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ÍNDICE: 
2.1 Introducción. Definiciones y conceptos clave 
2.1.1 Enfermedad pulmonar interstiticial difusa 
2.1.2 Neumonías intersticiales idiopáticas 
 2.1.3 Enfermedades autoinmunes sistémicas, colagenopatías 
2.1.4 La evaluación de una NI asociada a EAS según el contexto clínico 
 
2.2 Escenario clínico: diferenciar una EAS subyacente asociada a una NI 
2.2.1 Síntomas y signos que sugieren la asociación NI-EAS 
2.2.2 pruebas de laboratorio 
A) utilidad de los auto-anticuerpos en la distinción NI-EAS 
2.2.3 Hallazgos radiológicos 
2.2.4 Hallazgos histopatológicos 
2.3 Escenario clínico: neumonía intersticial con datos de autoinmunidad 
3.2.1 Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo-NI asociada 
3.2.2 Enfermedad del tejido conectivo con pulmón dominante 
3.2.3 Enfermedad intersticial difusa con características autoinmunes 
3.2.4 Neumonía interstitial con características autoinmunes (“interstitial pneumonia 
with autoimmune features IPAF”) 
 
 
 
 3
2.1 INTRODUCCIÓN. DEFINICIONES Y CONCEPTOS CLAVE 
2.1.1 ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTITICIAL DIFUSA 
 Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo de 
enfermedades que afectan principalmente a las estructuras alveolo-intersticiales del 
parénquima pulmonar, pero no exclusivamente, pues la pequeña vía aérea, los espacios 
alveolares y los vasos pueden estar alterados (1-3). Las EPID comprende un grupo amplio 
de más de 200 entidades, en las que, después de aplicar correctamente todos los métodos 
diagnósticos, sólo vamos a encontrar su causa en aproximadamente un tercio de los casos. 
Todas ellas son poco frecuentes y cumplen la definición de enfermedades raras, por lo que 
es imprescindible para los profesionales que las manejen, adquirir suficiente experiencia en 
su correcto diagnóstico y tratamiento. Como en otras enfermedades raras el impacto en la 
salud del paciente que las padece es muy importante y su abordaje terapéutico apropiado 
será clave para mejorarlo. La posibilidad de contar con nuevos recursos terapéuticos hace 
aún más imprescindible el diagnóstico de certeza en fases tempranas. 
2.1.2 NEUMONIAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS 
La clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII) publicada en el año 
2002 fue clave en la aproximación diagnóstica de las EPID (2) Figura 1. Las NII se 
definieron entonces como un grupo de 7 entidades con características clínicas, radiológicas 
e histológicas distintivas y diferentes de otras EPID. Su causa es desconocida y se deben al 
daño del parénquima pulmonar por varios patrones de inflamación y fibrosis. La más 
frecuente de las NII es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). A partir de esta clasificación se 
propone el uso de una terminología común y un nuevo “gold” estándar de diagnóstico, 
basado en una aproximación multidisciplinar, que implica una interacción dinámica entre 
neumólogos, radiólogos y patólogos. Estas recomendaciones se basaron sobre todo en el 
consenso de expertos y en estudios de cohortes. Diez años después la clasificación fue 
revisada (3) teniendo en cuenta toda la evidencia publicada hasta entonces. El diagnóstico 
de las NII supone la exclusión de causas o entidades asociadas, mediante un proceso 
dinámico. El diagnóstico será revisado cuando se vayan obteniendo nuevos datos, 
incluyendo la aparición de nuevos síntomas o signos, nuevas asociaciones causales, los 
resultados en las pruebas de laboratorio o el análisis histopatológico de las muestras de 
broncoscopia o la biopsia pulmonar. Las NII suponen una importante proporción de las EPID 
que se ha estimado en 25-30% (4). El resto de las EPID incluye varias formas de 
enfermedad ocupacional, relacionadas con fármacos o drogas, otras enfermedades 
idiopáticas minoritarias y las relacionadas con las enfermedades autoinmunes sistémicas 
(EAS). 
2.1.3 ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS, COLAGENOPATÍAS 
 4
Las EAS, también denominadas colagenopatías, son un grupo heterogéneo de 
enfermedades inflamatorias, mediadas inmunológicamente, que afectan a múltiples órganos. 
Los pacientes con EAS como la artritis reumatoide, la esclerosis sistémica, el síndrome de 
Sjögren, el lupus eritematoso sistémico, las miositis inflamatorias (dermato-miositis), la 
enfermedad mixta del tejido conectivo y el lupus eritematoso sistémico (LES) son 
susceptibles de desarrollar una alteración del sistema respiratorio. Las EAS pueden 
asociarse con una neumonía intersticial (NI) con las mismas características clínicas y los 
mismos patrones radiológicos e histológicos de las neumonías intersticiales idiopáticas (NII) 
Tabla 1 (5). La diferenciación entre una NII o una NI asociada a una EAS (NI-EAS) va a 
depender del diagnóstico de sospecha y exclusión. La dificultad diagnóstica será mayor en 
aquellas formas de colagenopatía “oculta” con predominio de afectación pulmonar y con 
escasas o nulas manifestaciones sistémicas, que se podrán confundirse con una forma 
idiopática. 
2.1.4 LA EVALUACIÓN DE UNA NI ASOCIADA A EAS SEGÚN EL CONTEXTO CLÍNICO 
En la búsqueda de la asociación entre una NI y una colagenopatía podemos 
distinguimos tres escenarios según el contexto clínico en que se presenten (6-7). En el 
primero la NI se presentará como manifestación de una EAS claramente establecida, en el 
segundo tendremos que diagnosticar una EAS subyacente y asociada a una NI hasta 
entonces idiopática y por ultimo en el tercer escenario tendremos un paciente con NI y 
rasgos autoinmunes, pero que no cumple todos los criterios diagnósticos de una EAS 
concreta. 
La importancia de clasificar cada caso estriba en las repercusiones para el paciente, 
en su pronóstico, en las decisiones de tratamiento y en buscar, en su caso, las 
manifestaciones sistémicas asociadas a la enfermedad autoinmune (6). El pronóstico de una 
NI-EAS es, en general, mejor que en las formas idiopáticas, incluso en presencia del mismo 
patrón radiológico e histológico (8), fundamentalmente si lo comparamos con el de la FPI. 
Una excepción sería la de los pacientes con artritis reumatoide y un patrón de neumonía 
intersticial usual (NIU) asociado, que puede ser tan grave como el de la FPI (9). En cuanto a 
las repercusión en el tratamiento, se dispone de dos antifibróticos que en el momento actual 
solo están aprobados para el tratamiento de la FPI, que por otro lado empeoraría con el 
tratamiento de inmunosupresores (10). Sin embargo hay algunos datos que sugieren que 
este tratamiento inmunosupresor mejoraría las NI-EAS, incluso en patrones NIU (11-13). Por 
último identificar una EAS subyacente ayudará al cuidado de los pacientes, al favorecer el 
diagnóstico precoz de otras manifestaciones sistémicas que habrían pasado desapercibidas 
hasta ese momento. 
El primer escenario clínico propuesto, en el que la NI se desarrolla en el contexto de 
una colagenopatía establecida, no suele ofrecer dificultades diagnósticas. El reto, en este 
 5
caso, estará en hacer un diagnóstico y actuación terapéutica precoces. La prevalencia 
exacta de una NI en las distintas colagenopatias no se conoce y los datos publicados están 
influidos por los métodos de detección empleados (14). Si, por ejemplo, el método de 
detección ha sido la radiografía de tórax, la prevalenciaserá menor que si ha utilizado la 
tomografía computarizada (TC) torácica. Además sólo una parte de los pacientes tendrán 
síntomas pulmonares manifiestos, lo que retrasa su diagnóstico. Este primer escenario 
clínico no es el objetivo fundamental del tema. 
El abordaje del segundo escenario clínico es el propósito clave de este tema, en el 
que propondremos la estrategia que nos permita distinguir una NII de una NI-EAS. 
Incidiremos, sobre todo, en las formas que podemos considerar como de una colagenopatía 
“oculta”. Finalmente revisaremos someramente el tercer escenario clínico y las propuestas 
realizadas para clasificar esta situación clínica, en la que los pacientes presentan algún 
rasgo autoinmune pero la afectación pulmonar será la predominante y la sistémica será sutil 
o incluso inexistente. Este ítem será ampliamente tratado en otro tema de este módulo. 
2.2 ESCENARIO CLÍNICO: DIFERENCIAR UNA EAS SUBYACENTE ASOCIADA A UNA NI 
 La NI puede ser la primera o más aparente manifestación clínica de una 
colagenopatía hasta entonces “oculta” y su distinción puede ser difícil (15). La determinación 
de una colagenopatía asociada a una NI implica la integración diagnóstica de los hallazgos 
clínicos, serológicos, radiológicos y en su caso histológicos. A lo largo de este módulo se 
dedicarán dos temas completos a la revisión de las manifestaciones radiológicas e 
histológicas de las NI-EAS y en este nos centraremos en los hallazgos clínicos y 
serológicos. 
2.2.1 SINTOMAS Y SIGNOS QUE SUGIEREN LA ASOCIACION NI-EAS 
Es un reto para el neumólogo que se enfrenta a un paciente con NI discriminar si 
ésta es idiopática o secundaria a una causa. La NI puede ser la primera manifestación de 
una EAS que se desarrollará más tarde. Se ha estudiado si la presencia de algún hallazgo 
en pacientes con NII seguidos durante años, como la presencia de un factor reumatoide 
(FR) o anticuerpo anti-nucleares (ANA) positivo, diferencia al grupo que desarrollará una 
EAS del que no y se llega a la conclusión que inicialmente no se pueden diferenciar ambos 
grupos, hasta que no aparecen manifestaciones sistémicas. Sin embargo evaluar la posible 
presencia de síntomas y signos extratorácicos incluso sutiles es fundamenta para 
diagnósticar una EAS “oculta" 
En la historia clínica un interrogatorio y exploración física dirigidos, junto con la 
serología, serán imprescindibles para determinar la presencia de una colagenopatía 
asociada. Los principales signos y síntomas que deben incluirse se recogen en la Tabla 2 
(16,17). 
 6
Los pacientes con NI-EAS serán con más frecuencia mujeres y más jóvenes 
comparados con las formas idiopáticas, sobre todo en la FPI. 
Una exploración física concienzuda puede dar pistas sobre la presencia de una EAS 
subyacente. El fenómeno de Raynaud (figura 2) probablemente sea el signo más importante 
de la exploración. Su presencia en una NI, sobre todo con un patrón de neumonía intersticial 
no específica (NINE), suele indicar una EAS asociada. Este fenómeno se asocia con mucha 
frecuencia a la esclerodermia, pero también se pueden encontrar en pacientes con 
miopatías inflamatorias, síndrome de Sjögren primario, enfermedad mixta de tejido 
conectivo, lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedad mixta de tejido conectivo. La 
presencia de un fenómeno de Raynaud nos debe hacer buscar otros signos asociados a la 
esclerodermia, como las telangiectasias en cara, palmas de manos, labios y otras mucosas, 
las ulceras digitales o cicatrices puntiformes en los dedos o los dedos tumefactos (figura 3). 
En los pacientes con fenómeno de Raynaud también es útil realizar una capilaroscopia pues 
se pueden poner de manifiesto alteraciones denominadas “patrón esclerodérmico” y que 
consiste en alteraciones de los capilares como disminución o ausencia, dilataciones, 
megacapilares o hemorragias cuticulares. Estos hallazgos, además de típicos de la 
esclerodermia, se pueden ver en las miositis inflamatorias (dermato-miositis). 
Las alteraciones dérmicas de las miopatías inflamatorias pueden pasar 
desapercibidas, pues a veces son sutiles y, sin embargo, pueden ser las únicas 
manifestaciones sistémicas asociadas a la NI. Incluyen la erupción violácea y escamosa 
sobre las prominencias óseas, llamadas “pápulas de Gottron” (figura 4), la 
despigmentación alrededor de de los ojos y las “manos de mecánico” (figura 5) que se 
caracterizan por piel engrosada y fisurada en la zona palmar de ambas manos y son 
patognomónicas del síndrome antisintetasa . 
También debemos interrogar al paciente por síntomas articulares como la rigidez o la 
hinchazón y en la exploración física confirmar la presencia de sinovitis. Las artralgias sin 
sinovitis pueden ocurrir en las NII, pero cuando hay sinovitis asociada sugiere una franca 
colagenopatía. 
Otros síntomas inespecíficos que pueden aparecer son la fatiga, la sequedad de 
mucosas, la alopecia, la pérdida de peso, la fiebre sin causa y el reflujo gastroesofágico que 
sin embargo, también es frecuente, tanto en los pacientes con FPI, como en la población 
general. 
2.2.2 PRUEBAS DE LABORATORIO 
Los hallazgos de las pruebas de laboratorio, interpretados en conjunción con los 
datos clínicos, pueden generar un alto grado de confianza, en cuanto al diagnóstico de una 
colagenopatía. Se deben realizar pruebas de laboratorio generales como el recuento 
hematológico celular completo, urinoanálisis, índices de inflamación, como la velocidad de 
 7
sedimentación globular, proteína C reactiva, inmunoglobulinas séricas y niveles de encimas 
musculares como la CPK, LDH o la aldolasa, perfil de encimas hepáticas (18). 
 
