re-estructuración y reparación de los tejidos. Células Dendríticas: muestran antígenos a los linfocitos Las células dendríticas se originan en la médula ósea y se localizan debajo de los epitelios. Estas células son secretoras de citocinas y además capturan antígenos, migran a los órganos linfoides como el ganglio, procesan los antígenos capturados para posteriormente mostrar fragmentos derivados del patógeno a los linfocitos T. Dependiendo de las citocinas que producen las células dendríticas, pueden inducir la diferenciación de las células T en un subtipo en particular. Por otra parte, desempeñan funciones importantes en la inmunidad innata, ya que algunas de las citocinas producidas por estas células inducen inflamación. Las células dendríticas producen interferones, un tipo de citocinas con potentes actividades antivirales. A diferencia de las células dendríticas, las células dendríticas foliculares no se originan en la médula ósea y se localizan en los centros germinales de los folículos linfoides secundarios. Estas células atrapan antígenos que se encuentran formando complejo con anticuerpos o componentes derivados de la activación del sistema de complemento y se lo muestran a los linfocitos B. Participan en la selección de linfocitos B productores de anticuerpos de alta afinidad durante la maduración de la afinidad de los Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 4 anticuerpos en la fase tardía de la respuesta inmune humoral dependiente de células T, proceso que estudiaremos más adelante. Linfocitos: responsables de la memoria y la especificidad de respuesta inmunitaria adaptativa Los linfocitos son también leucocitos que circulan en sangre periférica, representan entre 15 y 20% del total de células blancas de un adulto sano. Son las únicas células capaces de reconocer diversos antígenos y distinguirlos en forma específica, por ello son las células responsables de dos de las características más importantes de la respuesta inmunitaria adaptativa: la especificidad y la memoria. Aunque desde el punto de vista morfológico los linfocitos son indistinguibles, éstos pueden diferenciarse en varias subpoblaciones con base a los productos que elaboran y a las moléculas que expresan en su membrana (Cuadro 3.1). Los linfocitos B productores de anticuerpos, se desarrollan parcialmente en la médula ósea, los linfocitos T mediadores de la inmunidad celular se desarrollan en el timo a partir de un precursor procedente de la médula ósea; a su vez los linfocitos T y B pueden diferenciarse en varios subgrupos caracterizados por varios marcadores de membrana y sus funciones. Cuadro 3.1. Subpoblaciones de linfocitos RII= respuesta inmunitaria innata, RIA= respuesta inmunitaria adaptativa, CPH= complejo principal de histocompatibilidad Los dos subgrupos fundamentales de linfocitos T son los linfocitos T cooperadores y los linfocitos T citotóxicos ambos expresan un receptor antigénico llamado heterodímero / pero pueden distinguirse por la expresión de las moléculas CD4 y CD8, respectivamente (Cuadro 3.1). Un tercer grupo de linfocitos T con receptores antigénicos / son los linfocitos T reguladores los cuales secretan citocinas que controlan la respuesta inmunitaria, estos últimos pueden ser diferenciados del resto de los linfocitos gracias a la expresión de las moléculas CD4 y CD25. Los linfocitos T / son otro grupo de linfocitos T que se caracterizan, entre otras cosas, por expresar un tipo diferente de receptor antigénico, el heterodímero / y pese a que cumplen funciones similares a los linfocitos T /, la mayoría no Clase Función Receptor antigénico Marcadores LT cooperador Producir citocinas Heterodímero/ CD2, CD3, CD4 LT citotóxico Causar la muerte de células infectadas Heterodímero/ CD2, CD3, CD8 LT regulador Suprimir la activación de las células mediante citocinas Heterodímero/ CD2, CD3, CD4, CD25 Linfocito NK-T Suprimir y activar la RII y en algunos casos RIA Heterodímero/ CD16 Linfocito T / Cumplen funciones de cooperación y citotóxicidad Heterodímero/ CD2, CD3 Linfocito citolítico natural Causar la muerte de células infectadas (RII) Activadores e Inhibidores CD16 Linfocitos B foliculares Producir anticuerpos Anticuerpo de membrana Receptores Fc, CPH de