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Sistema Inmunitario Adaptativo (Defensa Específica) El sistema inmunitario adaptativo difiere de la respuesta inmune innata (defensa inespecífica) al discriminar entre lo propio y lo ajeno, y en la magnitud y diversidad de las respuestas sumamente específicas que son posibles. También tiene una función de memoria, que es capaz de poner en marcha una respuesta acelerada si un invasor regresa. El sistema adaptativo opera en dos amplias direcciones: Inmunidad humoral e inmunidad mediada por células. La inmunidad humoral proviene de linfocitos B derivadas de la médula ósea y actúa a través de la capacidad de los anticuerpos que produce para fijar moléculas externas llamadas antígenos. La inmunidad mediada por células (o celular) utiliza linfocitos T que maduran en el timo y que responden a los antígenos atacando en forma directa las células infectadas o secretando citocinas que activan otras células. Los sistemas de linfocitos B y T son interactivos. 1. Inmunidad Celular La inmunidad mediada por células es la más importante en la respuesta a patógenos intracelulares obligados y facultativos, incluyendo bacterias de lento crecimiento como las micobacterias y hongos contra los cuales las respuestas de los anticuerpos parecen ser ineficientes. Después del procesamiento inicial del antígeno para estimular la activación del linfocito T CD4+ que reconoce el antígeno, esta célula libera citocinas que inducen a los macrófagos a incrementar su expansión clonal (incluyendo células de memoria) y activan a los linfocitos T CD8+. Otras citocinas atraen a los macrófagos al sitio de la infección, los mantienen allí y los activan para aumentar en gran medida la actividad microbicida. El resultado de las actividades individuales y cooperativas de los linfocitos T, macrófagos y sus productos es una movilización progresiva de las defensas del hospedero al sitio de la infección y una actividad sumamente aumentada. Por ejemplo, en el caso de la tuberculosis el IFN-γ inhibe la replicación de micobacterias dentro de los macrófagos; en infecciones virales, los linfocitos CD8+ destruyen su hábitat celular haciendo que viriones ya ensamblados estén accesibles a los anticuerpos circulantes. 1.1. Células de la Inmunidad Celular. Los linfocitos T se originan en la médula ósea y migran al timo para su diferenciación: Los que reaccionan contra lo propio al organismo se destruyen, y los que solo reaccionan contra lo extraño maduran, pero se mantienen inactivos. Los linfocitos T tienen Receptores de Linfocito T (TCR) específicos en su superficie con sitios de enlace hacia el exterior. Los dos tipos principales de linfocitos T son los colaboradores (CD4+) y los citotóxicos (CD8+). Las funciones primordiales de estas células en la respuesta inmunitaria son: a) Reconocimiento de los epítopos péptidos presentados por las moléculas MHC, seguido de activación y expansión clonal. b) Producción de citocinas que actúan como señales intercelulares y median la activación y modulación de diversos aspectos de la respuesta inmunitaria y de las defensas inespecíficas del hospedero. c) Destrucción directa de células extrañas y de células del hospedero que presenten complejos antígenos de superficie ajenos-moléculas MHC I (p. ej., algunas células con infección viral), y de algunas células tumorales reconocidas en términos inmunológicos. ■ Linfocitos T CD4+ (Colaboradores, T H ) Los antígenos estimulan los linfocitos T H cuando son presentados por células presentadoras de antígenos, como los macrófagos, vía MHC II, y quedan marcados de manera adicional al captar antígenos libres en su superficie. Si los linfocitos T H están en el entorno apropiado, el complejo antígeno-MHC que presenta el macrófago es la señal específica que les induce a activarse y dividirse. En ese punto, los linfocitos T H siguen una de dos vías: T H 1 hacia la inmunidad mediada por células, o T H 2 hacia la producción de anticuerpos/inmunidad humoral. Las respuestas T H 1 y T H 2 se caracterizan por sus propios conjuntos de citocinas y acciones biológicas. En ambas vías, esta expansión clonal incluye células de memoria junto con los linfocitos T comprometidos con funciones efectoras. ■ Linfocitos T CD8+ (Citotóxicos, CTL) Los linfocitos T CTL son una segunda clase de células efectoras. Son letales para las células que expresan en su superficie el epítopo presentado por moléculas MHC I contra el cual están dirigidas, reconociendo estos complejos antígeno-MHC I en una amplia variedad de células del cuerpo y en células extrañas. En el caso de células infectadas por virus, los linfocitos CD8+ previenen la producción y liberación del virus al eliminar a las células hospederas antes de que se complete la síntesis o ensamblaje virales. La destrucción de las células infectadas con virus se logra a través de una acción similar a la del complemento, mediada por enzimas perforinas que abren poros en la membrana plasmática, dañando a la célula y facilitando la entrada de enzimas granzimas que activan la apoptosis. 