Opioides09998

Vista previa del material en texto

RAA 143
Receptor opioide periférico; 
su utilidad clínica
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
Dirección Dr. Miguel A. Paladino
Dr. Eduardo Stonski*
Lic. Clara Cullen**
*Médico especialista en Medicina Interna 
y Geriatría, UBA
Médico de planta, Hospital Italiano
Jefe de trabajos prácticos de la carrera de 
especialista en Geriatría y Gerontorología, UBA
Coordinador del Grupo de Alivio del Dolor en 
Geriatría, Hospital Italiano de Buenos Aires.
**Jefa de enfermería de la Unidad de 
Cuidados Paliativos del Hospital Tornú, 
Buenos Aires, Argentina.
Introducción El dolor en el hombre es un mecanismo de alarma a través del 
cual el individuo reconoce un daño en la integridad física de 
su cuerpo. A pesar de su importancia en la medicina y en la 
biología, no se lo ha podido tratar satisfactoriamente. 
Se considera que el dolor en el hombre tiene tres aspectos 
principales:
· la experiencia sensorial, que provee información sobre la 
localización, extensión y naturaleza del daño; 
· la experiencia desagradable asociada a una respuesta moto-
ra que varía en complejidad para evitar o escapar del daño; 
· un proceso cognoscitivo (consciente) reflexivo de evalua-
ción del daño y de la toma de decisiones sobre el compor-
tamiento a seguir. 
Estos tres aspectos de la experiencia dolorosa en el hombre 
están íntimamente relacionados con la evolución y el desarro-
llo de su sistema nervioso.
Los agonistas opioides continúan siendo, hasta el momen-
to, los mejores analgésicos de los que disponemos. Sin duda, 
los fármacos derivados de la morfina son los más eficaces para 
tratar el dolor, pero no están exentos de efectos colaterales 
adversos. La caracterización molecular de los receptores opioi-
des a nivel periférico ha permitido el estudio de nuevas formas 
de administración. En la actualidad no se dispone de medica-
mentos farmacocinéticamente adecuados y la evidencia no es 
concluyente, pero sin duda es un punto de inflexión en el enfo-
que terapéutico del dolor que merece ser conocido.
El hombre, en su afán por disminuir o eliminar el dolor, ha uti-
lizado, desde la Antigüedad, diferentes substancias provenien-
tes de plantas. Una de las más empleadas es la morfina, que 
es un alcaloide del opio. Desde el siglo III a.C. se conoce que el 
opio y sus alcaloides se utilizaban por sus efectos analgésicos. 
En la década de los setenta se descubrieron receptores especí-
ficos para la morfina en las células nerviosas. La existencia de 
receptores sugirió la posibilidad de que hubiera substancias 
producidas en el organismo parecidas a la morfina y que for-
maran parte de sistemas involucrados en el control del dolor. 
La participación de los 
opioides en la analgesia 
Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007144
En 1973 se identificaron tres tipos de receptores opioides (mu, 
kappa y delta), y poco después se aislaron y caracterizaron 
tres familias de ligandos endógenos de naturaleza peptídica 
(encefalinas, endorfinas y dinorfinas), codificados en tres ge-
nes independientes, que originan los precursores proopiome-
lanocortina, proencefalina y prodinorfina
Hasta la fecha se han descrito más de 40 péptidos con pro-
piedades opioides producidos en el organismo. La administra-
ción de pequeñas cantidades de opioides, o de sus agonistas 
exógenos, como la morfina, disminuye la sensibilidad al dolor 
y tiene efectos antinociceptivos. Los antagonistas opioides 
como la naloxona y la naltrexona suprimen este efecto analgé-
sico. Christofer Stein, en 1993, fue uno de los pioneros en men-
cionar la existencia del receptor opioide en diferentes tejidos 
periféricos. Estos receptores se sintetizan en los ganglios de la 
raíz dorsal. Recientemente se ha caracterizado un nuevo gru-
po de posibles transmisores peptídicos denominados endo-
morfinas (estructuralmente distintos de los péptidos opioide 
endógenos y que se unen de forma selectiva a los receptores 
opioides-mu). Por otra parte, se ha aislado un nuevo receptor 
opioide denominado ORL1 (Opioid Receptor Like 1 u orphan 
OR), cuyo ligando endógeno es un péptido de 17 aminoácidos 
denominado nociceptina, de cierto parecido con la dinorfina. 
Es asombroso que, desde el inicio de la evolución, los ani-
males presentaran muestras de la existencia de un sistema 
analgésico, tal como la presencia de opioides endógenos. En 
animales unicelulares como la Tetrahymena pyriformis se en-
contró la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC), 
que da origen a la ß-endorfina, uno de los opioides endógenos. 
Resulta interesante este hallazgo ya que sugiere que los proto-
zoarios contienen los genes que codifican un precursor similar 
a los genes que codifican el precursor en los vertebrados. Aun-
que no se conoce la función de estos péptidos en los proto-
zoarios, se ha visto que interactúan con los receptores opioides 
de los vertebrados, lo que sugiere la posibilidad de que ellos 
puedan funcionar como mensajeros entre los organismos.
Se han encontrado péptidos opioides y sus receptores es-
pecíficos a lo largo de la escala filogenética. Los resultados de 
experimentos conductuales, fisiológicos y farmacológicos en 
diferentes especies animales mostraron que los efectos de los 
opioides, así como de los opiáceos, son similares a los induci-
dos en los mamíferos. En un estudio realizado en 11 especies 
de invertebrados marinos que incluyen a las esponjas, cnida-
rios, artrópodos, moluscos y protocordados se determinó la 
existencia de sitios de unión a opioides (receptores opioides) 
y la presencia de metionina-encefalina. También se hicieron 
estudios en los cuales se compararon los receptores opioides 
de invertebrados y mamíferos, enlace cruzado, cuyos resulta-
dos sugieren que dichos receptores han permanecido estables 
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
RAA 145
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
Receptor opioide periférico
a través de la evolución. Los opioides también cumplen otras 
funciones biológicas fundamentales en las que participan, ta-
les como la regulación de la ingesta de alimentos, la regula-
ción de la temperatura corporal, el aprendizaje, la regulación 
hormonal, entre otras.
Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la ac-
tivación del sistema opioide endógeno, principal mecanismo 
inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión no-
ciceptiva en mamíferos. El sistema opioide endógeno es un 
sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores 
opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endó-
genos) ampliamente distribuidos en el sistema nervioso cen-
tral (SNC) y periférico (SNP), y en estrecha relación con las vías 
sensoriales que conducen la información nociceptiva. Dicho 
sistema se encuentra también en localizaciones no-neurales 
como tejidos de reproducción, células cromafines y sistema 
inmune, en donde su acción fisiológica es escasamente cono-
cida. El sistema opioide endógeno es activado por estímulos 
nociceptivos, como consecuencia de lo cual se produce una 
modulación inhibitoria de la información nociceptiva. La distri-
bución de los receptores opioides en el tejido nervioso mues-
tra que éstos se sitúan en las capas más superficiales del asta 
posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su 
concentración mayor a nivel de la estructura límbica, núcleos 
del tálamo y áreas de control de funciones viscerales. 
Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codi-
ficaban receptores opioides sólo ocurría a nivel del SNC, pero 
actualmente existen evidencias que demuestran su expresión 
a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocri-
nas y sistema inmune; por tanto, se han verificado receptores 
opioides a nivel pre, pos y extrasináptico. 
En el sistema nervioso periférico se encontraron receptores 
opioides en las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de la 
piel y las articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, 
vejiga urinaria y conductos deferentes. A nivel gastrointestinal, 
los receptores opioides se expresanen condiciones normales 
receptores opioides constitutivos, pero en otras estructuras, 
como en la piel y las articulaciones, sólo se expresan después 
de una lesión tisular y cuando ocurren cambios inflamatorios. 
Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se 
observan en los tejidos normales pero aparecen en las fases 
precoces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineu-
ro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar 
la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la 
acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores 
mu y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia 
Efectos antinociceptivos
146 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. En consecuencia, 
se produce una disminución en la excitabilidad de las neuronas 
aferentes primarias. En las etapas tardías de la inflamación se 
produce un incremento en el transporte axonal de receptores 
opioides expresados en los terminales sensoriales.
La implicancia terapéutica de la expresión de receptores opioi-
des periféricos podría ser la producción de un efecto analgésico 
opioide local sin la aparición de efectos secundarios centrales. 
Para evaluar este posible efecto se han realizado dos tipos de 
estudios: la aplicación local periférica de opioides clásicos, y la 
administración sistémica de opioides que no cruzan la barrera 
hematoencefálica – por ejemplo los cuaternarios – y permanecen 
en la circulación periférica. Sin embargo, ambos métodos tie-
nen inconvenientes, sobre todo el efecto analgésico escaso de 
los opioides periféricos cuando se compara con sus efectos 
centrales y la potenciación de los efectos secundarios periféri-
cos, como la constipación.
Es de importancia la evidencia de la existencia del receptor 
opioide fuera del sistema nervioso central. 
Numerosos autores describen la presencia de dichos recep-
tores en las fibras mielínicas y amielínicas de terminales senso-
riales nerviosos cutáneos, en leucocitos y en terminales nervio-
sos de la membrana sinovial, entre otras.
Estos receptores, al igual que los del sistema nervioso cen-
tral SNC, pueden ser mu, delta y kappa. En la TABLA I se pueden 
ver los diferentes sitios de localización y su función analgésica 
por disminución de la excitabilidad neuronal y la liberación de 
péptidos proinflamatorios.
Estos receptores opioides se sintetizan en los ganglios de la raíz 
dorsal, que como se ha demostrado, contienen ARNm para la sín-
tesis de receptores opioides, mediante flujo axónico centrípeto y 
centrífugo. Una vez sintetizados, son transportados centralmente 
al asta posterior y periféricamente a los terminales nerviosos; ese 
transporte puede ser inhibido por la ligadura de nervio ciático.
Implicancia terapéutica
TABLA I
ANALGESIA MEDIADA POR RECEPTOR OPIOIDE PERIFÉRICO, 
SEGÚN STEIN 1993
Tipo Mu, delta, kappa.
Localización
Nervios aferentes somáticos 
Terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, tejido 
celular subcutáneo, músculo, tendón, hueso.
Mecanismo
Disminución de la excitabilidad neuronal
Disminución de la liberación de sustancias excitatorias, 
sustancia P, de neuronas sensoriales.
RAA 147
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
Receptor opioide durante
el fenómeno inflamatorio 
Estos receptores opioides periféricos tienen la misma carac-
terística estructural que los receptores opioides que se encuen-
tran en el cerebro.
La activación de los receptores opioides en la terminal ner-
viosa disminuiría el adenosín monofosfato cíclico o AMP cíclico 
(que está normalmente aumentado en la inflamación), la salida 
de potasio y la entrada de calcio a la célula, todo lo cual reduce 
la excitabilidad de las terminales nerviosas periféricas, la pro-
pagación de los potenciales de acción y la liberación de neuro-
péptidos excitatorios, sustancia P (GRÁFICO 1).
Habitualmente, en ausencia de inflamación la actividad de los 
receptores opioides no es prominente ni intensa, pero aparece 
apenas ella comienza, aproximadamente 6 horas después de 
la injuria.
La caracterización del sistema opioide endógeno a nivel perifé-
rico ha abierto un nuevo campo de investigación relacionado con 
su posible función moduladora de la reacción inflamatoria local. 