clase II Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 5 expresan ni CD4 ni CD8. Los linfocitos B se caracterizan por la secreción de anticuerpos, su receptor antigénico está representado por un anticuerpo de membrana; se han descrito diferentes subgrupos de linfocitos B entre ellos los linfocitos B foliculares, los linfocitos B-1 y los linfocitos B de la zona marginal. Los receptores de las células B foliculares y las células T / siguen una distribución clonal, esto significa que hay muchos clones de linfocitos B y T cada uno posee un receptor antigénico diferente, razón por la cual cada uno tiene una especificidad distinta y en consecuencia cada clon es capaz de reconocer un determinante antigénico en particular. Todos los miembros de un determinado clon de linfocitos expresan receptores de antígeno que reconocen el mismo epitope (hipótesis de selección clonal). Los genes que codifican los receptores se forman por recombinación de segmentos de ADN durante su maduración, proceso que se estudiará más adelante. Además de los linfocitos T y B, existen otras subpoblaciones de linfocitos que son designados como linfocitos pero no encajan en la designación de linfocitos T o B. Los linfocitos citolíticos naturales o también llamados células asesinas naturales realizan funciones similares a los linfocitos T citotóxicos pero carecen de receptores antigénicos / o /, tampoco tienen anticuerpo de membrana y sus receptores no son codificados por genes que sufren recombinación somática, por lo que no siguen una distribución clonal. Los linfocitos NK-T comparten características con los linfocitos citolíticos naturales y con los linfocitos T, poseen receptores / codificados por genes que sufren recombinación somática pero hacen uso restringido de los segmentos de ADN que contribuyen a formar los receptores antigénicos por lo que su diversidad es limitada. Esto último también ocurre durante la formación de los receptores de los linfocitos T / y los linfocitos B-1. Debido a la diversidad limitada de los receptores antigénicos expresada por loslinfocitos NK-T, los linfocitos T / y los linfocitos B-1, se considera que estos linfocitos son parte del sistema inmunitario innato. Los linfocitos que se forman en la médula ósea o en el timo migran a los órganos linfoides como el ganglio y el bazo, donde interaccionan con el antígeno; si ocurre el reconocimiento antigénico, la célula recibe entonces las señales adecuadas y se activa. Producto de la activación la célula que reconoció el antígeno sintetiza nuevas proteínas como los receptores para citocinas y las propias citocinas; a continuación la célula prolifera y simultáneamente las células hijas se diferencian en células efectoras y de memoria. De manera que siempre hay diferentes poblaciones de linfocitos según sus antecedentes de exposición al antígeno (vírgenes, efectores y de memoria) que pueden diferenciarse según sus funciones y las moléculas de membrana que expresan. Los linfocitos vírgenes son linfocitos maduros, completamente desarrollados que provienen de la medula ósea o del timo pero no han estado en contacto con el antígeno y que se encuentran en reposo, circulan en sangre periférica y la linfa y permanecen la mayor parte del tiempo en los ganglios linfáticos o el bazo, de hecho son el tipo de linfocito predominante de los órganos linfáticos periféricos. Estas células morirán al cabo de un par de meses si no reconocen el antígeno para el cual tienen especificidad. Los linfocitos efectores son producto del reconocimiento antigénico y de la activación y tienen la capacidad de eliminar el antígeno; así los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas productoras y secretoras de anticuerpos, los linfocitos T cooperadores (CD4+) expresan en su membranas moléculas Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 6 como el FasL y CD40L (moléculas efectoras que se estudiaran más adelante) y además sintetizan y secretan diversas citocinas y los linfocitos T citotóxico (CD8+) poseen gránulos en su citoplasma que contienen proteínas que destruyen células infectadas o células tumorales. Además las células efectoras, a diferencia de los linfocitos vírgenes, no predominan en los órganos linfáticos periférico