A) UTILIDAD DE LOS AUTO-ANTICUERPOS EN LA DISTINCIÓN NI-EAS 
Los auto-anticuerpos séricos tienen un papel relevante tanto en el cribado, como en 
el diagnóstico de las colagenopatías, si bien, no nos cansaremos de señalar, que su 
interpretación debe ser realizada siempre en el contexto clínico para evitar conclusiones 
diagnósticas erróneas. 
A pesar de que la presencia de una NI-EAS es frecuente y que es una práctica 
habitual detectar la presencia de autoanticuerpos, no existen guías o protocolos de 
actuación consensuados. En las ultimas guías de diagnóstico de la FPI (19) se formula una 
pregunta específica sobre la recomendación de realizar o no estudios serológicos en una 
recientemente detectada EPID. Hubo un acuerdo abrumador en realizar un estudio 
serológico, pero mucho menos en cuanto a que pruebas realizar rutinariamente a todos los 
pacientes y sólo una pequeña minoría consideraban que se beben realizar todos los 
estudios serológicos específicos en el cribado inicial. Esta falta de acuerdo se debe en parte 
a que no se han realizado estudios sistemáticos para analizar la utilidad de esta práctica y 
aún es un tema de debate el valor predictivo positivo de los autoanticuerpos en el abordaje 
diagnóstico de la NI, efectivamente los resultados positivos pueden ser anormalidades del 
laboratorio inespecíficas o marcadores de una EAS subyacente. Una de las mejores 
sugerencias de algoritmo de diagnóstico serológico es la de Bahmer et al (18) después de la 
revisar de las evidencias científicas disponibles y la opinión de expertos neumólogos y 
reumatólogos. Se plantean responder a las siguientes preguntas ¿cuándo realizar estudio 
de auto-anticuerpos? y ¿Qué determinaciones y en qué orden deben realizarse?. La 
respuesta a estas preguntas está condicionada por la sospecha clínica junto con los datos 
del TC de tórax y la histopatología. Este algoritmo propuesto (figura 6) pretende ser una 
aproximación práctica y racional, que evite gastos innecesarios en el cribado serológico de 
las NI. Podrá ser utilizado como modelo, una vez validado y ajustado a cada modelo 
asistencial después de considerar en cada centro, su coste y factibilidad. 
 Los ANA (anticuerpos anti-nucleares) se pueden considerar como la primera prueba 
de cribado. Si son positivosnos informarán sobre que auto-anticuerpos específicos solicitar 
a continuación. Hay que tener en cuenta que el título y el patrón se miden subjetivamente y 
pueden variar entre laboratorios y según la experiencia del técnico. Se consideran positivos 
títulos mayores de 1/160. Títulos menores se encuentran con frecuencia en la población 
sana y hasta en el 20% de los pacientes con FPI (20) . Los ANA son poco específicos y 
pueden ser positivos en caso de infecciones, enfermedades inflamatorias, consumo de 
algunos fármacos y en personas sanas de mayor edad. Sin embargo, la presencia de ANAs 
 8
positivos en un paciente con NI aumenta significativamente la probabilidad de NI-EAS 
comparándolos con ANA negativos. Por otro lado, si los ANA son negativos pueden justificar 
la realización de otros auto-anticuerpos, ante la sospecha de una EAS determinada, por 
ejemplo, los anticuerpos anti-SSA (anti-Ro) y anti-t-RNAsintetasa que pueden dar 
negatividad en los ANA por la escasez de su antígeno celular. Se aconseja que la 
determinación se realice mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI). El patrón de 
distribución de la IFI observada también aporta información, ya que muestra una 
especificidad con determinados anticuerpos y la colagenopatía subyacente Tabla 3 (21) 
Además de los ANA, otros anticuerpos específicos que se recomiendan realizar en el 
cribado inicial son los anti-SSA (anti-Ro), anti-SSB (anti-La) y anti-Jo-1 pues resultan con 
frecuencia ANA negativos. Los anticuerpos Anti-Ro y Anti-La identifican a pacientes con 
síndrome de Sjögren primario o asociado a LES. La NI se ha descrito como la primera y 
única manifestación después de un diagnóstico final de Sd. Sjögren, por lo que debe ser 
descartado en una NI inclasificable. Los anti-SSA (anti-Ro) pueden aparecer también en 
otras EAS como la esclerodermia, las miopatías inflamatorias y la artritis reumatoide. Los 
anticuerpos anti-Ro pueden reconocer dos proteínas la Ro52 y la Ro60. Los anticuerpos 
anti-Ro52 se relacionan más con la afectación pulmonar. A veces aparecen asociados con 
los anticuerpos anti-sintetasa y esta combinación se ha relacionado con una NI grave. 
En las miositis inflamatorias la NI es una manifestación frecuente y supone un reto 
diagnóstico para el neumólogo. Los signos musculares o dérmicos pueden no estar 
presentes al inicio de la enfermedad. La NI en ausencia de miositis se ha comunicado hasta 
en el 65-90% de algunas series. Tampoco hay una correlación entre la enfermedad 
muscular y las manifestaciones pulmonares, por lo que puede haber un retraso en el 
diagnóstico y por lo tanto en el tratamiento. Un tipo especial de miopatía es el síndrome anti-
sintetasa, que se puede manifestar en ausencia de debilidad muscular, pero con afectación 
pulmonar muy frecuente junto con otras manifestaciones como artritis no erosiva, fenómeno 
de Raynaud, “manos de mecánico”, erupciones cutáneas y sequedad de mucosas. Sus 
anticuerpos específicos producen con frecuencia un fallo de cribado en los ANA, que serán 
negativos en más del 50% de los casos. Por todo lo anterior se debe descartar, de forma 
rutinaria, al menos, la miositis inflamatoria más frecuente que se relaciona con los 
anticuerpos anti-Jo-1. El resto de anticuerpos en conjunto suponen no mas del 10% de los 
casos de NI y miopatía inflamatoria, por lo se podrían determinar sólo en situaciones 
especiales, según la sospecha clínica individualizada. Los anticuerpos anti-PL7 y antiPL-12 
son los siguientes que más se asocian a una NI, en las miositis inflamatorias. Curiosamente 
los pacientes PL-7 y PL-12 positivos muestran entre un 77 y un 100% de NI asociada con 
pocos signos de afectación muscular y se podrían considerar un fenotipo de miositis 
diferente. Otros anticuerpos específicos de miositis son los Anti-Oj, EJ, KS, Mi-2, MDA-5. 
 9
Algunos pacientes con anti-Mi-2 presentan una forma de afectación dérmica sin miositis o 
amiopática en la que se ha comunicado una NI asociada con patrón de NINE. En estos 
casos la sospecha clínica vendrá determinada por los signos cutáneos, como la erupción 
facial en alas de mariposa, edema facial, pápulas de Gottron o telangiectasias 
periungueales. Recientemente se ha comunicado que hay pacientes con anti-MDA-5 
positivo que sufren una forma rápidamente progresiva de NI y cuyos títulos se asocian a la 
actividad de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento. 
Los anticuerpos frente a PM/Scl-75 y PM/Scl100 identifican un síndrome de 
solapamiento entre la esclerodermia y la polimiositis y se han descrito como factor de riesgo 
para desarrollar una NI con una especificidad mayor del 90%. Su determinación se 
recomienda ante ANA positivos con patrón nucleolar y cuadro clínico compatible. Como sus 
manifestaciones clínicas pueden ser muy similares a los síndromes antisintetasa, se pueden 
determinar también ante ANA negativos como diagnóstico diferencial. 
Cuando los ANA son positivos se realizarán, en un segundo paso, la determinación 
de anticuerpos específicos, en función de la sospecha clínica (figura 6). Tanto la 
esclerodermia, la enfermedad mixta de tejido conectivo y el lupus, suelen mostrar síntomas 
o signos que hacen sospechar su existencia y es más raro que se presenten como 
colagenopatías “ocultas”, lo que facilita la determinación de anticuerpos específicos. 
Además en la mayoría de los laboratorios de inmunología, por protocolo, una vez 
comprobada la presencia de ANA positivos, se realizan los anticuerpos específicos que con 
más frecuencia se asocian a ellos. 
La esclerosis sistémica se caracteriza por la alta especificidad de anticuerpos frente 
a centrómero-B, topoisomerasa-1 (topo-1/SCL70), RNA polimerasa III o RNasa-MRP o 
RNasa-P (complejo ribonucleoproteina Th/To) y juntos suponen el 80% de los pacientes son 
ANA positivos. Cada anticuerpo se asocia a un tipo de manifestación clínica distinto. Los 
anticentromero-B se asocian al síndrome de CREST (calcinosis, fenómero de Raynaud, 
dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangienctasia) con predominio de la hipertensión 
pulmonar y rara vez NI asociada. Los anti-topo1/Scl70 se asocian más frecuentemente a la 
forma difusa, que parece proteger de la hipertensión pulmonar y asociar con frecuencia una 
NINE, hasta en el 85% de los casos. Su título se relaciona con la actividad de la 
enfermedad. Los RNA-polimerasa-III positivos también se asocian a afectación pulmonar. 
Por último, los anti Th/To suponen sólo el 3% de los pacientes con esclerodermia y no está 
claro su papel. 
La enfermedad mixta de tejido conectivo es una colagenopatía con entidad propia y 
se debe diferenciar de la enfermedad indiferenciada de tejido conectivo y las neumonías 
intersticiales con características autoinmunes. Se caracteriza clínicamente por una 
combinación de datos de esclerodermia, lupus y miopatía, con una afectación pulmonar en 
 10
mas del 80% de los casos .Se asocia a los anticuerpos específicos anti-RNP-U1 que 
muestran un ANA positivo con patrón moteado. Los anti-RNP-U1 se comprobarán si los 
ANA son positivos en una NI indeterminada hasta ese momento. 
En el caso del LES los ANA son prácticamente siempre positivos. Los pacientes con 
LES tienen una amplio espectro de afectación respiratoria, pero la NI es poco frecuente y si 
aparece es leve. Solo se recomienda la realización de anticuerpos específicos anti-Sm o 
ds-DNA ante ANA positivo y alta sospecha clínica de LES. 
Otros anticuerpos que se deben incluir en el cribado rutinario inicial son los Anti-CCP 
y el factor reumatoide. La artritis reumatoide es la colagenopatía más frecuente, puede 
asociar una NI y esta puede ser la primera manifestación. Actualmente, la NI supone la 
segunda causa de muerte en artritis reumatoide, después de la cardiovascular. Es posible 
que ambos anticuerpos sean negativos, sin embargo este hecho no excluye totalmente la 
enfermedad y los auto-anticuerpos se puedenhacer positivos con el tiempo. 
Los anticuerpos anti-citoplasmáticos ANCA se realizarán cuando se sospeche una 
vasculitis asociada. 
Sin embargo no existe un consenso sobre que pruebas serológicas a realizar en el 
cribado de una NI. En contra de lo propuesto por Bahmer, Fischer et al (22) después de 
analizar su cohorte de pacientes con NI, han considerado que la realización de anticuerpos 
no específicos es poco útil. Tanto los ANA como el FR tienen una baja especificidad y en 
algunos casos de colagenopatía “oculta” pueden ser negativos, sobre todo en ciertos 
síndromes antisintetasa. Este grupo multidisciplinar de reumatólogos y neumólogos 
recomienda (6,7) realizar desde el inicio anticuerpos más específicos, como anti-Jo-1, anti-
PL-7, PL-12, además del anti-Ro (SS-A), el anti-Scl-70 y el anti-peptido citrulinado. 
La prevalencia de nuevos diagnósticos de NI-EAS después de un cribado con auto-
anticuerpos se ha comunicado por varios grupos (18) todos ellos con sesgos, pues muchos 
son retrospectivos, están realizados en un único centro y los resultados pueden estar 
influidos por la prevalencia de EAS en la zona. En algunas poblaciones como la china (23) 
se ha comunicado que un 67% de pacientes con NII no caracterizada remitidos para su 
evaluación son finalmente diagnosticados de una EAS asociada. Otros centros han 
publicado prevalencias entre el 12-34%. En todo caso habrá que tener en cuenta la 
incidencia y prevalencia de las colagenopatías en cada población estudiada cuando se 
realice una serología reglada para su cribado. Uno de los estudios más recientemente 
publicados es el de Alsumrain et al (24) que estudia la utilidad del cribado de una 
colagenopatia en el diagnóstico inicial de una NI no caracterizada, en 605 pacientes, 
incluyendo IPAF y EITC. Encontraron anticuerpos positivos en 33,8% de los pacientes con 
síntomas sistémicos y en 14,3% de los asintomáticos Del total de los 605 pacientes con NI 
se diagnóstico una EAS añadida en un 7,6%. Estos eran significativamente más jóvenes y 
 11
no fumadores. De los pacientes que tenían serología positiva, se diagnosticaron de 
colagenopatía un 52,8% de los sintomáticos y solo 3 pacientes (1,4%) de los asintomáticos. 
Cuando se analizaron más específicamente estos 3 pacientes, uno tenía capilaroscopia 
positiva y dos de ellos mostraba hallazgos en la mucosa oral compatible con Sd. Sjögren. 
Los autores concluyen que el rendimiento de la serología positiva es mejor en pacientes 
jóvenes y con síntomas o signos sugerentes de EAS. Un sesgo importante de esta serie es 
que solo realiza 11 determinaciones de auto-anticuerpos, en su práctica habitual, que no 
incluye los anti-centrómero, anti-tRNA sintetasa u otros anticuerpos específicos del perfil de 
miositis. Sin embargo en otras series (22) se descubre una colagenopatía “oculta” 
fudamentalmente en pacientes que únicamente muestran positivos estos auto-anticuerpos 
específicos. 
Otra pregunta importante es si la valoración de autoinmunidad se debe repetir a lo 
largo del seguimiento de los pacientes. Sobre esta cuestión tampoco hay un consenso 
establecido Bahmer et al recomiendan que, sobre todo ante un patrón de NINE sin causa, 
se repita anualmente o cuando la sospecha clínica lo sugiera. Se seguirá el mismo algoritmo 
que en el diagnóstico. 
Finalmente considerar que cuando alguno de los anticuerpos sean positivos se 
valoraran, junto con el resto de los síntomas, signos y datos diagnósticos, de forma 
multidisciplinar con los reumatólogos. Se dispone de tratamientos específicos para FPI y 
para NI asociadas a EAS por lo que es primordial interpretar correctamente posibles 
serologías positivas. Por otro lado, con los recientes criterios para la clasificación de 
neumonía intersticial con características autoinmunes, debemos evitar la confusión entre 
esta y las formas realmente idiopáticas, sobre todo ante patrones de NIU. Por el contrario 
las serologías negativas suponen una muy baja probabilidad de una colagenopatía 
asociada, sobre todo cuando no hay síntomas extrapulmonares asociados. 
 