De esta forma, se ha demostrado que en procesos inflama-
torios periféricos:
· los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la 
transmisión sensorial (nociceptiva, etc.); 
· el número o densidad de receptores opioides aumenta en 
los tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal, 
terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico); 
· las células inmunes que participan en la reacción inflamato-
ria expresan receptores opioides y la formación del péptido 
opioide endógeno. 
Sin embargo, no se conoce con exactitud cuál es la función del 
sistema opioide endógeno durante la inflamación periférica, en 
especial el papel que juega en la interacción existente entre el te-
jido nervioso, el sistema inmune y la micro circulación periférica. 
El fenómeno inflamatorio estimularía la síntesis del receptor 
opioide y su transporte centrífugo, fenómeno conocido como 
up regulation de receptores opioides, que lleva días y persiste 
durante todo el período inflamatorio.
GRÁFICO 1
MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE LA MORFINA.
Receptor opioide
Membrana Proteína-G (Gi (1-3), Go)
Inhibición adenil ciclasa
Disminución niveles AMPc
Inhibición proteinquinasas
Alteración fosforilación proteínas
Cambios celulares a corto plazo (canales) núcleo expresión génica C- FOS
148 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
Un fenómeno analgésico local precede a este proceso y 
comienza en horas. Este efecto temprano se debe al proceso 
lesivo e inflamatorio que disrupciona la barrera perineural y 
limita normalmente el acceso de opioides endógenos al termi-
nal nervioso, que en general posee receptores opioides.
Al contactarse de esta forma los opioides endógenos con los 
receptores, se produce analgesia prácticamente inmediata de 4 
a 6 horas de duración.
Así mismo, el descenso del pH produce un incremento de 
la actividad del receptor opioide al aumentar su afinidad con la 
proteína G en las membranas de terminales nerviosos. 
Sobre los receptores opioides actuarán los opioides endógenos: 
endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Han sido detectadas la 
pro–opiomelanocortina y la pro–encefalina, así como el corres-
pondiente ARNm, para la síntesis en subpoblaciones de células 
inmunes en animales y humanos en estados no inflamatorios.
Rittner y Stein realizaron una revisión del tema que fue pu-
blicada en noviembre del 2005, cuyo resumen se presenta en 
la TABLA II.
En estados de inflamación, aumentan sustancialmente las 
concentraciones de ambos pro péptidos (la pro-opiomelano-
cortina y la pro-dinorfina) y del ARNm correspondiente a en-
dorfinas, encefalinas y dinorfinas, fenómeno ya descrito que 
experimentan los péptidos opioides endógenos y los recepto-
res opioides conocido como de “up regulation”.
Esto constituye la base de la neuroinmunomodulación del 
dolor y la inflamación, por la cual diferentes subpoblaciones de 
linfocitos, activados por la interleuquina 1 B y la hormona libe-
radora de corticotrofina liberada por macrófagos, liberan opioi-
des endógenos que se ligan a diferentes receptores en tejidos 
periféricos, nervios periféricos, terminales nerviosas sensitivas 
de sinovial, piel, hueso, mastocitos y macrófagos. De este modo 
se produce analgesia y desinflamación, sea por inhibición de la 
excitabilidad y transmisión nerviosa o por la inhibición de la 
liberación de péptidos proinflamatorios como la sustancia P y 
el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, responsa-
bles ambos de los fenómenos de degranulación de los masto-
citos con liberación de histamina, aumento de la permeabilidad 
Neuroinmunomodulación del 
dolor y opioides endógenos
TABLA II
LIGANDOSENDÓGENOS DE RECEPTORES OPIOIDES PERIFÉRICOS
Péptidos opioides ß-endorfinas, met-encefalinas, dinorfinas 
Localización Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos 
Liberados por
Hormona liberadora de la corticotrofina 
Interleuquina 1 B 
RAA 149
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
vascular con liberación de óxido nítrico, bradiquinina y péptido 
intestinal vasoactivo, que a su vez producen edema local y am-
plificación del fenómeno doloroso hiperalgesia.
Los opioides endógenos atenúan la expresión genética del 
ARNm en la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de 
la calcitonina en los terminales nerviosos. 
Paralelamente a este mecanismo se desarrolla otra cascada 
de eventos que constituye la inmunomodulación del fenómeno 
inflamatorio.
Los opioides, actuando a nivel de receptores opioides en 
células inmunes, producen su acción antiinflamatoria median-
te la reducción de la actividad de los mastocitos y macrófagos. 
También de ese modo inhiben, por medio de los macrófagos, 
la liberación de TNF e interleuquina 1. La reducción de la can-
tidad total de TNF y NK I durante el fenómeno inflamatorio 
produce una neta disminución del reclutamiento celular, re-
ducción de la expresión del factor de adherencia leucocitaria, 
factor de permeabilidad vascular, factor de activación macro-
fágico y mastocitario, y factor quimiotáctico del macrófago.
Este mecanismo de analgesia puede abolirse si se realiza in-
munosupresión farmacológica. 
Durante la siguiente etapa de “inflamación tardía“, leucoci-
tos, monocitos y macrófagos comienzan a producir citoquinas 
antiinflamatorias, por ejemplo, IL–4, IL–10, IL–13 y IL–1. Dichas 
citoquinas, junto a opioides endógenos y exógenos, inhiben 
a las citoquinas pro inflamatorias como TNF alfa, IL–1 e IL–6 
bloqueando la cascada de inflamación y dolor.
En un gran número de estudios se ha examinado la utilidad de 
la aplicación intraarticular de 0.5 a 10 miligramos de morfina 
durante la cirugía de rodilla. 