si no que permanecen la mayor parte del tiempo en los tejidos donde pueden interactuar con el antígeno, activarse y llevar a cabo sus funciones. Los linfocitos de memoria pueden sobrevivir muchos años en un estado latente desde el punto de vista funcional, son las células responsables de las respuestas inmunitarias secundaria; la mayoría de ellos circulan en sangre o residen en los tejidos de las mucosas, desde donde pueden ser reclutados hacia cualquier foco infeccioso y dar inicio a una respuesta rápida que permita eliminar el antígeno. Los factores que determinan su supervivencia están fuera del alcance de este programa. Anatomía funcional de los órganos linfoides Con el propósito de optimizar las interacciones celulares necesarias en las fases de reconocimiento y activación, los linfocitos y el resto de las células que participan en el desarrollo de la respuesta inmunitaria y en especial las células que presentan antígenos a los linfocitos se localizan y concentran en tejidos u órganos bien delimitados desde el punto de vista anatómico. Estos órganos también son los lugares a donde es transportado y concentrado los antígenos. Adicionalmente, los linfocitos recirculan constantemente y se intercambian constantemente entre la circulación y los tejidos u órganos linfoides y los tejidos no linfoides periféricos. Desde el punto de vista funcional, los tejidos u órganos linfáticos pueden clasificarse en: a) órganos linfáticos primarios, también llamados generadores o centrales donde los linfocitos expresan por primera vez sus receptores antigénicos y alcanzan su madurez fenotípica y funcional , como ocurre en la médula ósea y el timo; b) órganos linfáticos secundarios o también denominados periféricos que corresponde con aquellos tejidos u órganos donde se inicia y se desarrolla la respuesta inmunitaria a antígenos extraños, entre éstos se mencionan a los ganglios, el bazo y el tejido linfoide asociado a la piel y las mucosas (Figura 3.1). Figura 3.1. Clasificación de los órganos linfoides. Los órganos linfoides pueden ser primarios o generadores y secundarios o periféricos. En los primeros se forman los linfocitos y en los segundos se desarrolla la respuesta inmunitaria adaptativa frente a antígenos extraños Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 7 La médula ósea Es considerada un órgano linfoide primario o central pues no solo es el lugar de origen de todas las células sanguíneas circulantes del adulto, sino también es el lugar donde se forman los linfocitos B y los precursores de los linfocitos T que migran al timo. En el individuo adulto, la hematopoyesis ocurre en la médula ósea de los huesos planos como el esternón, las vértebras, huesos ilíacos y las costillas. La médula ósea de estos huesos está formada por una estructura reticular esponjosa situada entre trabéculas largas. Los espacios entre las trabéculas están ocupados por células grasas, fibroblastos y precursores de células sanguíneas. Los precursores maduran y dan origen a las diferentes células sanguíneas, las cuales abandonan la médula ósea a través de la densa red de sinusoides vasculares. Además, la médula ósea aloja numerosas células plasmáticas de larga vida que secretan anticuerpos, las cuales se forman en los órganos linfoides secundarios como consecuencia de la estimulación de los linfocitos B, posteriormente estas células plasmáticas migran hacia la médula ósea donde viven y continúan sintetizando anticuerpos durante muchos años. Así mismo, algunos linfocitos T de memoria tienen una vida prolongada, también migran hacia la médula ósea, por esta razón la médula puede ser considerada también como un órgano linfoide secundario o periférico. El timo Como el timo es el lugar de maduración de los linfocitos T, el timo al igual que la médula ósea, es considerado un órgano linfoide primario o central. Las células que forman el parenquima del timo son linfocitos T en distintos estadios de maduración y se denominan timocitos. La maduración de los timocitos se inicia a partir de un precursor que procede de la médula ósea y comienza en la corteza del timo, a medida que avanza el proceso de maduración, éstos migran hacia la médula tímica, por lo que esta zona contiene básicamente timocitos