2.2.3 HALLAZGOS RADIOLÓGICOS 
 No existe ningún hallazgo radiológico que por si sólo sea diagnóstico de una NI-EAS 
y estos deben ser puestos en el contexto clínico apropiado. Sin embargo las NI-EAS se 
caracterizan por el predominio de una serie de patrones radiológicos como la NINE, la 
neumonía organizada (NO) y ocasionalmente la neumonía intersticial linfocítica (NIL). Ante 
la presencia de estos patrones nos plantearemos la posibilidad de una EAS subyacente. Los 
patrones mixtos también son más frecuentes que en las formas idiopáticas, sobre todo la 
coexistencia de una NIU con NINE o de NINE con NO, como ocurre, por ejemplo, en las 
miopatías inflamatorias. Otros patrones menos frecuentes hacen sospechar entidades 
específicas, como el de NIL y el síndrome de Sjogren. El patrón de NIU es infrecuente en 
las colagenopatías, a excepción de la artritis reumatoide. El patrón de NIU es menos 
 12
habitual incluso ante un patrón histológico de NIU, a diferencia de lo que ocurre en la FPI 
(25). Otros hallazgos radiológicos que apoyan a la coexistencia de una enfermedad del 
colágeno son la presencia de una dilatación esofágica (en esclerodermia) y la afectación de 
la vía aérea en forma de bronquiolitis o bronquiectasias (6,7). 
 
