05_INTERFERENCIAS_BIOLÓGICAS_EN_LA_TRANSMISIÓN_MEDELIANA_DE_MUTACIONES

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05- INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS EN LA TRANSMISIÓN MENDELIANA DE MUTACIONES SIMPLES RANDY MEJÍAS GONZÁLEZ 
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MUTACIONES DINÁMICAS: 
1. Este término se aplica a genes que presentan, en alguna región de su estructura, tripletes de bases repetidos, en 
un número de veces, que define el alelo o gen denominado normal. 
2. La mutación consiste en el incremento del # de veces que se repite el triplete, y su expresión está en 
correspondencia con este incremento. 
 
Fueron descritas a partir del descubrimiento de la base molecular del Síndrome Frágil X. Es la segunda causa 
genética y primera hereditaria de discapacidad congénita. (de retraso mental) 
 
 Afecta 1 por cada 1200 – 1500 varones nacidos vivos 
 
Defecto Bioquímico: alteraciones de la proteína FMR1 que se expresa en el SNC, tejido conectivo y los testículos. 
Defecto Genético: mutación dinámica con expresión recesiva del gen FMR1 con locus Xq27.3. 
Patrón de herencia: Recesivo ligado al X con características especiales (Paradoja de Sherman) 
 
Paradoja de Sherman: 
• Existen hombres hemicigóticos para la mutación que son fenotípicamente normales (portadores). 
• El hombre sano transmite la mutación a todas sus hijas hembras que serán portadoras (heterocigóticas). 
• Las mujeres portadoras transmiten la mutación con una probabilidad del 50% a sus hijas hembras que serán 
portadoras y con una probabilidad del 50% a sus hijos varones que pudieran estar afectados. 
• Algunas mujeres heterocigóticas pueden tener RM. 
¿POR QUÉ OCURRE ESTO? 
• El gen FMR1 presenta un triplete repetitivo CGG en el extremo 5´ del primer exón. 
• En el alelo normal el número de repeticiones es de 6 a 50 como promedio 30. 
• La mutación consiste en el crecimiento, expansión o amplificación del triplete repetitivo (MUTACION 
DINAMICA). 
 
Tiene 2 etapas: 
1. La expansión alcanza entre 50 y 200 
repeticiones  PREMUTACIÓN 
2. Cuando la expansión alcanza entre 200 y 1000 
o más repeticiones  MUTACIÓN COMPLETA 
 
Estas expansiones solamente ocurren durante la 
gametogénesis en mujeres heterocigóticas. 
 
En el rango de mutación es que aparecen los síntomas 
de la enfermedad, ya que se anula la expresión del gen, 
debido a una metilación anormal de la zona repetitiva que alcanza el promotor del gen (zona reguladora de la 
transcripción), por lo que queda abolida la transcripción. 
 
El gen FRM1 se hereda ligado al cromosoma X 
con características especiales, pues el 
incremento del # de tripletes se produce durante 
la gametogénesis y los hombres, aparentemente 
normales, pueden ser hemicigóticos para la 
premutación y transmitir el gen a todas sus hijas, 
quienes, a su vez, pueden tener hijos varones 
afectados por retraso mental sin existir 
antecedente familiares del defecto. 
 
A diferencia de las herencias recesivas ligadas 
al X, el hombre que tiene esta premutación no 
presenta las manifestaciones clínicas propias de 
la enfermedad, ya que las hijas que reciben el 
cromosoma X paterno con la premutación, 
puede amplificar el # de copias de esa 
premutación en sus gametogénesis y transmitir 
la mutación completa en sus hijos varones e 
incluso tener hijas portadoras de la mutación 
completa que presentan variaciones de RM o 
síntomas neurológicos como epilepsia 
Resumiendo, el síndrome de Frágil X: 
1. El hombre hemicigótico portador presenta premutación y la transmite sin cambios a todas sus hijas hembras que 
serán portadoras de la premutación. 
2. La mujer heterocigótica o portadora de premutación la transmite amplificada a sus hijos con una probabilidad del 
50%. 
El riesgo de transformarse en una mutación 
completa depende del # de repeticiones de la 
premutación, de modo que cuando el portador de la 
premutación en una familia afectada, tiene un rango 
de menos de 90 repeticiones, la probabilidad de 
amplificarse hacia una mutación completa de un 
rango de repeticiones mayor que 200, es menor que 
cuando la premutación tiene un rango de más de 90 
repeticiones. 
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3. Si esta premutación es mayor de 90 repeticiones puede amplificarse a mutación y los hijos varones que la reciban 
serían enfermos, mientras que las hijas hembras que la reciben serían portadoras de mutación. 
 