1.2. Superantígenos Un grupo de antígenos ha recibido el nombre de superantígenos debido a que estimulan un número mucho mayor de linfocitos T de lo que se explicaría por interacciones con antígenos en múltiples sitios, lo que causa una liberación masiva de citocinas. La acción de los superantígenos se basa en su capacidad para enlazarse directamente con proteínas MHC y con regiones particulares de los TCR sin implicar el sitio específico de combinación del antígeno. Una variedad de productos microbianos se ha identificado como superantígenos, como los asociados con los síndromes de choque tóxico causados por Staphylococcus aureus (Síndrome de Shock Tóxico Estafilocócico) y estreptococos del grupo A (Síndrome de Shock Tóxico Estreptocócico). 2. Inmunidad Humoral Los linfocitos B son las células responsables de las respuestas de los anticuerpos. Se desarrollan a partir de células precursoras en la médula ósea antes de migrar a otros tejidos linfáticos. Cada célula madura porta un sitio específico de reconocimiento de epítopo en su superficie, un receptor que es en realidad un monómero de una forma de anticuerpo (IgM). Al enlazar el antígeno, el complejo receptor-antígeno se internaliza para iniciar la producción de anticuerpos. En este proceso los linfocitos B se multiplican, diferenciándose en células de memoria o plasmáticas, estas últimas adaptadas para la secreción de grandes cantidades de anticuerpos. Además de su papel esencial en la producción de anticuerpos, los linfocitos B también pueden presentar antígenos a los linfocitos T. Existen dos tipos de activación por antígeno: Dependiente de T e independiente de T. Las reacciones dependientes de T son aquellas que utilizan la cooperación entre los linfocitos T colaboradores y los linfocitos B para iniciar el proceso de producción de anticuerpos. Este es el mecanismo evocado por las proteínas y los haptenos enlazados con proteínas. La respuesta es fuerte e incluye alas células de memoria, de modo que se puede estimular en el caso de inmunización. Las respuestas independientes de T son aquellas que no requieren ayuda de los linfocitos T para estimular la producción de anticuerpos. Las evocan las grandes moléculas con muchas unidades repetitivas como los polisacáridos. A primera vista, esta independencia parece ser ventajosa, pero en estas reacciones por lo general el anticuerpo tiene menor afinidad por su antígeno y una menor duración en la circulación. No se producen células de memoria, y las respuestas maduran con más lentitud que sus contrapartes dependientes. Esta demora en la maduración puede contribuir a un aumento en la susceptibilidad hacia algunas infecciones bacterianas en los primeros años de vida, y con toda certeza contribuye a la incapacidad de las vacunas polisacáridas purificadas para inmunizar en forma eficiente a los niños menores de dos años. Para el uso con niños, estas vacunas han sido reemplazadas con un abordaje que utiliza haptenos (el polisacárido antigénico conjugado con una proteína portadora). Después de la confrontación con el antígeno extraño, existe un periodo de demora de cuatro a seis días antes de que sea posible detectar el anticuerpo en sangre, que refleja los acontecimientos ocurridos entre el antígeno y el sistema inmunitario. El primer suceso es la depuración del antígeno dentro de la circulación, un proceso metabólico en el que se reconoce el antígeno en un sentido inespecífico y es ingerido por fagocitos circulantes o macrófagos estacionarios, los cuales procesan el antígeno para presentar las fracciones inmunogénicas a los linfocitos T, que estimularán a los linfocitos B para producir inmunoglobulinas. El sistema de formación de anticuerpos es un sistema de aprendizaje que responde al desafío presentado por las moléculas extrañas produciendo grandes cantidades de anticuerpos específicos, cuya afinidad por el sitio de enlace con el antígeno reconocido de manera específica suele aumentar con el tiempo o con un enfrentamiento secundario. Los anticuerpos pertenecen a la familia de proteínas de la inmunoglobulina (Ig), que se presenta en grandes cantidades en el suero y en las superficies de los linfocitos B. De los cinco tipos estructurales conocidos, tres (IgG, IgM e IgA) participan en la defensa contra infecciones. Las inmunoglobulinas tienen una estructura tetrámera básica que consiste en dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas de polipéptidos que se asocian como pares ligeros/pesados, los cuales se asocian luego de manera covalente a través de enlaces disulfuro para formar el tetrámero. La clase o isotipo de la inmunoglobulina está definido por el tipo de cadena pesada que se expresa. La estructura en forma de Y de las Ig incluye dos sitios de enlace de antígenos (Fab), que serían las ramas de la Y, y un fragmento de unión al complemento/fagocitos (Fc) que sería el tallo. Los sitios Fab tienen una región hipervariable que será específica para cada antígeno, y una región que junto al fragmento Fc son una zona constante y determinante del idiotipo de Ig. Los anticuerpos llevan a cabo dos amplios conjuntos de funciones: 1. Reconocimiento de antígenos. 2. Función efectora de interacción con los elementos del sistema inmunitario. Los anticuerpos se combinan con antígenos extraños, y luego interactúan con células efectoras con receptores Fc para desencadenar una reacción. 