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HIPNOANALGESICOS
Dr. José Luis Domínguez Caballero
Especialista de Primer Grado y Prof. Asistente de Farmacología Clínica
Los opioides son medicamentos derivados del opio. Esta planta tiene como constituyentes
naturales a la morfina, la codeína, la papaverina y la tebaína. Como resultado de las
modificaciones en la estructura química de estas sustancias se han sintetizado una gran
cantidad de compuestos que se utilizan en la práctica clínica con el objetivo de aliviar el
dolor intenso, la tos seca e irritativa, la disnea de algunos cuadros patológicos y la diarrea
inespecífica.
Los analgésicos opiáceos actúan a través de los receptores para los péptidos endógenos que
presentan características de opioides, denominados en su conjunto endorfinas. Estos
receptores son:
● Receptores μ : pueden ser μ1 o μ2. La activación del subtipo 1 es responsable de la
analgesia suprarraquídea, la depresión respiratoria, la euforia, la disminución del
tránsito gastrointestinal, y la miosis que provocan los hipnoanalgésicos. La activación
del subtipo 2 está relacionado con la producción de analgesia raquídea.
● Receptores κ: pueden ser κ1, κ2 y κ3. La activación de los subtipos 1 y 3 está relacionada
con la producción de analgesia raquídea y suprarraquídea, respectivamente. No se ha
identificado la función del subtipo 2.
● Receptores γ: existen dos subtipos, el 1 y el 2. Ambos están relacionados con la
producción de analgesia dental, tanto a escala raquídea como suprarraquídea.
Recientemente se ha descubierto un nuevo receptor para opioides denominado N/OFQ que
tiene como ligando endógeno una endorfina llamada nociceptina/orfanina FQ.
De acuerdo a la capacidad de los opiáceos de activar o bloquear estos receptores, se
clasifican en:
1) Morfina y agonistas relacionados: morfina, codeína, levorfanol, tramadol, heroína,
meperidina, metadona, propoxifeno, fentanil, alfentanil, sulfentanil.
2) Agonistas y antagonistas opioides: pentazocina, nalbufina, butorfanol, buprenorfina.
3) Antagonistas de opioides: naltrexona, naloxona.
Morfina y agonistas relacionados:
En la actualidad se cuenta con muchos compuestos que tienen propiedades farmacológicas
semejantes a las de la morfina, pero no se ha demostrado que alguno sea clínicamente
superior a esta para aliviar el dolor.
Propiedades farmacológicas:
La morfina y los agonistas relacionados producen sus efectos principales en el SNC y el
intestino por medio de los receptores μ. Aunque la morfina es muy selectiva para este tipo
de receptor, en dosis altas puede interactuar con los demás tipos. Los efectos son
notablemente diversos y consisten en analgesia, somnolencia, cambios del humor,
depresión respiratoria, disminución de la motilidad gastrointestinal, náuseas, vómitos y
alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autonómico.
● SNC: cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes que
experimentan dolor, estos manifiestan que el dolor es menos intenso, les molesta
menos, o que ha desaparecido por completo; a menudo sobreviene somnolencia y
euforia. Si se administración a un paciente sin dolor, la experiencia suele ser
desagradable y se acompaña de náuseas y vómitos, así como disforia. El incremento de
las dosis provoca depresión respiratoria.
⇒ Analgesia: el dolor sordo continuo se alivia con mayor eficacia que el dolor
intermitente agudo, pero con cantidades suficientes de morfina es posible aliviar incluso
el dolor intenso que caracteriza a los cólicos renal o biliar. El alivio del dolor va
acompañado de una reacción afectiva positiva. A diferencia de los AINES, los opioides
no tienen “techo analgésico”, o sea, la ausencia de respuesta analgésica a una dosis
determinada no quiere decir que el fármaco sea ineficaz sino que es necesario aumentar
la dosificación para obtener el efecto analgésico deseado (siempre con una dosis
superior a otra se obtiene mayor respuesta analgésica).
⇒ Dosis altas pueden provocar rigidez muscular que puede poner en peligro la respiración
(se observa en especial con fentanil y alfentanil cuando se utilizan durante la anestesia).