Otras enfermedades por mutaciones dinámicas: 
- Ataxia Espinocerebelar 
- Distrofia Miotónica 
- Ataxia de Fiedreich 
- Corea de Huntington 
 
1. Son el resultado de mutaciones dinámicas por expansión de tripletes repetitivos con expresión dominante. 
2. La mayoría presenta sintomatología neurológica. 
3. La amplificación del gen provoca el fenómeno de la ANTICIPACIÓN 
 
ANTICIPACIÓN 
En una misma familia, en cada generación la mutación tiene 
una expresión más grave. 
La enfermedad comienza a una edad más temprana o tiene 
síntomas más severos. 
 
IMPRONTA GENÓMICA 
• Es la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribución cromosómica haploide materna y 
paterna lo cual influye en la expresión de algunos trastornos genéticos. 
• Es la diferencia en la expresión de la información genética que depende de su origen materno o paterno. 
• Es un mecanismo epigenético que asegura que, dentro de una célula, para un grupo de loci, solo uno de los 
dos alelos heredados a través de la gametogénesis materna o paterna se exprese, aun cuando la secuencia 
de bases de ambos genes se encuentre intacta. 
• Ambos pueden ser la expresión de la misma mutación cromosómica: del 15q11-q13. 
• En dependencia del origen paterno o materno del cromosoma con la deleción se presentará el Síndrome de 
Prader Willi o Síndrome de Angelman respectivamente 
• Es evidente que la zona 15q11-q13 se encuentra bajo los efectos de la impronta genómica y se requiere tanto 
de la impronta materna como la paterna para alcanzar el fenotipo normal. 
 
DISOMÍAS UNIPARENTALES 
Cuando en un individuo una pareja cromosómica está formada por 2 cromosomas transmitidos por el mismo progenitor 
o sea por el mismo gameto materno o paterno. 
 
Las disomías uniparentales se clasifican en: 
1. Isodisomía: Cuando los cromosomas que forman la pareja son el mismo cromosoma duplicado. Su origen se 
encuentra en la meiosis II 
2. Heterodisomía: Cuando están presentes los dos cromosomas de un par. El error ocurrió en la meiosis I. 
 
Repercusión: 
Depende del cromosoma involucrado, de las características de su material genético y del tipo de Disomía uniparental 
 
 
 
O sea, la observación del comienzo más 
temprano de síntomas, en individuos de nuevas 
generaciones, independientemente del sexo 
del individuo que transmitió la enfermedad. 
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el mecanismo más probable para 
la producción de disomías 
uniparentales, es la no disyunción 
como causa de Aneuplodías 
 
la diferencia con este tipo de 
aberración cromosómica de #, es 
la existencia de un fenómeno 
denominado rescate trisómico, 
mecanismo que reestablece el 
número diploide de la pareja 
cromosómica involucrada, al 
eliminar a uno de los 3 
cromosomas. 
 
El cromosoma eliminado da lugar a cigotos con los 2 cromosomas procedentes de cada progenitor o cigotos en los 
que el mecanismo de rescate trisómico selecciona a los 2 cromosomas de un solo padre originando la Disomía 
uniparental. 
 
Ejemplos 
1. Si ocurre Isodisomías de un autosoma 
que porta el alelo mutante con expresión 
recesiva 
 
2. Si ocurre Heterodisomía del par XY en 
un cromosoma hemicigótico para una 
mutación con expresión recesiva 
 
3. Si en el cromosoma duplicado hay 
secuencias bajo impronta 
(hetero o isodisomía del cromosoma 15) 
 
NOTA: 
- El Síndrome de Prader-Willi se produce cuando el cromosoma paterno hay deleción de segmento 15q11-
13 o cuando los dos cromosomas 15 son de origen materno. 
- En el Síndrome de Angelman ocurre por deleción del segmento15q11-13 en el cromosoma materno, o por 
Disomía del cromosoma 15 paterno. 
- Síndrome Silver Russell  Disomía uniparental materna del cromosoma 7. 
 
MOSAICISMO: 
Presencia en un mismo individuo de dos líneas celulares genéticamente diferentes, derivan de un mismo cigoto. 
Puede afectar diferentes líneas celulares por lo que puede ser: SOMÁTICO y GONADAL 
 
Mosaicismo somático 
1. La mutación con expresión dominante ocurre durante el desarrollo prenatal (embrionario o fetal) en 
determinados clones de células somáticas. 
2. Se producen asimetrías corporales relacionadas con la expresión del gen mutante en los tejidos donde se 
exprese, es decir una anomalía segmentaria o desigual. 
3. Pueden ser posnatales y generando tumoraciones en células somáticas. 
4. El individuo no transmite la mutación a su descendencia. 
Ejemplo: Neurofibromatosis tipo I 
 Hipomelanosis Ito 
 
La mutación con expresión dominante ocurre en las células de la línea germinal. 
El individuo es sano, pero puede tener descendencia con la enfermedad con una probabilidad que depende de la 
proporción de células germinales con la mutación. 
Ejemplo: 
Individuo sano que tiene varios hijos con Osteogénesis Imperfecta (herencia AD) en diferentes matrimonios 
 
Mosaicismo germinal o gonadal 
Se debe a mutaciones que ocurren en las células germinales que ocasionan enfermedades genéticas en individuos 
cuyos progenitores son fenotípicamente y genotípicamente normales. Esto explica por qué una pareja de estatura 
normal tiene dos o más hijos con acondroplasia. 
 