maduros (Figura 3.2). También es en el timo donde los linfocitos T “aprenden” a tolerar los autoantígenos y son eliminados aquellos timocitos potencialmente autorreactivos, esto ocurre gracias a un proceso de selección, el cual concluye con la eliminación de las células con capacidad de responder y reaccionar frente a antígenos propios. Sólo los linfocitos T que han completado el proceso de maduración y han superado con éxito la selección abandonan el timo. Figura 3.2. Corte histológico del timo. La corteza del timo contiene muchos timocitos inmaduros los cuales proliferan rápidamente junto con una tasa muy alta de muerte celular. La médula contiene pocos timocitos maduros. Durante su permanencia en el timo los timocitos interactúan con células estromales las cuales participan en el proceso de maduración de los timocitos y contribuyen al desarrollo de los linfocitos T Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 8 Ganglios linfáticos Son pequeños órganos nodulares situadosa lo largo de los conductos linfáticos por todo el organismo y desde el punto de vista inmunológico son los órganos en los que se inicia las respuestas inmunitarias adaptativas a los antígenos transportados por la linfa. A nivel de los ganglios linfáticos las células linfoides están segregadas ya que las distintas clases de linfocitos se localizan en diferentes regiones de los ganglios linfáticos (segregación linfocitaria); así los folículos de los ganglios linfáticos son las zonas de linfocitos B y por ello se describen como el área timoindependientes de los ganglios. Los folículos primarios contienen linfocitos B vírgenes maduros mientras que los centros germinales (en los folículos linfoides secundarios) que se desarrollan en respuesta a la estimulación antigénica son zonas de notable proliferación de células B y es el lugar donde ocurre la selección de linfocitos B productores de anticuerpos de alta afinidad, además es el lugar donde se generan los linfocitos B de memoria. Por otra parte los linfocitos T se localizan en la corteza del ganglio, por debajo y alrededor de los folículos, en el área conocida como paracorteza, como es en esta área donde preferencialmente se localizan los linfocitos T, la paracorteza es considerada el área timodependiente de los ganglios linfáticos (Figura 3.3). La mayoría de los linfocitos T que ocupan esta área exhiben el fenotipo típico de los linfocitos T cooperadores pues alrededor de 70% de estas células son CD4+. Figura 3.3. Representación esquemática de un ganglio linfático. Observe las áreas timodependientes del ganglio (zonas de linfocitos T), las áreas timoindependientes (zona de linfocitos B) y las vías de entrada de los linfocitos y antígenos Por otra parte, los ganglios linfáticos son lugares donde se concentra el antígeno durante un proceso infeccioso. Al inicio de la respuesta inmunitaria, los antígenos procedentes de los focos infecciosos, que pueden estar ubicados en cualquier parte del organismo, son transportados hacia los ganglios linfáticos Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 9 principalmente a través de los vasos linfáticos. Durante el curso de una infección los microorganismos que penetran a través de la piel y/o las mucosas pueden ser capturados por células dendríticas, estas penetran a los vasos linfáticos y con ello alcanzar los ganglios linfáticos, los cuales al filtrar la linfa, permiten que las células dendríticas que han capturado microorganismos tengan contacto con las células T y así las células dendríticas puedan presentar antígenos derivados de los microorganismos capturados a los linfocitos T. Adicionalmente, la linfa puede transportar antígenos libres de células (antígeno en forma soluble) los cuales pueden ser reconocidos por los linfocitos B o también ser captados por células dendríticas o macrófagos que residen en los ganglios linfáticos. Más tarde, durante el curso de la respuesta inmunitaria los antígenos que se han unido a productos derivados de la activación del sistema de complemento o a anticuerpos pueden ser atrapados por células dendríticas foliculares y ser presentados a los linfocitos B durante la maduración de la afinidad de los anticuerpos. El bazo Es el lugar donde se desarrollan