En la mayoría se observó mejora, al menos en la intensidad 
del dolor medida por la escala visual análoga o la escala numé-
rica, consumo de analgésicos en el posoperatorio o tiempo del 
consumo del primer analgésico en el posquirúrgico. Todos estos 
efectos fueron reversibles con la aplicación local de naloxona. La 
intensidad del efecto analgésico logrado fue similar al de la apli-
cación local de anestésicos convencionales como la lidocaína.
La aplicación de opioides fue igualmente efectiva y con menor 
efecto adverso en comparación con la aplicación intraarticular de 
corticoides. 
La duración del efecto fue de 48 horas postaplicación. 
Este prolongado tiempo de acción analgésica del opioide 
aplicado localmente estaría en directa relación con su efecto 
antiinflamatorio y el escaso flujo sanguíneo de la sinovial, fac-
tor que retarda la aclaración local del opioide. Las evidencias 
fueron en 1997 revisadas por Kalso E. en 33 trabajos que inclu-
yeron a 1500 pacientes, 900 activos y 600 controles.
Utilidad clínica: Inyección 
intraarticular postquirúrgica
150 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
El grupo control recibió solución salina, bupivacaína o mor-
fina sistémica, y el grupo activo 0.5 a 5 miligramos de morfina 
intraarticular. 
Se evaluó la intensidad del dolor entre la 0 y la 6a hora de 
aplicación, y entre la 6a y 24a, como así también la necesidad 
de analgésicos suplementarios. 
Cuando se comparó la administración de morfina local con 
la de solución salina, en cuatro de los seis trabajos se comprobó 
significativa reducción de la intensidad del dolor y disminución 
del período de dolor inter analgesia, y en dos hubo un menor 
uso adicional de analgésicos sistémicos.
En la comparación morfina local vs. morfina sistémica, so-
lamente en uno de tres trabajos se observó un menor período 
de latencia en el control del dolor y mayor alivio y consumo 
total de analgésicos.
Al comparar morfina más bupivacaína vs. solución salina, en 
sólo un estudio hubo mejoría del dolor en intensidad y tiempo. 
Las diferencias no fueron significativas ni en la intensidad ni en 
la duración del período analgésico con dosis desde 0,5 a 5 mili-
gramos de morfina intraarticular.
Se concluye que habría cierto sustento para el efecto anal-
gésico de la morfina aplicada en forma intraarticular en la ciru-
gía de rodilla, poca evidencia del efecto analgésico temprano 
y mayor de la prolongación del efecto analgésico. Solamente 
cuatro de seis estudios cumplieron con los requerimientos de 
sensibilidad, mientras que los dos restantes fueron metodoló-
gicamente pobres.
Un dato de capital importancia es que en ningún caso se 
produjeron efectos adversos que pudieran ser adjudicados a 
la aplicación de la morfina intraarticular. 
En procesos inflamatorios articulares crónicos se describió el 
efecto analgésico y antiinflamatorio de la aplicación intraarti-
cular y del uso sistémico. 
En estos modelos de estudio, la inyección intraarticular de 1 
a 3 mg de morfina actuando sobre receptores mu, y en menor 
medida kappa y delta, produce una analgesia prolongada de al 
menos 6 días.
En el modelo de inflamación articular, la inflamación indu-
ce la expresión de receptores opioides en terminaciones sen-
soriales, hecho que explica el efecto antinociceptivo de los 
opioides inyectados localmente. Dichos receptores no están 
presentes (o su densidad es muy baja) en ausencia de inflama-
ción, y aparentemente viajan desde los ganglios de las raíces 
dorsales hasta la periferia en respuesta a la lesión inflamato-
ria. Hasta ahora, no se pudo demostrar que haya aumento de 
la síntesis de receptores opioides a nivel de los ganglios de las 
raíces dorsales, sino simplemente un mayor transporte axonal 
de los mismos.
Procesos inflamatorios 
articulares crónicos
RAA 151
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
Se ha encontrado que la aplicación de morfina intraarticu-
lar reduce el número de leucocitos a nivel de la sinovial, con 
verdadero efecto antiinflamatorio que contribuye al efecto 
analgésico. En todos estos trabajos no se detectaron efectos 
adversos sistémicos por el uso de opioides (depresión respi-
ratoria, sedación, dependencia o adicción), lo que marca, sin 
duda, una nueva y útil línea terapéutica. 
Walker J., en una revisión publicada en 2001 sobre el efecto 
antiinflamatorio de los opioides kappa en la artritis reumatoi-
dea, descubrió que ellos tienen una excelente acción analgésica 
debido a su efecto antiinflamatorio local, sin efecto sistémico ni 
acción en el sistema nervioso central. Describe que los opioides 
kappa reducen en un 80 % la severidad de la enfermedad in-
flamatoria actuando sobre receptores intraarticulares en forma 
reversible, esteroselectiva y dosis dependiente. 
El efecto analgésico y antiinflamatorio de los opioides no 
selectivos kappa actuando sobre mu y delta se lograba sólo a 
dosis cercanas a las tóxicas.
Los opioides agonistas kappa producen su efecto antiinfla-
matorio por distintas vías:
· reduciendo la exposición del factor de adherencia leucocitaria;
· inhibiendo la activación y el tráfico celular;
· reduciendo la liberación del factor de necrosis tumoral; 
· atenuando la expresión genética del ARNm para sustancia P 
y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Todo esto nos muestra que los péptidos opioides son activos 
en múltiples sitios de la cascada neurohumoral de la inflama-
ción, lo cual explicaría su poderosa acción antiinflamatoria y por 
ende analgésica. 
Esta acción es más notoria cuanto más temprano se utilicen, 
probablemente debido a su acción sobre la expresión del ma-
terial genético y a la proliferación celular, más que a su acción 
en el tejido nervioso. Dado el efecto sobre el TNF y el NK, la 
utilización de opioides como la oxicodona, asociada o no a otros 
fármacos anti TNF, abre un campo excepcional en el tratamien-
to de enfermedades invalidantes como la artritis reumatoidea. 