HERENCIA MITOCONDRIAL: 
• El ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra empaquetado en un cromosoma circular que tiene 16 kb de 
longitud, molécula circular de doble cadena, que codifica para 37 genes. 
• El genoma mitocondrial tiene una tasa de mutación 10 veces superior al genoma nuclear 
Enfermedad autosómica recesiva 
siendo solamente uno de los dos 
progenitores portador. 
 
Transmisión de la enfermedad recesiva 
ligada al X de un padre a un hijo varón. 
 
Síndrome Prader Willi o Angelman. 
 
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• La herencia mitocondrial se transmite por vía materna y esto se debe a que: en el óvulo hay muchas más 
mitocondrias con sus correspondientes ADNmt que en el espermatozoide y solamente el óvulo aporta 
citoplasma en la fecundación 
• No hay intrones, no hay recombinación 
Funciones del ADNmt: Codifica para enzimas que participan en la oxidación del piruvato, cadena respiratoria (ciclo 
de Krebs), metabolismo de aa, ácidos grasos y esteroides 
 
Nota 
 mientras no exista mutación del ADNmt todas las mitocondrias del citoplasma serán iguales homoplasmia 
 si ocurre una mutación en el ADNmt se crea una población intracelular de ADNmt mutante y no mutante, 
fenómeno llamado heteroplasmia 
 
Cuando las células se dividen existe la posibilidad de que el ADNmt mutante vaya hacia una u otra célula hija y con el 
tiempo el # de ADNmt mutante puede derivar hacia líneas celulares con ADNmt mutante o ADNmt no mutante por lo 
que la homoplasmia es un fenómeno que puede estar presente tanto para uno como para otro tipo de ADNmt. 
 
POR TANTO: En relación con la mutación el ADN mitocondrial puede ser: 
 
1. Homoplasmia: cuando la mutación del ADN mitocondrial está presente en todas las mitocondrias. Las mujeres 
afectadas transmiten la enfermedad a toda su descendencia (hembras o varones). 
2. Heteroplasmia: cuando la mutación del ADN mitocondrial está presente solo en algunas células y en otras no. 
Las mujeres afectadas pueden tener hijos con o sin la enfermedad. 
 
Por la herencia mitocondrial se encuentran afectados tanto hembras como varones. 
► Los hombres afectados no transmiten la enfermedad 
► Las mujeres que presentan homoplasmia para el ADNmt pueden tener entonces a todos sus hijos afectados 
tanto hembras como varones 
► Si son mujeres que presentan heteroplasmia, debido a la distribución del ADNmt mutado o no mutado en 
sus óvulos, pueden tener hijos con o sin la enfermedad 
 
Características de la patología mitocondrial 
1. Herencia materna 
2. Heteroplasmia 
3. Efecto umbral depende del equilibrio entre aporte y demanda de energía 
4. Segregación mitótica 
5. Encefalomiopatías (alta dependencia del metabolismo oxidativo) 
 
EJEMPLOS DE ENFERMEDADES CON HERENCIA MITOCONDRIAL 
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber. 
• Anemia inducida por cloranfenicol. 
• Sordera inducida por aminoglucósidos. 
• Varias miopatías. 
• Síndrome diabetes-sordera. 
• Encefalopatía MELAS 
 
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER 
pérdida indolora, aguda o subaguda, de la visión. 
Normalmente ocurre entre los 12 y 30 años de edad. (mujeres 8-32% y varones 3%) 
Telangiectasias peripapilares, pseudoedema papilar, microangiopatia determina tortuosidad vascular 
 
MELAS 
Múltiples episodios de cefalea recidivante de tipo migrañoso, Diabetes Mellitus, alteraciones visuales, demencia 
progresiva secundaria a infartos cerebrales (stroke like) y acidosis láctica que se pone de manifiesto durante los 
episodios agudos. 
 
MERRF 
Desarrollo temprano normal 
Mioclónias Epilepsia generalizada Ataxia progresiva 
Espasticidad Nistagmos Intolerancia al ejercicio 
Miopatía ligera. Disartria Atrofia Óptica 
RC/Baja estatura Sordera Demencia 
Cardiopatías con WPW 
Biopsias: Ragged-red fibers que son mitocondrias “cristalizadas” en el sarcolema