las respuestas inmunitarias frente a antígenos transportados en la sangre. En este órgano se describe la pulpa blanca y la pulpa roja. El área timodependiente del bazo está representada por la vaina linfocítica periarteriolar, esta zona corresponde al lugar donde preferencialmente se asientan los linfocitos T mientras que los folículos de la pulpa blanca son zonas ricas en linfocitos B y representan el área timoindependiente del bazo (Figura 3.4); cabe destacar que algunos de estos folículos contiene centros germinales, cuyo significado es el mismo al que se describió para los centros germinales de los folículos secundarios de los ganglios linfáticos. La llamada zona marginal (área que rodea a los folículos del bazo) está ocupada por linfocitos B (principalmente, linfocitos B de la zona marginal) y macrófagos. Figura 3.4. Representación esquemática del bazo. Se ilustran las áreas timodependiente y timoindependiente del bazo donde preferencialmente se asientan los linfocitos T y B, respectivamente Sistema inmunitario de la piel Además de representar una barrera importante que evita el ingreso de la mayoría de los microorganismos, la piel forma parte activa de la defesa del organismo frente a las infecciones, gracias a su capacidad de generar reacciones inmunitarias e inflamación local (Figura 3.5). Entre las células de la epidermis que participan en la respuesta inmunitaria se mencionan los queratinocitos que producen y secretan citocinas que participan en el desarrollo de las reacciones inmunitarias innatas y en la reacción Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 10 inflamatoria local, también secretan diversos péptidos antimicrobianos, particularmente defensinas y catelicidinas. Las células de Langerhans de la epidermis son células dendríticas inmaduras del sistema inmunitario de la piel; gracias a sus abundantes prolongaciones citoplasmáticas forman un entramado casi continúo que crea las condiciones adecuadas para la captura de antígenos a nivel de la piel. Una vez que las células de Langerhans atrapan o capturan un antígeno se desprenden de la epidermis y migran a los órganos linfoides secundarios como los ganglios. Durante su migración desde la piel a los ganglios maduran y se diferencian en células presentadoras de antígeno, el proceso de maduración las convierten en células aptas para la presentación de antígenos a los linfocitos T. Figura 3.5. Sistema inmunitario de la piel. La piel no es solo una barrera física y química que se opone al ingreso de una gran cantidad de microorganismo sino que también cuenta con una serie de células, que participan en el desarrollo de la respuesta inmunitaria y la reacción inflamatoria local. CPA= células presentadoras de antígeno Entre las células de la epidermis existen linfocitos, los linfocitos T intraepidérmicos y representan aproximadamente el 2% del total de linfocitos de la piel. La mayoría de estos linfocitos expresan la molécula CD8 y pueden expresar un grupo de receptores de diversidad limitada lo que indica que sus ligandos son invariables y conservados. En ratones y en otras especies, muchos linfocitos intraepidérmicos son linfocitos que expresan receptores (otro tipo de receptor del linfocito T). A nivel de la dermis se ubican alrededor del 98% de los linfocitos T de la piel, los linfocitos T dérmicos (CD4+ y CD8+) predominan en una localización perivascular y habitualmente tienen marcadores fenotípicos típicos de las células efectoras y de memoria, estas células están acompañadas de macrófagos. Sistema inmunitario de las mucosas Las superficies mucosas del tubo digestivo y del tracto respiratorio están colonizadas por linfocitos que participan en la respuesta inmunitaria contra a antígenos ingeridos o inhalados. Los linfocitos de las mucosas pueden ubicarse dentro de la capa epitelial, en la lámina propia y organizados en grupos, como las placas de Peyer (Figura 3.6).En la capa epitelial se ubican los linfocitos T intraepiteliales, la mayoría de estos linfocitos expresan la molécula CD8 y expresar receptores y de diversidad limitada lo que apoya la idea de que estos linfocitos reconocen microorganismos que se encuentran con frecuencia en la Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 