Otros modelos compararonla aplicación de opioide intraar-
ticular en artritis crónica con la aplicación de corticoides.
Los opioides como la morfina fueron tan efectivos como los 
corticoides en el efecto analgésico y antiinflamatorio, con me-
nor cantidad de efectos adversos. 
Los resultados de la aplicación perineural de opioides fueron 
contradictorios cuando se analizó la evidencia. Tal vez la expli-
cación sea que la acción de los opioides endógenos y exógenos 
requiere la exposición del receptor opioide, el cual, al estar nor-
malmente recubierto por el perineuro, no estaría al alcance de 
dichas sustancias. En modelos en donde el componente infla-
matorio o lesional es escaso, la infiltración perineural no tendría 
Infiltración perineural
152 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
resultado. Además, es sabido que los receptores opioides están 
en tránsito a lo largo del axón, por lo que no se exponen fisioló-
gicamente en el perineuro.
La revisión de la evidencia en varios trabajos señala que 
con la administración de morfina o fentanilo hubo una conclu-
yente mejora del dolor, aunque con escasa relevancia clínica. 
No se pudieron analizar otros ensayos por presentar proble-
mas metodológicos.
Los resultados obtenidos con la aplicación de opioides en pleu-
ra y peritoneo han sido ambiguos y contradictorios. Es muy 
difícil deslindar el efecto sistémico del local en la aplicación 
de opioides liposolubles en regiones de alta vascularización y 
absorción, como la membrana peritoneal y la pleura, aunque 
es necesario aclarar que las dosis utilizadas localmente fueron 
bajas; probablemente la utilidad clínica de esta aplicación sea 
la reducción de la dosis de opioide administrada sistémica-
mente, con la consiguiente reducción de efectos adversos.
En la revisión de la evidencia, en cuatro de cinco trabajos no 
se comprobó efecto analgésico significativo, y en sólo uno, de 
aplicación de 20 miligramos de morfina intrapleural, se observó 
efecto analgésico que careció de relevancia clínica.
Se demostró experimentalmente el efecto analgésico local en 
heridas cutáneas producidas por la aplicación de diferentes 
sustancias químicas en las extremidades o la cola de roedores; 
la morfina producía analgesia y aceleraba la cura.
Asimismo, la aplicación local prolongada de morfina pro-
ducía tolerancia al efecto analgésico periférico, el cual podía 
ser revertido o prevenido por los antagonistas de los recepto-
res NMDA 30 a – b.
Se demuestra el efecto de tolerancia periférica a los opioi-
des a pesar de su administración sistémica; un ejemplo es la 
aplicación espinal, en la que el mecanismo de tolerancia tam-
bién implica al receptor NMDA y al óxido nítrico.
En cuidados paliativos en humanos, diferentes trabajos de-
muestran la utilidad de los opioides en la analgesia de heridas 
cutáneas y úlceras por presión, en quemaduras y en dolor cu-
táneo. La analgesia fue efectiva y más duradera que la de la 
administración sistémica, sin que haya efectos adversos. 
En un trabajo de Ribeiro en el que se utilizó morfina tópica en 
úlceras por presión, se encontró que el dosaje sistémico de meta-
bolitos tóxicos morfina 3 glucurónido y morfina 6 glucurónido era 
infravalorable, lo que indicaría que el efecto exclusivamente local 
y el riesgo de efectos adversos sistémicos son realmente bajos.
Tanto en úlceras por presión como en úlceras vasculares, el 
dolor se presenta en cada uno de los estadios y se extiende a 
lo largo de todo el proceso de curación. 
Aplicación intrapleural 
e intraperitoneal
Aplicación en 
heridas cutáneas
RAA 153
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las úlceras 
por presión presentan dolor son múltiples.
En muchos pacientes cuyos mecanismos de movimientos 
espontáneos (enfermedad de Parkinson, uso de benzodiacepi-
nas, neurolépticos, etc.) o voluntarios (accidente cerebro vas-
cular, paraparesias, enyesados o con contención física) están 
alterados, también está alterada la percepción del dolor, los me-
canismos de defensa no funcionan eficientemente y el riesgo de 
desarrollo de úlceras por presión crece exponencialmente.
El dolor está presente durante el proceso de cicatrización de las 
heridas, tanto en úlceras por presión como en úlceras venosas.
Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos por los 
que tanto úlceras por presión como heridas vasculares de los 
miembros causan dolor.
El fenómeno de hiperalgesia primaria es el primero a tener 
en cuenta. Toda herida tiene un componente inflamatorio en el 
cual tanto los componentes de la cascada algésica y analgési-
ca, como los opioides endógenos y sus receptores, se ponen 
en juego generando dolor desde la periferia. Si éste persiste 
en el tiempo, genera la ”sensibilización de los receptores pe-
riféricos” con amplificación del fenómeno algésico conocido 
como hiperalgesia secundaria .
Hiperalgesia primaria y secundaria por la que el daño pro-
ducido por una noxa genera el fenómeno inflamatorio local y 
la sensación de dolor en esa área. Posteriormente, la persis-
tencia del estímulo genera la amplificación del fenómeno de 
inflamación y de sensación dolorosa en el área peri-lesional. 
Esto determina el dolor sordo y persistente que muchos pa-
cientes sienten en la herida y peri herida. A nivel periférico, 
la sensibilidad de los nociceptores de las fibras C y A delta 
aumenta después de la lesión del nervio debido a mediadores 
químicos liberados por las células inflamatorias. Los impulsos 
se propagan a lo largo de las fibras nociceptoras C hacia la 
médula espinal. 
Posteriormente, las células inflamatorias liberan su contenido 
a nivel periférico y aumentan la sensibilidad de estos nociceptores 
mediante la acción de mediadores químicos como la sustancia 
P, la bradiquinina, la serotonina y la histamina.