⇒ Efectos hipotalámicos: se afecta el punto de equilibrio de los mecanismos reguladores
de la temperatura. La temperatura corporal suele disminuir un poco, pero con el
tratamiento a largo plazo se normaliza e incluso se eleva un poco.
⇒ Efectos neuroendocrinos: la morfina inhibe la descarga hipotalámica de la hormona
liberadora de gonadotropina lo que provova una disminución de las cifras plasmáticas
circulantes de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH),
y como consecuencia, de las cifras de testosterona y cortisol en el plasma; también se
incrementa la concentración de prolactina en el plasma. Con la administración crónica
se establece tolerancia a estos efectos de la morfina sobre el hipotálamo.
⇒ Con dosis elevadas de morfina se produce miosis (por acción excitatoria del nervio
parasimpático que inerva la pupila). Las concentraciones tóxicas producen miosis
notable (puntiforme), que es patognomónica de la intoxicación por opioides. Se
establece tolerancia a este efecto.
⇒ Convulsiones: son raras con el uso de dosis terapéuticas; la meperidina es la que mayor
potencial convulsivo presenta (véase adelante).
⇒ Respiración: se produce depresión respiratoria, que puede llegar al paro, conforme se
incrementa la dosis. Este efecto está mediado por una acción directa sobre el centro
respiratorio del tallo encefálico; se produce alteración de todas las fases de la actividad
respiratoria (frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilación pulmonar).
La depresión respiratoria, aunque se puede comprobar con facilidad, rara vez es un
problema de alcance clínico, en ausencia de disfunción pulmonar subyacente. La
depresión respiratoria es máxima luego de 10 minutos de la aplicación IV de morfina.
El mecanismo primario de la depresión respiratoria causada por los opioides consiste en
reducción de la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tallo encefálico a
las concentraciones crecientes de dióxido de carbono.
⇒ Tos: la morfina deprime el reflejo tusígeno, al menos en parte por un efecto directo
sobre el centro bulbar de la tos. Sin embargo, no hay una relación forzosa entre la
depresión de la respiración y la depresión de la tos (se cuenta con antitusivos eficaces
que no deprimen la respiración).
⇒ Náuseas y vómitos: se producen por un efecto estimulante de la morfina sobre la zona
quimirreceptora de disparo emético en el bulbo raquídeo (ZQG) aunque también tiene
un componente vestibular. Algunos pacientes no vomitan luego de recibir el fármaco,
en tanto otros siempre vomitan cada vez que se les suministra.
● Aparato cardiovascular (ACV): las dosis terapéuticas de morfina producen
vasodilatación periférica, reducción de la resistencia periférica e inhibición de los
reflejos barorreceptores. Todos estos efectos mediados por la morfina provocan
hipotensión postural y desmayo (se deben a la liberación de histamina que induce la
morfina).
● Tubo digestivo: la morfina y los demás agonistas μ relacionados disminuyen la
motilidad gástrica, prolongando el vaciamiento del estómago (puede incrementarse la
posibilidad de reflujo gastroesofágico). Provocan incremento del tono en reposo del
intestino delgado y a veces se producen espasmos periódicos. Se produce una
disminución en la frecuencia de las contracciones propulsoras y esto provoca demora en
el paso del contenido intestinal, lo cual favorece la absorción más completa del agua a
este nivel y aumento de la viscosidad debido a disminución de las secreciones. Los
opioides inhiben los efectos estimulantes de la acetilcolina, de la prostaglandina E-2 y
del péptido intestinal vasoactivo.
⇒ En el intestino grueso se produce abolición casi completa de las ondas peristálticas
propulsoras del colon, y se incrementa el tono de este hasta el punto de espasmo. El
retraso resultante del contenido intestinal provoca desecación considerable del
excremento, lo cual a su vez retrasa aún más el paso de estepor el colon. También se
produce un incremento en el tono del esfínter anal, y se reduce la relajación refleja
normal por reacción a la distensión rectal. Todas estas acciones, combinadas con las
acciones a nivel central, son las causantes del estreñimiento que produce la morfina.