2.2.4 HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS 
 La recomendación de realizar una biopsia pulmonar en el diagnóstico de NI-EAS es 
controvertida (6) debido a la escasa evidencia científica sobre el impacto de las alteraciones 
histológicas en su pronóstico. La mayoría de los datos publicados proceden de centros de 
referencia y de cohortes de pocos pacientes. A diferencia de las formas idiopáticas, la 
distinción de los diferentes patrones histiológicos en las NI-EAS no parece tener tanta 
importancia para el pronóstico posterior. Una excepción serían las formas de artritis 
reumatoide con patrón de NIU, que según algunas series tendrían una supervivencia peor 
que otros patrones histológicos y similar a la FPI (26). Además, la presencia de distintos 
patrones histológicos no influye necesariamente en la indicación del tratamiento 
inmunosupresor. Este viene definido por la necesidad de tratar otras manifestaciones 
sistémicas y no siempre en relación con el patrón de NI. La decisión de realizar una biopsia 
se debe individualizar considerando los riesgos de la técnica y teniendo en cuenta si los 
hallazgos esperados impactarán realmente en el manejo posterior. La recomendación de los 
expertos es indicar la biopsia pulmonar en el caso de una NI-EAS establecida, cuando hay 
dudas de un diagnóstico alternativo (como neumonitis por hipersensibilidad o enfermedad 
secundaria a tabaco), cuando hay sospecha de neoplasia pulmonar o infección asociada o 
en los casos en que el diagnóstico de colagenopatía no está claramente establecido (6,7) 
Algunos hallazgos histopatológicos en las biopsias de pulmón pueden ser útiles para 
distinguir una forma idiopática de una NI-EAS. Los patrones de NINE, NO o NIL nos harán 
sospechar una EAS por ser los que con más frecuencia se asocian ellas. Algunas 
alteraciones histológicas típicas de la NI-EAS son la presencia de agregados linfoides con 
formación de centros germinales, infiltración profusa de células plasmáticas, colágeno denso 
perivascular y afectación multi-compartimento además del parénquima pulmonar, que 
incluye la vía aérea, los vasos o la pleura. Además los patrones histológicos en la NIU- EAS 
se diferencian de la FPI por mostrar menos focos fibroblásticos, fibrosis y panal. Un estudio 
interesante es el de Song et al (27) que describieron las diferencias histopatológicas de tres 
grupos, el primero (n=39) incluía los pacientes con clara EAS y NIU asociada, el segundo 
grupo (n=27) a pacientes con NIU idiopática y ANA o FR positivo y el tercer grupo 3 (n=34) 
los pacientes con NIU idiopática sin anticuerpos. Los pacientesdel grupo 2 no cumplían 
criterios de ninguna EAS porque no tenían manifestaciones extratorácicas, ni auto-
anticuerpos específicos. En el grupo 1 con EAS-NIU había más centros germinales, células 
 13
plasmáticas y menos focos fibroblásticos, comparados con los grupos 2 y 3. Pero los dos 
grupos idiopáticos también se diferenciaban entre sí, el grupo 2 (con autoanticuerpos pero 
sin manifestaciones extratorácicas) presentaba más centros germinales y células 
plasmáticas que el grupo 3 (idiopático sin autoanticuerpos). No había hallazgos 
histopatológicos diferentes entre los grupos 1 y 2. Los pacientes con NIU idiopática tenían 
además un peor pronóstico que los del grupo 1 (NIU-EAS). Estos tres grupos coinciden con 
los tres escenarios clínicos a los que nos hemos referido a lo largo de este tema y los 
hallazgos encontrados hacen pensar que la presencia de auto-anticuerpos inespecíficos y la 
autoinmunidad sistémica se asocia a unos hallazgos histopatológicos diferentes. La 
presencia de estos hallazgos se interpretarían de una forma diferente por el neumólogo, que 
puede diagnosticar una NI-EAS a los pacientes del grupo 2 y el reumatólogo que 
consideraría que no se trata de una EAS si no presenta alteraciones extratorácicas. Esta 
situación nos lleva al tercer escenario clínico propuesto a continuación. 
 