Como consecuencia de ello, los nociceptores sensibilizados 
pueden transmitir los estímulos percibidos como dolorosos, 
aunque el estímulo sea mucho menor que el umbral original 
de activación del dolor. 
La falta de cura de la herida y la persistencia de la andanada 
nociceptiva generan a su vez todos los cambios a “nivel cen-
tral”, convirtiendo el cuadro en dolor crónico patológico. 
Es así que el estímulo algésico persistente produce, a nivel 
del asta posterior, el aumento del nivel de aminoácidos exci-
tatorios glutamato y aspartato, los cuales, actuando sobre la 
membrana postsináptica de la segunda neurona, provocan la 
salida del tapón de magnesio del receptor NMDA activando el 
154 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
ingreso del flujo de calcio. El aumento del nivel de calcio intra-
celular activa la proteinquinasa C reguladora de la producción 
de óxido nítrico, el cual atraviesa la membrana post sináptica y 
la presináptica estimulando la liberación de la sustancia P. 
Esta sustancia se une al receptor NK1 y al receptor NMDA, 
activándolos. La unión al receptor NK1 produciría la activación 
del gen C – fos responsable de la remodelación neuronal; la 
neuroplasticidad y proliferación de los receptores NMDA de la 
segunda neurona, además de activarse, generarían el meca-
nismo de “sensibilización central”, perpetuando el dolor.
En cambio, para la sensibilización central, el estímulo algési-
co persistente genera a nivel central el aumento de la liberación 
de aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato. 
Sólo en presencia de éstos en altos niveles se pierde el tapón 
de Mg del receptor NMDA, y el flujo de Ca que ingresa a la 
célula la despolariza en forma permanente. Esto produce la 
activación de la proteinquinasa C y la síntesis del óxido nítri-
co, que atraviesa la membrana post sináptica y presináptica 
bloqueando los canales de sodio potasio presinápticos donde 
se fijan opioides, generando resistencia a los mismos y esti-
mulando la liberación de sustancia P. Ésta es la responsable 
de activar al receptor NK- 1, que a su vez activaría al gen C-fos 
produciendomuerte celular, apoptosis, remodelación celu-
lar sprouding y mayor síntesis de receptores NMDA. Así se 
produce la perpetuación, amplificación y memoria del dolor 
a nivel central.
Los mecanismos centrales pueden desempeñar un papel en 
el desarrollo del dolor neuropático. Al igual que los nocicep-
tores periféricos, los receptores centrales también se pueden 
sensibilizar en un proceso de pasos múltiples conocido como 
sensibilización central. 
La estimulación de las fibras nerviosas aferentes da lugar 
a la liberación presináptica de glutamato y sustancia P, que 
actúan post sinápticamente produciendo una activación soste-
nida de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA). 
 A su vez, se liberan iones calcio intracelulares (Ca++), lo que 
provoca un aumento de la excitabilidad celular. Estos iones ac-
túan como mensajeros secundarios dando lugar a una serie de 
acontecimientos que aumentan la respuesta del sistema noci-
ceptivo y producen cambios de larga duración en las neuronas 
del asta dorsal. Por ejemplo, la proteinaquinasa C puede fosfori-
lar el receptor del NMDA produciendo una inversión mantenida 
del bloqueo de Mg++ y dejando al canal receptor en un estado 
permanentemente abierto. El óxido nítrico (NO), que difunde al 
revés a través de la membrana presináptica, sensibiliza a otros 
receptores dentro del campo y sucede después de la activación 
prolongada de las neuronas aferentes nociceptivas. 
Las concentraciones aumentadas de fosfolipasa C produ-
cirán prostaglandinas, que contribuirían al desarrollo de sen-
sibilización. Las prostaglandinas difusibles pueden entonces 
RAA 155
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
extenderse, aumentar la excitabilidad de las neuronas adya-
centes y expandir el tamaño del campo receptivo. Se ha pro-
puesto que éste es un mecanismo de la extensión de la sensi-
bilización central y el desarrollo de hiperalgesia secundaria.
Los opioides continúan siendo los analgésicos más efectivos, 
aunque la aparición de efectos indeseables limita su uso. Los 
avances más importantes en la farmacología de los opioides 
son los inhibidores de la encefalinasas, la introducción de 
opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas 
formulaciones y sistemas de liberación (encapsulados, par-
ches, etc.) y los modos de administración (PCA).
Desde un punto de vista teórico, existen diferentes méto-
dos para activar el sistema opioide endógeno y conseguir un 
efecto antinociceptivo; ellos son: 
· estimular la liberación de péptidos opioides endógenos, por 
ejemplo, con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura. 
· incrementar la concentración de péptidos opioides endóge-
nos a nivel de los receptores opioides mediante inhibidores 
de las encefalinasas o implantes de células cromafines. Las 
encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que degra-
dan a las encefálicas (opioides endógenos) y se encuentran en 
el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en 
otros tejidos. 
· activar los receptores opioides con la administración de agonis-
tas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos 
han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación 
de receptores opioides continúa siendo el más efectivo. 
Se centra en:
· fármacos específicos para un tipo de receptor o sub-receptor 
(mu 1, mu 2, kappa);
· la trascendencia terapéutica de la expresión de nuevos re-
ceptores en ciertas situaciones, como la inflamación; 
· nuevas estrategias para incrementar los péptidos endóge-
nos en ciertos lugares claves para la analgesia: implantes 
de células cromafines en la médula espinal); 
· la caracterización de otros sistemas endógenos “opioide-like”.
Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos 
endógenos que modulan la nocicepción en humanos permita la 
introducción de nuevas estrategias terapéuticas y una mejoría 
en la farmacología de los opioides. 