11 superficie epitelial. En ratones y en muchas otras especies, 50% de los linfocitos intraepiteliales son linfocitos que expresan receptores ; en humanos, solo alrededor de 10% de los linfocitos T intraepiteliales tienen receptores , pero esta proporción es elevada si la comparamos con la proporción de linfocitos que existe en el resto de los tejidos. Los linfocitos T de la lámina propia son casi todos CD4+ y la mayoría tiene el fenotipo de linfocitos T de memoria o efectores activados. Figura 3.6. Sistema inmunitario de las mucosas. Diferentes células conforman el sistema inmunitario de las mucosas entre ellas destacan los linfocitos T intraepiteliales, las células epiteliales y las células M, entre otras La estructura más sobresaliente del tejido linfático asociado a la mucosa digestiva son las placas de Peyer. Estas tienen la estructura de folículos linfáticos que pueden contener centros germinales; en estos folículos linfáticos pueden encontrarse linfocitos B secretores de anticuerpos de clase IgA acompañados de células dendríticas foliculares y macrófagos. Entre los folículos hay zonas parafoliculares ricas en linfocitos T CD4+ quienes realizan funciones de cooperación y regulación. Las células epiteliales del tracto gastrointestinal, además de encargarse de la absorción de los nutrientes, también desempeñan funciones en la inmunidad pues representan una barrera que impide la entrada de muchos gérmenes y además secretan péptidos con actividad antibiótica de amplio espectro. Ubicadas entre las células epiteliales existe un grupo de células especializadas llamadas células M, las cuales se localizan en regiones del epitelio intestinal llamadas epitelio asociado al folículo o de la cúpula situada sobre las placas de Peyer, poseen un glucolix muy fino, microvellosidades irregulares y relativamente cortas y agujeros grandes en su membrana; estas características sugieren que estas células son capaces de captar antígenos de la luz intestinal y de hecho su función es el transporte trascelular de sustancia desde la luz del intestino hasta el tejido linfático adyacente. No procesan antígeno y en consecuencia no son células presentadoras de antígeno, las células M desempeñan un papel importante en la transferencia de antígenos a las placas de Peyer. Recirculación y asentamiento de los linfocitos Los linfocitos están en constante movimiento, circula en sangre y en la linfa hacia y desde los órganos linfoides secundarios y los tejidos periféricos no linfoides. Los linfocitos vírgenes pasan de la sangre a Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 12 los ganglios linfáticos y a través de los vasos linfáticos vuelven a la circulación muchas veces hasta que localizan el antígeno para el cual tienen especificidad. En los órganos linfoides secundarios los linfocitos que hayan reconocido el antígeno se diferencian en células efectoras y de memoria, estas células regresan a la circulación y migrar a los tejidos periféricos donde se localizan los focos infecciosos o inflamatorios. El término recirculación linfocitaria se refiere al movimiento de los linfocitos entre los distintos órganos linfoides y después hacia las zonas de infección y/o inflamación y permite que los escasos linfocitos vírgenes específicos para un antígeno tengan oportunidad de interactuar con el antígeno. El proceso por el cual una determinada población de linfocitos pasa a cierto y determinado tejido se denomina asentamiento linfocitario y asegura que ciertos subgrupos de linfocitos y no otros pasen selectivamente a algunos tejidos donde sean necesarios para establecer la inmunidad. Por ejemplo, los linfocitos T vírgenes deben asentarse preferencialmente en los órganos linfoides periféricos pues es allí donde tienen mayor oportunidad de encontrarse con el antígeno para el cual son específicos mientras que los linfocitos efectores y de memoria se asientan en los tejidos periféricos no linfoides donde pueden llevar a cabo sus funciones. El asentamiento de los linfocitos es un proceso controlado por la expresión de receptores especializados de la superficie celular que se unen a moléculas complementarias presentes en los vasos sanguíneos tisulares; en otras palabras por la expresión de