⇒ Vías biliares: cuando se administra morfina a pacientes con un cólico biliar a menudo
sobreviene una exacerbación del dolor debido a espasmo del esfínter de Oddi con
incremento resultante de la presión intrabiliar (la meperidina presenta menor tendencia
a producir este efecto sobre la presión intrabiliar). En el cólico biliar se prefiere la
nitroglicerina por vía sublingual en dosis de 0.6-1.2 mg.
⇒ Uréteres y vejiga: se produce un incremento del tono con retención resultante de orina.
Con el tratamiento prolongado se establece tolerancia a este efecto aunque en algunos
pacientes se hace necesaria la utilización de una sonda vesical.
⇒ Piel: a menudo se produce enrojecimiento de la piel del cuello, la cara y porción
superior del tórax; esto se debe a la vasodilatación secundaria a la liberación de
histamina. También se produce urticaria en el sitio de la inyección (más frecuente con la
morfina y la meperidina).
⇒ Sistema inmunitario: estos fármacos suprimen la respuesta inmunitaria, tanto a nivel
central como por un efecto directo sobre las células de la inmunidad (esto incrementa el
riesgo de infecciones y la diseminación de neoplasias).
Tolerancia y dependencia física:
La aparición de estos fenómenos es característica de la administración repetida de todos los
opioides, y son reacciones fisiológicas que se observan en todos los pacientes, no
indicadoras de abuso de estas sustancias.
Ni la presencia de tolerancia y dependencia, ni el temor a que estas puedan aparecer,
deben interferir con el uso apropiado de estas sustancias. La dosis, en pacientes con
tratamiento crónico, debe interrumpirse gradualmente para volver mínimos los efectos de
la supresión del fármaco.
Farmacocinética:
● El efecto de una dosis determinada es menor después de la administración oral que
después de la parenteral, a causa del metabolismo variable, pero importante, de primer
paso por el hígado; por ejemplo, la morfina oral presenta una biodisponibilidad de 25%.
● Cerca del 33% de la morfina está unida a proteínas plasmáticas y las concentraciones en
tejidos son bajas. El tiempo de vida media es de 2 horas en adultos jóvenes.
● A diferencia de otros opioides más liposolubles, como codeína, heroína y metadona, la
morfina atraviesa la BHE a una tasa más baja.
● La vía principal de metabolismo de la morfina consiste en conjugación con ácido
glucurónido para formar productos, tanto activos como inactivos. El metabolito activo
morfina-6-glucurónido tiene tiempo de vida media largo y es responsable de los efectos
farmacológicos (este producto se acumula en caso de insuficiencia renal crónica).
● La morfina se excreta por filtración glomerular. Como presenta circulación
enterohepática, se pueden detectar pequeñas cantidades en las heces y la orina luego de
varios días de administrar la última dosis.
● Codeína: a diferencia de la morfina, la codeína es aproximadamente 60% más eficaz
por la vía oral que por la parenteral, lo mismo como analgésico que como depresor
respiratorio (lo mismo ocurre con levorfanol, oxicodona y metadona); esto es debido a
que presenta menor metabolismo de primer paso por el hígado. Una fracción pequeña
de la codeína (10%) es desmetilada para formar morfina, que es la responsable de los
efectos analgésicos; la codeína en sí es la responsable de los efectos antitusivos.
Presenta una vida media en plasma de 2-4 horas. Algunos pacientes no responden al
efecto analgésico de la codeína y esto es un reflejo de la incapacidad de convertir este
fármaco en morfina producto de alteraciones del sistema microsomal P450.
● Tramadol: es un análogo sintético de la codeína y un agonista débil de receptores u
(también inhibe la recaptación de noradrenalina y 5-hidroxitriptamina). Este fármaco
produce analgesia por alrededor de 6 horas y parece provocar menor depresión
respiratoria y estreñimiento. La dosis máxima es de 400 mg/día; dosis mayores
incrementan el peligro de desarrollo de convulsiones (disminuye el umbral convulsivo).