Hay evidencia suficiente que avala la existencia del receptor 
opioide periférico en todo el organismo. La implicación tera-
péutica de la expresión de receptores opioides periféricos po-
dría ser la producción de un efecto analgésico opioide local, por 
Investigación de 
nuevos opioides 
Líneas de futuro en la 
farmacología de los opioides
Conclusiones
156 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA
ejemplo, con un morfínico cuaternario de poca o nula absorción, 
por lo tanto, sin la aparición de efectos indeseables centrales. 
Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se 
observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases pre-
coces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineuro, 
favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la 
llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la 
acidosis local puede potenciar la interacción entre los recepto-
res μ y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia 
de los opioides para inhibir la adenilato-ciclasa. En las etapas 
tardías de la inflamación se produce un incremento en el trans-
porte axonal de receptores opioides expresados en los termi-
nales sensoriales, los cuales responden a opioides endógenos 
y exógenos, estos últimos administrados por vía sistémica o 
local. La acción de los receptores opioides periféricos, estimula-
dos por opioides exógenos administrados en forma local, gene-
raría analgesia solamente por su efecto local y no por su efecto 
sistémico. La administración de opioides locales disminuiría los 
requerimientos de analgésicos sistémicos.
Está demostrada la utilidad de los opioides aplicados intraar-
ticularmente en el postoperatorio de cirugía ortopédica, artrosis 
y heridas cutáneas.
La vía de administración, el tipo de opioide y la frecuencia 
de administración dependerán del tipo de dolor, del mecanismo 
fisiopatológico y de la intensidad de dolor del paciente.
RAA 157
Receptor opioide periférico; su utilidad clínica
RAA 157
Bibliografía consultada
1. Antonijevic I, Mousa SA, Schäfer M, 
Stein C. Perineurial defect and peri-
pheral opioid analgesia in inflamma-
tion. J Neurosci 1995;15:165-172.
2. Antonijevic I, Mousa SA, Schäfer M, 
Stein C. Perineurial defect and peri-
pheral opioid analgesia in inflamma-
tion. J Neurosci 1995;15:165-172. 
3. Back IN and Finlay I. Analgesical 
effect of topical opioids in painful skin. 
Pain Syntoms Man. 1995; 10:493.
4. Ballantyne JC, Mao J. Opioid the-
rapy for chronic pain. N Engl J Med 
2003; 349:1943-53. 
5. Ballas SK. Treatement of painful 
skile cell leg ulcers with topical 
opioids. Blood 2002; 99:1096.
6. Brookoff D, Chronic Pain I. Hospi-
tal Practice 2000; Vol 20, 168-188. 
7. Cerchietti LC Potential Utility of 
the peripheral analgesic propertis 
of morphine in stomatitis related 
pain. Pain 2003, 105, 265-273.
8. Cogeshall RE. Opioid receptors on 
periperal sensory axons Brain Res 
1997; 764:126-132. 
9. Coggeshall RE. Receptor locali-
zation on mammalian dorsal horn 
and primary afferent neurons, Bra-
in Res Rev 1997; 24:28 85. 
10. Coggeshel RE. Opioid receptor on 
peripheral sensory axons. Brain 
Res 1997; 7654:126-132.
11. Dado RJ. Inmunofluoresent identi-
fication of Delta opioid receptor on 
primary aferent neurons. Neurore-
port 1993; 5:241-344. 
12. Effect of topical morphine for mu-
cicitis associate pain following 
concomitant chemoradioterapy for 
head and neck carcinoma. Cancer 
2002; 15 :2230-2236. 
13. Flock P. Pilot study to determine 
the effectiveness of diamorphine 
gel to control pressure ulcere pain. 
J. Pain Syntom Manage. 2003; 
25:547-545.
14. Gallager RE. Analgesic effect of 
topical methdone: A report of four 
cases. Clinical Journal of Pain 
2005; 21:190-192.
15. Hassan AHS, Ableitner A, Stein 
C, Herz A. Inflammation of the rat 
paw enhances axonal transport 
of opioid receptors in the sciatic 
nerve and increases their density 
in the inflammed tissue. Neuros-
cience 1993; 55:185-195.
16. Hassan AHS, Ableitner A, Stein 
C, Herz A. Inflammation of the rat 
paw enhancesaxonal transport of 
opioid receptors in the sciatic ner-
ve and increases their density in 
the inflamed tissue. Neuroscience 
1993;55:185-195. 
17. Heard SO, Edwards WT, Ferrari D, 
et al. Analgesic effect of intraar-
ticular bupivacaine or morphine 
after arthroscopic knee surgery: 
a randomized, prospective do-
uble-blind study. Anesth Analg 
1992;74:822-826. 
18. Kolesnikof Y and Pasthernak GW. 
Topical opioides in mice : analge-
sia and reversal of tolerance by to-
pical nmda antagonist J Pharma-
col Exp Ther 1999; 290:247-252.
19. León-Olea, M. Los péptidos opioi-
des como proteínas ancestrales: 
Estudio inmuno-histoquímico en el 
molusco Helix aspersa y el anfibio 
Ambystoma mexicanum. Péptidos 
Opioides. Ed. F. Pellicer. Sociedad 
Mexicana de Ciencias Fisiológicas, 
México: 1993 pp.1-13.
20. Likar R. Intrarticular morphine an-
algesia in chronic pain patient whit 
osteoarthritis. Anesth Analg 1997; 
84: 1313-1317.
21. Likar R. Peripheral morphine anal-
gesia in dental surgery. Pain 1998; 
76; 145-150. 
22. Machelska H. Opioid receptor in 
the perifery. Progr Pain Res Mong 
1999; 14:45-58.
23. Maekawa K. In situ Hybridizarion 
study of Mu and K – opioid recep-
tror mRNa s in rat spinal cord and 
dorsal root ganglia. Neurosi Letter 
1994; 168:97-100.