2.1. Propiedades Funcionales de las Inmunoglobulinas + Inmunoglobulina G Las inmunoglobulinas G (IgG) son las más abundantes en individuos sanos y proporcionan la respuesta más amplia y duradera de los anticuerpos a los diversos antígenos microbianos y de otro tipo que se enfrentan a lo largo de la vida. La molécula de IgG es divalente, con dos sitios idénticos y específicos de combinación. Los sitios de fijación del fragmento Fc para los fagocitos están disponibles cuando la región variable de la molécula de anticuerpo ha reaccionado con un antígeno específico, lo cual deja colocado dicho fragmento hacia afuera. La IgG se forma en grandes cantidades durante la respuesta secundaria a un estímulo antigénico, siendo la segunda más producida la IgM, en el curso de una infección viral o bacteriana. Las células de memoria se programan para una respuesta rápida de IgG cuando otro estímulo antigénico del mismo tipo ocurre posteriormente. Los anticuerpos de IgG son la clase más importante para neutralizar exotoxinas bacterianas y virus, lo cual a menudo logran al bloquear su unión con los receptores celulares. Las respuestas de IgG aceleradas por la expansión de células de memoria suelen conferir inmunidad para toda la vida cuando se dirigen contra antígenos microbianos determinantes de la virulencia. La IgG es la única clase de inmunoglobulinas que puede atravesar la barrera placentaria y, por ende, proporciona una protección inmunitaria pasiva al recién nacido en la forma del anticuerpo materno. + Inmunoglobulina M Los monómeros de inmunoglobulina M (IgM) constituyen los receptores de epítopos en los linfocitos B. En su forma de pentámero libre, sus muchos sitios específicos de combinación le hacen particularmente eficaz para aglutinar partículas que transportan los epítopos contra los cuales está dirigida. También contiene muchos sitios para fijar el primer componente del complemento, los cuales están disponibles una vez que la molécula de IgM ha reaccionado con el antígeno. La IgM es en especial activa para causar un daño citolítico mediado por el complemento en las células portadoras del antígeno. Es menos eficaz como anticuerpo opsonizante debido a que su porción Fc no está disponible para los fagocitos. + Inmunoglobulina A La inmunoglobulina A (IgA) tiene una función especial como uno de los principales determinantes de la inmunidad local en la protección de superficies epiteliales contra la colonización e infección. Algunos linfocitos B en los tejidos linfáticos adyacentes o que drenan hacia el epitelio superficial de los intestinos, vías respiratorias y vías genitourinarias están codificados para la producción específica de IgA. En los epitelios, dos moléculas de IgA se combinan con otra proteína, llamada pieza secretora, que está presente en la superficie de las células. El complejo, denominado IgA secretora (sIgA), se moviliza hasta la capa mucosa de la superficie epitelial o a las secreciones glandulares, donde ejerce su efecto protector. La pieza secretora media la secreción y protege a la molécula contra la proteólisis de enzimas (como las presentes en el tracto intestinal). La principal función de la sIgA es prevenir la adhesión de partículas transportadoras de antígeno a los receptores en los epitelios con membrana mucosa. En el caso de bacterias y virus, reacciona con los antígenos de superficie que median la adhesión/colonización y previene el establecimiento de infección o invasión local. La sIgA no tiene dominio Fc para activar la vía clásica del complemento;no obstante, puede activar la vía alternativa. La reacción de la IgA con el antígeno inicia una reacción inflamatoria que ayuda a movilizar otras inmunoglobulinas y defensas celulares hacia el sitio de la invasión. La respuesta de IgA ante un antígeno tiene una vida más breve que la respuesta de IgG. 2.2. Producción de Anticuerpos El contacto inicial con un nuevo antígeno evoca la respuesta primaria , que se caracteriza por una fase de demora de aproximadamente una semana entre el desafío del antígeno y la detección de los anticuerpos circulantes. Una vez detectado el anticuerpo en suero, los niveles se elevan en forma exponencial hasta lograr un estado máximo constante en cerca de tres semanas; estas cifras declinan en forma gradual con el tiempo si no ocurre una mayor estimulación antigénica. Los primeros anticuerpos sintetizados en la respuesta inmunitaria primaria son las IgM y después, en la fase posterior, surgen los anticuerpos IgG, que son los que predominan finalmente. Esta transición se denomina conmutación de clase IgM/IgG. Después de una exposición subsiguiente o inyección de refuerzo del mismo antígeno, ocurre una secuencia diferente llamada respuesta secundaria o anamnésica , la cual implica memoria. En ella, la demora entre inmunización y aparición de anticuerpos es más breve, la de incremento exponencial hasta el nivel máximo constante es más rápida y el nivel constante mismo es mayor, lo cual representa una cantidad mayor de anticuerpos. Otro factor clave de la respuesta secundaria es que los anticuerpos formados son de manera predominante de la clase IgG. Además de los niveles más altos, los anticuerpos IgG secundarios tienen mayor afinidad por su antígeno. Bibliografía 1. Ahmad N, Lagunoff M, Pottinger P, Ray CG, Reller LB, Rivera Muñoz B, et al. Sherris Microbiología Médica. México, D.F: McGraw-Hill Interamericana; 2017.