● Heroína: este opioide es más liposoluble que la morfina y penetra con mayor facilidad
en el encéfalo; se transforma en morfina y se excreta como tal por vía renal. No se
utiliza con fines médicos (su consumo es ilícito).
Efectos adversos y precauciones de la morfina y opioides relacionados:
1) Depresión respiratoria, náuseas, vómitos, mareos, embotamiento, disforia, prurito,
estreñimiento, incremento de la presión en las vías biliares, retención urinaria e
hipotensión. Estos efectos son extensiones de sus acciones farmacológicas.
2) Algunas veces se presenta delirio, así como un incremento en la sensibilidad al dolor
luego de haberse disipado la analgesia. Se pueden producir reacciones de
hipersensibilidad.
3) Los analgésicos opioides se metabolizan en el hígado, y deben administrarse con
precaución a pacientes con hepatopatías, puesto que puede ocurrir incremento de la
biodisponibilidad o efectos acumulativos.
4) Lo mismo sucede en los pacientes con trastorno de la función renal, donde se produce
acumulación del metabolito activo morfina 6-glucurónico. La administración de
meperidina a estos pacientes incrementa el riesgo de convulsiones, y la de
dextropropoxifeno el riesgo de toxicosis cardíaca.
5) Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con trastornos de la función
respiratoria como enfisema, asma bronquial, cifoescoliosis, e incluso obesidad
importante.
6) Deben utilizarse con cuidado en pacientes con traumatismo craneoencefálico
importante porque deprimen en exceso la respiración y pueden incrementar la presión
intracraneal. Además, como estos fármacos producen embotamiento y efectos adversos
como miosis y vómitos, que son signos importantes para la vigilancia de la evolución
clínica de los pacientes con traumatismo craneoencefálico, deberá considerarse con
mucho cuidado la conveniencia de administrarlos en esta circunstancia.
7) No utilizar en pacientes asmáticos que presenten una exacerbación de su enfermedad
pues deprimen el reflejo de la tos, la respiración y resecan las secreciones bronquiales.
Además, provocan descarga de histamina, que tiende a agravar la broncoconstricción.
Interacciones medicamentosas:
● Las fenotiazinas, los IMAO y los antidepresores tricíclicos pueden intensificar y
prolongar los efectos depresores de los opioides.
● Las anfetaminas incrementan los efectos analgésicos y euforizantes de la morfina, y
pueden disminuir los efectos sedantes de esta última.
Intoxicación aguda con opioides:
Estos fármacos pueden causar intoxicación aguda a consecuencia de sobredosificación
clínica, sobredosificación accidental en adictos o intentos de suicidio. En ocasiones se ha
producido un tipo de intoxicación “retrasada” producto de la administración de morfina a
pacientes con presión arterial baja y shock; en esta situación, el fármaco no se absorbe por
completo, y quizás se administre una dosis subsecuente. Cuando se restablece la circulación
normal puede absorberse de manera repentina una dosis excesiva.
Los síntomas principales de la intoxicación son: estado estuporoso o coma profundo,
frecuencia respiratoria muy baja (a veces 2-4 respiraciones por minuto) acompañada de
cianosis, hipotensión arterial, pupilas simétricas y puntiformes (aunque si la hipoxia es muy
grave puede ocurrir midriasis). Otros síntomas y signos incluyen: oliguria, hipotermia con
piel fría y húmeda, los músculos estriados se tornan fláccidos, se relajan las mandíbulas y la
lengua puede caer hacia atrás y obstruir las vías respiratorias.
El tratamiento consiste en restablecer la permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Se
debe administrar un antagonista de opioides como la naloxona a dosis de 0.4mg por vía IV
lenta, con vigilancia de la excitación y la función respiratoria.Si no se obtiene respuesta
con la primera dosis, se puede administrar otra más.
Meperidina:
Es un agonista μ y ejerce sus efectos farmacológicos principales sobre el SNC y los
elementos neurales del intestino.
Propiedades farmacológicas:
Los efectos son semejantes a los descritos para la morfina.