2.3 ESCENARIO CLÍNICO: NEUMONIA INTERSTICIAL CON DATOS DE 
AUTOINMUNIDAD 
 Desde hace décadas ha surgido la cuestión de si las NI realmente podrían ser la 
única manifestación de una colagenopatía, sobre todo en un gran número de pacientes que 
se consideran como NI inclasificables (28). En algunos casos en los que el pulmón es la 
manifestación única o la más importante, se sospecha la existencia de una autoinmunidad 
añadida, por sutiles hallazgos clínicos extratorácicos, presencia de auto-anticuerpos 
circulantes o, como acabamos de referir, por hallazgos histopatológicos. Sin embargo 
muchos de estos casos no cumplen los criterios diagnósticos, aceptados por el consenso de 
los reumatólogos, para definir una EAS concreta y son clasificados como idiopáticos. Ya 
hemos comentado que diferenciar entre una NII o una NI asociada a una colagenopatía 
“oculta” es crucial. Confirmar el diagnóstico de una EAS en ausencia de hallazgos clínicos 
clásicos extratorácicos es difícil. La clasificación actual utilizada por los reumatólogos se 
basa específicamente en síntomas y signos extratorácicos y tiene limitaciones. A pesar que 
la NI se asocia con frecuencia a una EAS nunca ha sido considerada formalmente por los 
reumatólogos como única, posible manifestación de una colagenopatía, con la excepción de 
ser un criterio diagnóstico menor, en la esclerosis sistémica. 
Encontrar una forma adecuada de clasificar estos pacientes ha sido desde hace 
décadas un reto de los neumólogos y reumatólogos. Se han propuesto distintas 
denominaciones a lo largo de los últimos años Tabla 4. 
 
3.2.1 ENFERMEDAD INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO (EITC)-NI ASOCIADA 
 14
 Esta entidad incluye a los pacientes con alguna característica clínica y serológica que 
sugiere fuertemente una enfermedad autoinmune, pero que no cumple todos los criterios de 
clasificación diagnósticos de una colagenopatía específica (29). Los síntomas extratorácicos 
son sutiles e incluyen artralgias o artritis (66%), fenómeno de Raynaud (38%), síntomas de 
sequedad en las mucosas (21%), serositis (4%) o fotosensibilidad (3%) y alteraciones 
hematológicas como trombocitopenia, anemia o leucopenia. Afecta con mayor frecuencia a 
mujeres entre la tercera y cuarta década de la vida. La mayoría de los pacientes 
permanecen como formas indeterminadas estables a lo largo de la evolución y sólo 
aproximadamente un 25% desarrollaran una EAS definida, en los siguientes 5 años de 
seguimiento, donde un LES será lo más frecuente. 
Hasta un 90% de los casos son ANA +. Otros anticuerpos descritos son los anti-
SSA/Ro (8-30%) o anti-RNP(10-30%). Curiosamente el 80% de los pacientes sólo muestran 
un anticuerpo específico positivo. 
No existen criterios para la clasificación de una EITC unánimemente aceptados. 
Mosca et al (29) propusieron, hace años los siguientes: síntomas o signos sugestivos de 
conectivopatía pero que no cumplen los criterios establecidos de ninguna, presencia de ANA 
+ y estabilidad de la enfermedad al menos tres años. 
 Inicialmente se consideraron como formas más leves por no presentar alteración de 
órganos como el riñón o el sistema nervioso central. Sin embargo Kinder (30) et al 
mostraron que algunos pacientes manifestaban una NI asociada. Estos autores parten de la 
hipótesis de que la NINE sería una manifestación pulmonar de la EITC. Aplicaron los 
criterios diagnósticos de la EITC, según Mosca et al, a una serie consecutiva de 75 
pacientes con NII. El 37% cumplía criterios de EITC, lo que suponía un 10% de todas las 
EPID estudiadas por su unidad, en el periodo de tiempo del estudio. Estos pacientes eran 
significativamente más jóvenes, con más frecuencia mujeres y no fumadores. Los síntomas 
sistémicos más frecuentemente referidos eran artralgias o hinchazón articular (64%), 
fenómeno de Raynaud (61%) y ambos síntomas en un 43%. Otras manifestaciones fueron el 
reflujo gastroesofágico (65%), la disfagia (36%), la sequedad ocular (29%), la fiebre 
recurrente inexplicada (25%), erupción cutánea (25%) y rigidez matutina (18%). La 
alteración serológica más frecuente fue la presencia de ANA positivos (64%) con un título 
medio de 1/320, sin embargo en las forma de NII solo un 6% tenía ANA positivo y con un 
título más bajo de 1/80. En cuanto a las manifestaciones radiológicas de la TC en las formas 
de NI asociadas a EITC el vidrio deslustrado y las consolidaciones eran significativamente 
más frecuentes y en las idiopáticas la reticulación y el “panal de abeja”. A pacientes que se 
le realizó una biopsia pulmonar, el patrón histológico más frecuente, en el grupo con criterios 
de EITC era el de NINE y en el grupo de las NII era el de NIU. Desde otro punto de vista, 
todos los pacientes biopsiados que presentaban un patrón de NINE cumplían los criterios de 
 15
EITC, excepto dos pacientes que sí tenían síntomas sistémicos pero no alteraciones 
serógicas, si bien en esta serie no se realizaron paneles completos de autoanticuerpos. Por 
ello los autores proponen que la NINE podría ser la manifestación pulmonar de un proceso 
autoinmune sistémico, con una prevalencia en su unidad EPID no despreciable del 10%. De 
hecho, ya se han descrito otras enfermedades autoinmunes con predominio de afectación 
en un órgano, como la hepatitis o la pancreatitis autoinmune. Sin embargo, la mayoría de 
reumatólogos pueden ser escépticos en definir de esta forma a los pacientes que no 
muestran manifestaciones extra-torácicas o auto-anticuerpos más específicos. Así, si bien 
un reumatólogo sí diagnosticaría como EITC a una mujer de 55 años con ANA + y artritis 
inflamatoria, no lo haría en el caso de una mujer con 55 años ANA + y NINE (28). En este 
contexto la NI puede ser falsamente clasificada como idiopática y la EITC pasaría 
desapercibida. En un segundo estudio estos autores (31) describieron la evolución funcional 
a corto plazo de 13 pacientes con EITC-NI según sus criterios diagnósticos (Tabla 5) 
comparada con 18 pacientes con FPI y confirmaron que era más favorable. Mostraron que la 
mayoría del grupo EITC-NI estaba recibiendo tratamiento inmunomodulador, que sin 
embargo no está indicado en pacientes con FPI. 
3.2.2 ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO CON PULMÓN DOMINANTE. 
Fischer et al propusieron en el año 2010 la denominación de enfermedad de tejido 
conectivo con pulmón dominante (28). Esta clasificación coincide con los otras propuestas 
en que los pacientes presentan datos de autoinmunidad añadida, como la positividad de 
auto-anticuerpos o los hallazgos histopatológicos, sin todas las manifestaciones necesarias 
parael diagnostico de una EAS, pero se diferencia en que no se incluyen los síntomas 
sistémicos, ni los marcadores inflamatorios no específicos, como la velocidad de 
sedimentación globular (VSG), ni los títulos bajos de ANA o FR y sólo tiene en cuenta los 
hallazgos de auto-anticuerpos específicos o con títulos altos y los patrones radiológicos e 
histológicos Tabla 6. Para esta clasificación se considera fundamental un abordaje 
multidisciplinar donde se necesitaría el consenso de neumólogos y reumatólogos. Se 
recomienda asimismo hacer un seguimiento cercano pues en la evolución algunos casos 
pueden evolucionar a una franca EAS. Los autores consideran esta propuesta como 
provisional y revisable y así será cuando en el futuro se reformule el concepto de neumonía 
intersticial con características autoinmunes (interstitial pneumonia with autoimmune features 
IPAF), entre otros, por estos mismos autores. 
3.2.3 ENFERMEDAD INTERSTICIAL DIFUSA CON CARACTERÍSTICAS AUTOINMUNES 
 Vij et al (32) también propusieron una clasificación para los casos de NI con 
síntomas, signos o serología que sugiere una enfermedad autoinmune pero no cumple todos 
los criterios establecidos de una EAS. Consideraron dentro de los criterios diagnósticos 
algunos síntomas, signos y alteraciones de laboratorio inespecíficos como el reflujo 
 16
gastroesofágico, la pérdida de peso, la disfagia o el aumento de la aldolasa (Tabla 7). 
Estudiaron 200 pacientes remitidos a su unidad de forma prospectiva y clasificaron al 32% 
de una enfermedad intersticial difusa con características autoinmunes, utilizando los criterios 
por ellos propuestos. Un 29% se diagnóstico de FPI y un 19% de NI asociada a una 
colagenopatía claramente establecida. Este nuevo grupo de pacientes con enfermedad 
pulmonar intersticial y características autoinmunes se caracterizó por tener características 
clínicas diferentes a los otros dos, en cuanto a la edad y el sexo (mayores y más 
frecuentemente varones respecto a NI-EAS) y a diferencia de lo encontrado por otras series, 
presentó con más frecuencia un patrón de NIU, si se comparaba con el grupo NI-EAS. 
 