moléculas de adhesión en la membrana de los linfocitos y sus ligandos expresados en las células de los vasos sanguíneos. Así, los linfocitos vírgenes expresan selectina L la cual tiene como ligando una molécula que se expresa en las células endoteliales altas de las vénulas endoteliales de los ganglios linfáticos, la expresión de selectina L es baja en las células efectoras y de memoria; esto asegura que sean los linfocitos vírgenes los que preferencialmente se adhieran a las vénulas endoteliales altas de los ganglios e ingresen al interior del ganglio. Por otra parte, los linfocitos efectores y de memoria expresan cuatro veces más moléculas ligandos para la selectina E y la selectina P e integrinas (moléculas de adhesión) y por ello se adhieren preferencialmente a los vasos sanguíneos ubicados en los tejidos infectados y/o inflamados que expresan un número importante de moléculas de selectina E y P y ligandos para integrinas (ligando de las moléculas de adhesión); la interacción entre las moléculas de adherencia en los linfocitos efectores y de memoria y sus ligando en el endotelio garantiza que sean estas células las que alcancen los tejidos infectados y/o inflamados y participen en el proceso de eliminación del antígeno. Otro factor que determina el asentamiento o reclutamiento de los linfocitos en ciertos y determinados tejidos son las quimiocinas un grupo de citocinas, producidas por el endotelio y los tejidos que estimulan el movimiento de los leucocitos, este grupo de citocinas serán estudiadas más adelante. Glosario Citocinas: proteínas sintetizadas y secretadas por diversas células que actúan como mediadores solubles e intervienen en reacciones inflamatorias e inmunitarias; así como también en el control de la respuesta inmunitaria y en la hematopoyesis Clases (isotipos) de anticuerpos: determinado por la secuencia de aminoácidos de la región constante de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (o anticuerpos). En los humanos se han descrito cinco isotipos de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Usuario Resaltado Células, tejidos y órganos del sistema inmunitario Elaborada por Agrela IF y Gutiérrez CN 13 cada una con características estructurales y funcionales diferentes Defensinas: péptidoscon actividad antimicrobiana de amplio espectro, producidos por las células epiteliales de la piel, intestino, pulmón y otros tejidos y en los gránulos de los neutrófilos Fagocitosis: proceso mediante el cual células especializadas como los macrófagos y los neutrófilo ingieren partículas grandes (>50um) como microorganismos intactos Interferones: grupo de citocinas que ejercen efectos antivirales ya que inhiben la replicación de los virus y promueven la destrucción de células infectadas por virus. Además tienen otras funciones inmumoduladoras importantes Moléculas de adhesión: moléculas de la superficie celular cuya función es favorecer la adhesión (adherencia) con otras células y a la matriz extracelular. Ejemplos de este tipo de moléculas tenemos a las selectinas (E, P y L) y las integrinas. Estas moléculas son importantes en los fenómenos de migración y activación de las células en las respuestas inmunitarias Opsoninas: macromolécula que se fija a la superficie de un microorganismo y es reconocida por receptores específicos presentes en la superficie de los fagocitos y aumenta la eficiencia de la fagocitosis del microorganismo Opsonización: proceso de fijación de opsoninas como anticuerpos de clase IgG o productos derivados de la activación del sistema de complemento, en la superficie del microorganismo que permite su “marcaje” para que sean fagocitados Transporte trascelular: trasporte a través de la célula Ud puede profundizar sus conocimientos en: Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2008. Inmunología celular y molecular. Sexta edición. Elsevier Saunders. Capitulo 3 pp 47-72 Abbas A, Lichtman A & Pillai S. 2012. Inmunología celular y molecular. Séptima edición. Elsevier Saunders. Capitulo 2 pp 15-35; Capitulo 3 pp 37-43; Capitulo 13 pp 293-305 Salinas M. 2010. La inmunología en la salud y la enfermedad. Editorial Panamericana. Capitulo 2 pp.11-21; Capitulo 3 pp.23-31
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