24. Minami Double in situ Hybridiza-
tion study of coexisting Mu, Delta 
and K – opioide reseptor mRNAs 
in rat dorsal root ganglia. Mol 
Brain Res 1995:30:203-210.
25. Nozaki Taguchi N. Characteriza-
tion of the antihiperalgesic effect 
of a novell periferal Mu opioide 
receptor agonist Loperamida. An-
esthesiology 1999; 90:225-234.
26. Picard PR, Tramèr MR, McQuay 
HJ et al. Analgesic efficacy of pe-
ripheral opioids (all except intra-
articular): A qualitative systematic 
review of randomized controlled 
trials. Pain 1997; 72:309-318.
27. Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch 
M, Drager B, Zenk MH. Endog-
enous formation of morphine in 
human cells. Proc. Natl. Acad. Sci. 
USA 101 (2004) 14091-14096.
28. Puig MM, Montes A. Opioids: 
from receptors to clinical applica-
tion. Current Review of Pain 1998; 
2(4):234-41. 
29. Receptores opioides. Fields HL, 
Emson PC, Leigh BK, Gilbert RFT, 
Iversen LL. Multiple opiate recep-
tor sites on primary afferent fibres. 
Nature 1980;284:351-353 
30. Ribeiro MD. The bioabilabillity of 
morphine applied topically to cu-
taneous ulcers. J Pain Synptom 
Manage 2004; 27:434-439.
31. Ritter H, Stein Ch, et all; Leukocytes 
in the regulation of pain and analge-
sia. Journal of the Leukocyte biology 
2005, 1-8-Vol 78, November.
32. Rittner HL, Brack A, Machelska H, 
et al. Opioid peptide-expressing 
leukocytes: identification, recruit-
ment, and simultaneously increas-
ing inhibition of inflammatory pain. 
Anesthesiology 2001; 95:500–8 
33. Schäfer M, Carter L, Stein C. Inter-
leukin 1ß and corticotropin-releas-
ing factor inhibit. 
34. Schäfer M, Imai Y, Uhl GR, Stein C. 
158 Volumen 65 · Nº 2 · Abril · Junio 2007
ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUAARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTÍNUA
Inflammation enhances peripheral 
mu-opioid analgesia, but not mu-
opioid receptor transcription in 
dorsal root ganglia. Eur J Pharma-
col 1995;279:165-169. 
35. Schafer M. Peripheral opioid anal-
gesia. Pain Revew 1997:4 :173-197
36. Schroeder JE, Fischbach PS, Zheng 
D, McCleskey EW. Activation of 
mu opioid receptors inhibits tran-
sient high-and low-threshold Ca2+ 
currents, but spares a sustained 
current. Neuron 1991; 6:13-20. 
37. Selley DE, Breivogel CS, Childers 
SR. Modification of G protein-
coupled functions by low pH pre-
treatment of membranes from 
NG108-15 cells: increase in opioid 
agonist efficacy by decreased in-
activation of G proteins. Mol Phar-
macol 1993;44:731-741.
38. Skaer TL. Practice guidelines for 
transdermal opioids in malignant 
pain. Drugs 2004; 64:2629-38. 
39. Stein A, Yassouridis A, Szopko C, Hel-
mke K, Stein C. Intra-articular morphi-
ne versus dexamethasone in chronic 
arthritis. Pain 1999; 83:525–32. 
40. Stein C, Comisel K, Haimerl E, et 
al. Analgesic effect of intraarticu-
lar morphine after arthroscopic 
knee surgery. N Engl J Med 1991; 
325:1123-1126. 
41. Stein C, Hassan AHS, Lehrberger 
K, et al. Local analgesic effect of 
endogenous opioid peptides. Lan-
cet 1993; 342:321-324. 
42. Stein C, Hassan AHS, Lehrberger K, 
Giefing J, Yassouridis A. Local anal-
gesic effect of endogenous opioid 
peptides. Lancet 1993; 342:321-
324. 
43. Stein C, Hassan AHS, Przewloc-
ki R, Gramsch C, Peter K, Herz A. 
Opioids from immunocytes inte-
ract with receptors on sensory 
nerves to inhibit nociception in 
inflammation. Proc Natl Acad Sci 
U S A 1990;87:5935-5939. 
44. Stein C. Peripheral mechanisms 
of opioid analgesia. Anesth Analg 
1993;76:182-191. 
45. Stein Ch Peripheral opioid analge-
sia Pain Revew 1997; 4:173-187. 
46. Stein Ch. Periperal opioid anal-
gesic; basic and clinical aspect.
Semin Anesth1997; 16:112-116.
47. Twillman RK Treatment of painful 
skin ulcers with topical opioids. J 
Pain Syntoms Man 1999; 17:288-
292.
48. Walker J. Antinflammatory ef-
fects of K – opioids: relevance to 
rheumatoid arthritis pain. Reviews 
2001; 8:113-119. 
49. Watterson G. Peripheral opioids in 
inflamatory pain. Arch. Dis. Child. 
2004; 89:679-691.
50. Werz MA, Macdonald RL. Opioid 
peptides selective for mu-and 
delta-opiate receptors reduce 
calcium-dependent action poten-
tial duration by increasing potas-
sium conductance. Neurosci Lett 
1983;42:173-178. 
51. Zappatella G. Analgesic efficacy of 
morphine applied topically to pain-
ful ulcers j. Pain Syntoms Manage 
2003; 25:555-558.
52. Zhou L. Contribution of the perif-
erical opoid receptor on primary 
aferent sympatetic neurons to pe-
ripherical analgesia Journal Pharm 
Exp Ther 1998; 286:1000-1006.
Dirección postal: Dr. Miguel A. Paladino
E-mail: paladinomiguel@yahoo.com.ar