3.2.4 NEUMONÍA INTERSTITIAL CON CARACTERÍSTICAS AUTOINMUNES 
(INTERSTITIAL PNEUMONIA WITH AUTOIMMUNE FEATURES IPAF) 
 Aunque parece claro que algunos pacientes con una NII tienen datos de 
autoinmunidad sin cumplir los criterios para una enfermedad autoinmune, la falta de 
consenso en la nomenclatura y la definición limita la posibilidad de realizar estudios 
prospectivos y de establecer cohortes uniformes. Por ello en el año 2015 se crea un grupo 
de trabajo multidisciplinar de neumólogos y reumatólogos para el estudio de las EITC-EPID 
que incluye los autores de las anteriores propuestas (33). Se realizó un consenso sobre la 
nomenclatura y se propuso el término de neumonía intersticial con características 
autoinmunes (Interstitial pneumonia with autoimmune features IPAF) con unos criterios de 
clasificación agrupados en tres dominios. El dominio clínico que agrupa las manifestaciones 
extra-torácicas, el dominio serológico los anticuerpos específicos y el morfológico los 
patrones radiológicos, los histológicos y otros hallazgos funcionales Tabla 8. Este grupo 
pretende también crear una plataforma sólida sobre la que se puedan realizar futuras 
investigaciones en una cohorte de pacientes definida uniformemente. Se considera “urgente” 
realizar estudios prospectivos para validar los criterios diagnósticos propuestos, así como 
determinar la historia natural de esta entidad. Varios grupos ya han aplicado los criterios de 
clasificación retrospectivamente a grupos de NI y han comunicado los primeros resultados. 
Una cohorte procede de un centro de referencia europeo (34) que analiza 778 pacientes de 
los que 426 (55%) corresponden a NII y de ellos 156 a FPI, otros 167 (21,5%) a NI-EAS y 57 
(7,3%) cumplen los criterios de IPAF. El dominio predominante fue el serológico y dentro de 
este los anticuerpos más frecuentemente hallados fueron los ANA en 82%, seguidos de los 
anti-sintetasa en el 17%. En el dominio clínico el síntoma más frecuente fue el fenómeno de 
Raynaud (74%) seguido de la rigidez o inflamación articular en el 48%. En cuanto al patrón 
radiológico más frecuente como cabría esperar fue el de NINE 58% y el de NIU en un 28%, 
un 20% de pacientes presentaban un patrón mixto NINE y NO. Por otro lado un 22% de los 
pacientes sufrían una HAP precapilar. Cuando se compararon con los pacientes con FPI, 
 17
estos eran con más frecuencia mujeres. No hubo diferencias en la edad, ni en la mortalidad 
después de 16 meses de seguimiento medio entre los dos grupos. Los autores sugieren que 
los pacientes con criterios de IPAF se parecerían más a los pacientes con FPI que los NI-
EAS, como también ocurría en la serie de Vij R et al (32). En otra cohorte americana (35) se 
aplican, también retrospectivamente, los criterios de IPAF en pacientes con NII, NI 
inclasificable y NI en EITC en 1045 pacientes, del registro EPID, de la unidad de referencia 
de la Universidad de Chicago. Ciento noventa y nueve correspondían a NI-EAS y no se 
analizaron. Se aplicaron los criterios diagnósticos de IPAF en 422 pacientes con diagnóstico 
previo de NII o NI-EITC. Cumplían criterios de IPAF 144. El síntoma más frecuente fue el 
fenómeno de Raynaud (27.8%), seguido de la artritis inflamatoria o rigidez matutina (17,4%), 
el anticuerpo más frecuente el ANA y el dominio morfológico el de NINE, tanto por TC como 
por biopsia pulmonar en un 31,9% y 22,9% respectivamente. Estos hallazgos coinciden con 
los de la cohorte europea de (34). La vasculopatía pulmonar ocurrió en un 18.8% de los 
casos. Cuando comparan la supervivencia de cohorte de IPAF con la de FPI y NI-EAS, la 
supervivencia de la cohorte de IPAF fue peor que la de NI-EAS (p <0,001) y marginalmente 
mejor que la FPI (p = 0.07). Después de estratificar la cohorte IPAF por la presencia de un 
patrón NIU, aquellos con un patrón no NIU (n = 46) mostraron una supervivencia similar a la 
de los pacientes con NI-EAS y aquellos con un patrón NIU (n = 98) tenían una supervivencia 
similar a la de los pacientes con FPI. Este grupo además buscó validar los criterios de 
clasificación de la IPAF en esta cohorte utilizando la supervivencia como “outcome” y 
encontró que la presencia del dominio clínico se asociaba significativamente a la 
disminución del riesgo de mortalidad y sin embargo la del dominio serológico y morfológico 
no se asociaban a un aumento del riesgo significativo. Dentro del dominio morfológico había 
un aumento del riesgo sí cumplían las características de multicomponente y una disminución 
discreta del riesgo con los otros criterios del TC o la biopsia. Teniendo todo en cuenta se 
crea una cohorte IPAF modificada y se compara con las cohortes de FPI, NI-EAS e IPAF 
original. Así, la supervivencia de la cohorte de IPAF modificada es similar a la de NI-EAS, 
algo mejor pero no significativamente con respecto a la de IPAF original y significativamente 
mejor que la de FPI. Curiosamente un 42% de esta IPAF modificada presenta un patrón de 
NIU, lo cual indicaría que algunos criterios de IPAF si se asociarían a un mejor pronóstico a 
pesar de tener un patrón NIU. 
 Más recientemente el grupo de la Clínica Mayo (36) ha descrito la cohorte de 
pacientes que cumplía los criterios de IPAF, aplicados retrospectivamente a su serie de 
pacientes con NI-EITC. De los 111 con criterios de NI-EITC (31) 91% cumplían los de IPAF. 
La mayoría eran varones (61%) con edad media 56,9 años. De nuevo, como en otras series, 
las manifestaciones del dominio clínico más frecuentes eran el fenómeno de Raynaud 
(54,5%) y la artritis/rigidez poliarticular matutina (29,7 %). El patrón radiológico más 
 18
frecuente fue el de NINE en el 64,4%. Lo interesante de este trabajo es que compara la 
evolución de los 19 pacientes con patrón radiológico o histológico de NIU con los no-NIU ycon 50 pacientes que padecían una FPI elegidos de forma aleatoria y encuentra una 
diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia. Los pacientes con NIU-IPAF 
tenían supervivencia peor que los no NIU-IPAF y similar a los pacientes con FPI. Plantean si 
tal vez éstos NIU-IPAF serían formas “frustas” de una FPI o si este subgrupo no se debería 
considerar como una IPAF. 
 Estas cohortes mostrarían que las características autoinmunes son frecuentes entre 
las formas clasificadas como NII, que hay un solapamiento entre los criterios de NI-EITC e 
IPAF, que muestran una proporción considerable de patrón de NIU y que, probablemente 
por ello, la supervivencia es similar a la observada en la FPI y peor que en las NI-EAS 
puras. 
 