La analgesia producida por este medicamento comienza en alrededor de 15 minutos
después de su administración oral, alcanzando un nivel máximo en aproximadamente dos
horas. Por la vía IM el efecto se manifiesta en alrededor de 10 minutos y se hace máximo
en una hora. En la aplicación clínica la duración de la analgesia eficaz es de 3-5 horas.
En general, la administración de 75-100mg de meperidina equivale a la de 10mg de
morfina, y en dosis equianalgésicas la meperidina produce tanta sedación, depresión
respiratoria y euforia como la morfina.
A diferencia de la morfina, las dosis tóxicas de meperidina producen excitación del SNC
que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y convulsiones (esto se debe a
la acumulación de un metabolito tóxico, la normeperidina). Además, no provoca tanto
estreñimiento como la morfina y no genera un aumento importante de la presión intrabiliar.
Farmacocinética:
Se absorbe por todas las vías de administración, pero la velocidad de absorción suele ser
errática después de la inyección IM. Presenta metabolismo de primer paso y las
concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un lapso de 1-2 horas.
Es metabolizada principalmente en el hígado y tiene una vida media aproximada de 3 horas
(esta se prolonga bastante en pacientes cirróticos). Cerca del 60% se encuentra unida a
proteínas plasmáticas.
Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones:
El perfil y la incidencia global de efectos indeseables que ocurren después de administrar
meperidina son semejantes a los observados luego de dar dosis equianalgésicas de morfina,
salvo que son menos frecuentes el estreñimiento y la retención urinaria. Se puede establecer
tolerancia a algunos de los efectos adversos.
Las dosis elevadas pueden provocar convulsiones (son debidas a la normeperidina, que
tiene una vida media de 15-20 horas). Los pacientes con trastorno de la función renal o
hepática son más propensos a la intoxicación con meperidina.
Interacciones con otros fármacos:
Pueden producirse reacciones graves cuando se administra meperidina a pacientes con
tratamiento con IMAO (depresión respiratoria grave, excitación, delirio, hiperpirexia y
convulsiones). La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la respiración, al
igual que los antidepresivos tricíclicos. En general presenta las mismas interacciones que la
morfina.
Tolerancia y dependencia:
Al igual que otros agonistas μ la administración repetida de dosis terapéuticas de
meperidina a intervalos breves, puede generar tolerancia.
Congéneres de la meperidina:
1) Difenoxilato: su única aplicación reconocida está en el tratamiento de la diarrea. Se
presenta solo o en combinación con sulfato de atropina (reasec). La dosis diaria
recomendada para tratar la diarrea es de 20mg repartidos en varias dosis al día.
2) Loperamida (imodium): es tan eficaz como el difenoxilato para controlar la diarrea
crónica. Al igual que este, actúa predominantemente en el intestino, reduciendo la
motilidad y la secreción intestinal. La vida media es de 7-14 horas. No se absorbe bien
luego de administración oral y no penetra en cerebro, lo cual contribuye a la
selectividad de su acción. Casi todo el fármaco se elimina por las heces. El régimen de
dosificación es de 4-8mg/día; la dosis diaria no debe pasar de 16mg.
3) Fentanil: es un opioide sintético, agonista μ. Es 80 veces más potente que la morfina
como analgésico. Su efecto depresor respiratorio dura menos tiempo que la meperidina.
Se utiliza fundamentalmente en la anestesia quirúrgica, ya sea solo o asociado a
droperidol.
Metadona:
Presenta propiedades farmacológicas semejantes a la morfina. Tiene una buena actividad
analgésica, es eficaz por la vía oral, presenta una vida media prolongada que lo hace ideal
para tratar los síntomas de supresión en los pacientes con dependencia física. Se utiliza
fundamentalmente como analgésico, en el tratamiento del síndrome de abstinencia de
opioides y en el tratamiento de los consumidores de heroína.
Dextropropoxifeno:
Provoca efectos semejantes a la morfina. Presenta una vida media de alrededor de 6-12
horas. Aparte de los efectos adversos comunes a todos los opioides, puede provocar
convulsiones, delirios, alucinaciones, cardiotoxicosis y edema pulmonar; la naloxona
antagoniza los efectos tóxicos. Se utiliza fundamentalmente para tratar el dolor leve a
moderado, casi siempre asociado al ácido salicílico o al acetaminofén.