 19
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tissue disease. Respiration, 2015;90:177-184. 
 
Revisión de los diferentes escenarios clínicos en que las enfermedades autoinmunes 
sistémicas (EAS) se asocian a una enfermedad intersticial difusa (EPID) y su abordaje 
diagnóstico multidisciplinar. Se hace especial hincapié en las formas de EAS poco 
expresivas u “ocultas” en que las EPID pueden ser interpretadas falsamente como 
idiopáticas. 
 
 
Tzelepis GE, Toya SP, Moutsopoulos HM. Occult connective tissue diseases 
mimicking idiopathic intrestitial pneumonias. Eur Respir J 2008; 31:11-20 
 
En este artículo los autores revisan los aspectos clínicos y serológicos de las distintas EAS 
que nos pueden ayudar a diferenciar las EPID asociadas de las formas realmente 
idiopáticas, incluso en el caso de que la EPID sea la manifestación predominante. 
 
Bahmer T, Romagnoli M, Girelli F, et al. The use of auto-antibody testing in the 
evaluation of interstitial lung disease (ILD). A practical approach for the 
pulmonologist. Respir Med 2016; 113:80-92 
 
Los autores sugieren un algoritmo diagnóstico para la realización de auto-anticuerpos, 
basándose en evidencias científicas y con el objetivo de ayudar al neumólogo a distinguir las 
EPID asociadas a EAS. La propuesta deberá luego ser adaptada a las características 
particulares de cada modelo asistencial. 
 
 22
 
 
ANEXO 1. ABREVIATURAS 
 
 ANA: anticuerpos anti-nucleares 
 ANCA: anticuerpos anti-citoplasmáticos ANCA 
 CPK: creatinfosfoquinasa 
 EAS: enfermedades autoinmunes sistémicas 
 EITC: Enfermedad indiferenciada del tejido conectivo 
 EPID: enfermedades pulmonares intersticiales difusas 
 FPI: fibrosis pulmonar idiopática 
 FR: factor reumatoide 
 IPAF: interstitial pneumonia with autoimmune features 
 LDH: lactatodeshidrogenasa 
 LES: lupus eritematoso sistémico 
 NI-EAS: neumonía intersticial asociada a una enfermedades autoinmunes sistémica 
 NI: neumonía intersticial 
 NII: neumonías intersticiales idiopáticas 
 NIL: neumonía intersticial linfocítica (NIL) 
 NINE: neumonía intersticial no específica 
 NIU: neumonía intersticial usual 
 NO: neumonía organizada 
 TC: tomografía computarizada 
 VSG: velocidad de sedimentación globular 
 
 
 
 23
Tabla 1. Tipos de neumonía intersticial encontrados en las enfermedades del colágeno 
 Esclerosis 
sistémica 
Polimiositis/ 
dermatomiositis 
Síndrome 
Sjögrenprimario 
Artritis 
reumatoide 
Lupus 
eritematoso 
sistémico 
Enfermedad 
mixta del 
tejido 
conectivo 
NIU ++ ++ + ++ + + 
NINE ++++ ++++ + + ++ ++ 
NOC + ++ + + + - 
DAD + ++ + + ++ - 
NIL - - +++ - - - 
NIU: neumonía intersticial usual, NINE: neumonía intersticial no específica, NOC: neumonía organizada criptogenética, DAD: daño alveolar 
difuso; NIL: neumonía intersticial linfoide. 
Modificada de Kim EA, et al.(5) 
 
 
 24
Tabla 2. Síntomas y signos indicativos de EAS subyacente en pacientes que se presentan 
inicialmente al neumólogo como una evaluación de neumonía intersticial 
Síntomas y signos específicos 
- Artritis inflamatoria o rigidez matutina poliarticular 
- Fenómeno de Raynaud 
- Edema digital inexplicado 
- Fisuras digitales distales, “manos de mecánico” 
- Ulceras digitales distales puntiformes 
- Telangiectasias en cara y palmas de las manos 
- Pápulas de Gottron: erupción fija inexplicable en las superficies del extensor digital 
Síntomas y signos clínicos no específicos 
- Artralgias o hinchazón de varias articulaciones 
- Pérdida de peso no justificada 
- Fiebre no explicada 
- Sequedad de piel y mucosas 
- Disfagia 
- Úlceras orales 
- Reflujo gastro-esofágico 
- Fotosensibilidad cutánea 
- Debilidad de la musculatura proximal 
- Alopecia no androgénica 
 
 
 
 25
Tabla 3. Patrón de inmunofluorescencia de los ANA y su relación con otros auto-anticuerpos 
Patrón de IFI de los ANA Anticuerpo Colagenopatía 
Nuclear (el más freucente) 
 Homogeneo 
 Moteado 
 
 
 
 Centromérico 
 Nucleolar 
 
ANA-ds 
RNP-U1 
Ro/SSA, La/SSB 
SmD 
Mi-2 
Centrómero 
RNA Polimerasa III 
Topoisomerasa 1 (SCL70) 
PM-SCL75/100 
 
Lupus eritematoso sistémico 
Enfermedad mixta tejido 
conectivo 
Síndrome de Sjögren 
Lupus eritematoso sistémico 
Miositis inflamatorias 
Esclerosis sistémica 
Esclerosis sistémica 
Esclerosis sistémica 
Síndrome de solapamiento 
Citoplasmático (menos frecuente) 
 Moteado 
 
t-RNA-sintetasa (Jo-1, PL-7, 
PL-12) 
 
Miositis inflamatorias, 
síndrome antisintetasa 
Mitótico (raro) 
 Mitocondrial, ribosomal, 
citoesqueletico, aparato 
de Golgy, husos mitóticos 
lisosomales (tubulina), 
centrosoma (enolasa), 
NuMa, CENP-F 
 
Modificado de Bahmer et al (18) 
IFI: inmunofluorescencia, ANA: anticuerpos antinucleares, 
 
 26
 
Tabla 4. Nomenclatura de las neumonías intersticiales idiopáticas con características de 
autoinmunidad 
Nomenclatura Definición Referencia 
Enfermedad indiferenciada de 
tejido conectivo-enfermedad 
pulmonar intersticial (UCTD-ILD) 
Pacientes que cumplen la clasificación de 
enfermedad indiferenciada de tejido conectivo y 
presentan concomitantemente una enfermedad 
pulmonar intersticial (NIU o NINE) 
Kinder BW 2007, 2010 
Corte 2012 
 
Colagenopatía con pulmón 
dominante 
Pacientes con neumonía intersticial como 
manifestación clínica prevalente con 
características autoinmunes sugestivas de 
colagenopatía subyacente pero que no cumplen 
los criterios de una EAS concreta 
Fischer A, 2010 
Carácterísticas autoinmunes-
enfermedad pulmonar intersticial 
(AIF-ILD) 
Enfermedad pulmonar intersticial con 
características de colagenopatía (clínicas, 
serológicas y/o morfológicas) que no cumplen 
los criterios de una EAS concreta 
Vij R, 2011 
Neumonía intersticial con 
carácterísticas autoinmunes 
(IPAF) 
Neumonía intersticial con características 
(clínicas serológicas y/o morfológicas) 
sugestivas de colagenopatía pero que no 
cumplen los criterios de una EAS concreta 
Fischer A, 2015 
 
 
 27
Tabla 5. Criterios diagnósticos para la enfermedad indiferenciada de tejido conectivo 
Síntomas relacionados con una 
colagenopatía: presencia de al menos uno. 
Evidencia de inflamación sistémica sin causa 
infecciosa 
Fenómeno de Raynaud Anticuerpos antinucleares 
Artralgias/hinchazón de múltiples articulaciones Factor reumatoide 
Fotosensibilidad Anticuerpos anti-SCL-70 
Pérdida de peso inexplicada Anticuerpos anti SS-A o SS-B 
Rigidez matutina Anticuerpos anti-Jo-1 
Disfagia VSG 2 veces mayor a lo normal 
Sequedad bucal u ocular PCR 
Fiebre recurrente inexplicada 
Reflujo gastroesofágico 
Erupción cutánea 
Úlceras orales 
Alopecia no androgénica 
Debilidad muscular proximal 
VSG: velocidad de sedimentación globular, PCR: proteína C reactiva 
Modificado de Kinder EW et al Lung 2010;188:143-149 
 
 28
 
Tabla 6. Criterios propuestos para la clasificación de colagenopatía con pulmón dominante 
1. Patrón de NINE, NIU, NIL, NO, DAD (NID en no fumadores) en muestras de biopsia quirúrgica o 
sugeridos en el TC de tórax de alta resolución 
2. Características extra-torácicos insuficientes que permitan la definición de una colagenopatía 
específica 
3. Ausencia de causa identificable para la NI 
4. Cualquiera de los siguientes autoanticuerpos o al menos dos de los hallazgos histopatológicos: 
Anticuerpos: 
a) Títulos altos de ANA (> 1/320) o FR (>60) 
b) ANA anti-nucleolares 
c) Anti-péptido citrulinado 
d) Anti-Scl-70 
e) Anti-Ro 
f) Anti-La 
g) Anti-dsADN 
h) Anti-Smith 
i) Anti-Ribonucleoproteina 
j) Anti-tRNA sintetasa (Jo-1, PL-7, PL-12 y otros) 
k) Anti-PM-Scl 
l) Anti-centrómero 
Hallazgos histopatológicos: 
a) Agregados linfoides con centros germinales 
b) Pleuritis extensa 
c) Infiltración abundante de células plasmáticas 
d) Colágeno denso perivascular 
NINE: neumonía intersticial no específica, NIU: neumonía intersticial usual, NIL: neumonía intersticial linfoide, NO: neumonía 
organizada, DAD: daño alveolar difuso, NID: neumonía intersticial descamativa, NI: neumonía intersticial, ANA: anticuerpos 
anti-nucleares, FR: factor reumatoide 
Modificado de Fischer A, et al (28) 
 29
Tabla 7. Criterios diagnósticos de enfermedad pulmonar intersticial con características autoinmunes 
 
Síntomas (presencia de uno o mas) Pruebasserológicas (uno o mas positivos) 
Sequedad de ojos o mucosas 
Reflujo gastroesofágico 
Pérdida de peso 
Hinchazón de pies, piernas 
Hinchazón o dolor articular 
Erupción cutánea 
Fotosensibilidad 
Disfagia 
Úlceras en dedos de manos 
Úlceras bucales 
Fenómeno de Raynaud 
Rigidez matutina 
Debilidad muscular proximal 
ANA titulo > 1/160 
Factor reumatoide 
Aldolasa 
Anti-Ro 
Anti-La 
ANCA 
Creatinin-quinasa 
Anti-sd-DNA 
Anti-Scl-70 
Anti-Ribonucleoproteina 
Anti-Smith 
Anti-peptido citrulinado 
Anti-Jo-1 
ANA: anticuerpos antinucleares, ANCA: anticuerpos anti-citoplasmáticos 
Modificado de Vij R (32) 
 30
Tabla 8. Criterios de clasificación de neumonía intersticial con características autoinmunes 
Presencia de neumonía intersticial en TCAR o biopsia pulmonar 
Exclusión de causas alternativas de neumonía intersticial 
No cumple criterios de colagenopatía 
Al menos uno hecho de al menos dos de los siguientes dominios: 
a) Dominio clínico: 
- Manos de mecánico 
- Úlceras digitales con ulceración 
- Artritis inflamatoria o hinchazón poliarticular de ≥ 60 min 
- Telangiectasia palmar 
- Fenómeno de Raynaud 
- Edema digital inexplicado 
- Pápulas de Grotón 
b) Dominio serológico 
- ANA título ≥ 1/320 con patrón difuso, homogéneo o moteado 
 Cualquier título de ANA con patrón nucleolar 
 Cualquier título de ANA patrón centromérico 
- Factor reumatoide con ≥ 2 veces el valor normal 
- Anti-CCP 
- Anti-dsADN 
- Anti-Ro (SS-A) 
- Anti- La (SS-B) 
- Anti-ribonucleoproteína 
- Anti-Smth 
- Anti-topoisomerasa (Scl-70) 
- Anti- tRNA sistetasa (Anti-Jo-1, Anti-PL-7, Anti-PL-12, otros como: EJ, OJ, KS, Zo, tRS 
- Anti- PM-Scl 
- Anti- MDA-5 
d) Dominio Morfológico 
- Patrón radiológico por TCAR sugerente de: 
 NINE 
 NO 
 Overlap NINE con NO 
 NIL 
- Patrones características histológicos en biopsia pulmonar quirúrgica: 
 NINE 
 NO 
 Overlap NINE con NO 
 NIL 
 Agregados linfoides con centros germinales 
- Afectación multi-compartimentos además de la neumonía intersticial 
 Engrosamiento o derrame pleuralinexplicado 
 Engrosamiento o derrame pericárdico inexplicado 
 Enfermedad intrínseca de la vía aérea inexplicada* (PFR, imagen o histología) 
 Vasculopatía pulmonar inexplicada 
TCAR: tomografía computarizada de tórax de alta resolución, ANA anticuerpos anti-nucleares, NINE: neumonía intersticial no específica, 
NO: neumonía organizada, NIL: neumonía intersticial linfoide, PFR: pruebas funcionales respiratorias *Incluye obstrucción al flujo aéreo, 
bronquiolitis o bronquiectasias. 
Modificado de Fischer A et al (33) 
 
 
 
Figura 1
 
 
 
Neumonía in
no específica
. Clasificació
E
(e
f
tersticial 
a (NINE)
Neumoní
descam
ón de las neu
 
EPID de causa conocida 
ejemplo: colagenopatías, 
fármacos, exposiciones 
ambientales
Fibr
ía intersticial 
mativa (NID)
B
r
e
pulm
umonías inte
Neumonías 
intersticiales
idiopáticas (N
rosis pulmonar 
idiopática
Bronquiolitis 
respiratoria‐
enfermedad  
monar intersticial 
(BR‐EPID)
N
ce
ersticiales idio
Enfermedad 
pulmonar 
parenquimatosa 
difusa (EPID)
s 
II)
Otras NII
eumonía organizada 
eiptogenética (NOC)
EPID granu
(ejemplo: 
hongos, mi
opáticas 
Neumonía intersticial 
aguda  (NIA)
ulomatosas 
sarcoidosis, 
cobacterias)
Ot
linfa
Neumonía intersticia
linfocítica (NIL)
ras entidades: (ejemplo: 
histiocitosis células 
Langerhans, 
angioleiomiomatosis, etc
al 
Fibroelastosi
pleuropulmon
diopática 
31
 
s 
ar 
 32
Figura 2. Fenómeno de Raynaud. Tercer dedo de la mano blanquecino por vasoconstricción 
 
Figura 3. Tumefacción de los dedos de la mano 
 
Figura 4: “Pápulas de Gottron”. Lesiones maculares, eritematosas, en el dorso de 
articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. 
 
Figura 5. “Manos de mecánico”. Lesión eritemato-escamosa en región dorsal del primer 
dedo 
 
 
 
 
 33
Figura 6. Algoritmo diagnóstico sugerido para el estudio de autoinmunidad en pacientes con NI. 
Modificado de Bahmer et al (18) 
 
 
 
 
ANA (IFI)
JO‐1
SSA (Ro‐52, Ro 60)
SSB
Fctor reumatoide
Anti‐CCP
ANCA (FFI) 
Positivos
Anti‐RNP
Anti‐Sm ADN
Anti‐dsADN
Anti‐Topo1
Anti Th/To
Anti‐centómero
Anti‐RNA polimerasa III
ANCA‐MPO
Negativos
Anti‐PL/, Anti PL‐12
Anti: OJ, EJ, KS, Mi‐2, MDA‐5
Anti‐PM/Scl‐75
Anti‐ PM/Scl‐70
Resultados negativos Seguimiento
Resultados positivos
Valoración multidisciplinar por 
reumatologos