Opioides de acciones mixtas: agonistas y antagonistas.
Estos fármacos difieren de la morfina en que no son agonistas completos de los receptores
μ. Algunos ejercen sus efectos analgésicos por su acción como agonistas κ (nalorfina y
nalbufina). La pentazocina puede actuar como agonista parcial o antagonista de receptores
μ y como agonista de receptores κ.
La pentazocina se utiliza básicamente como analgésico en pacientes con dolor crónico
intenso.
Otros medicamentos incluidos en este grupo son el butorfanol (no utilizar en pacientes con
ICC o IMA), la buprenorfina, el meptazinol y la dezocina. Se utlizan como analgésicos.
Antagonistas de opioides:
Estos fármacos ejercen pocos efectos, a menos que se haya administrado con anterioridad
algún agonista opioide. Incluyen la naloxona y la naltrexona.
Se utilizan en el tratamiento de la intoxicación aguda con opioides (naloxona de 0.4-0.8mg
por vía IV lenta). Rápidamente se produce mejoría de la función respiratoria y se normaliza
la tensión arterial. También se utilizan en el tratamiento de los pacientes que son
consumidores compulsivos de opioides.
Aplicaciones terapéuticas generales de los opioides:
Brindan alivio sintomático del dolor, la tos o la diarrea, pero persiste la enfermedad
subyacente. En problemas agudos, los opioides pueden ocultar el avance de la enfermedad
o la localización y la intensidad del dolor. En trastornos crónicos, la administración diaria
repetida acaba produciendo tolerancia y cierto grado de dependencia física.
Generalmente las aplicaciones terapéuticas de estos medicamentos son:
1) Tratamiento del dolor intenso y el que acompaña a las enfermedades terminales
malignas.
Actualmente se considera la metodología establecida por la OMS para el tratamiento
farmacológico escalonado (en tres pasos) del dolor por cáncer. El primer paso consiste en la
administración de analgésicos no opioides y de coadyuvantes del dolor. En el segundo paso
se adiciona un opioide de efecto leve y en tercer lugar, si el paciente no mejora, se añade un
opioide más potente. Este no es un esquema rígido (se puede comenzar de inicio con un
analgésico opioide potente si se requiere).
⇒ Cuando el dolor se debe a una enfermedad crónica no maligna, debe recurrirse a otras
medidas como el empleo de AINES, bloqueo nervioso local, estimulación eléctrica,
acupuntura e hipnosis.
⇒ Los AINES brindan alivio del dolor equivalente a 60mg de codeína y son más
ventajosos en casos de dolor generado por metástasis óseas. Si el dolor no se alivia, el
AINE se puede combinar con un analgésico opioide (se obtiene un efecto analgésico
supraaditivo porque actúan por diferentes mecanismos). Además, esta asociación
permite administrar dosis inferiores de opioides con la consiguiente disminución de
efectos adversos. Ejemplo: codeína+ASA, codeína+acetaminofén.
⇒ Para el dolor de moderado a grave se debe emplear morfina por vía subcutánea o IM a
dosis de 10mg/70kg de peso (la dosis debe ajustarse de acuerdo a las características del
paciente). En el dolor muy intenso se utiliza en forma de venoclisis continua o en
inyecciones repetidas intermitentes. La dosis por vía oral debe ser de 60mg debido al
efecto importante de primer paso a que está sometida la morfina. Actualmente existen
preparados de liberación sostenida de morfina quese pueden emplear cada 12 horas;
esto reduce la frecuencia de aparición de tolerancia y dependencia física.
⇒ El empleo de los analgésicos opioides en el tratamiento del dolor de las enfermedades
terminales provoca además sensación de tranquilidad y una reacción emocional afectiva
positiva. El médico no debe esperar a que el dolor se vuelva agónico para indicar un
opioide. Ningún paciente debe desear la muerte a causa de la resistencia del médico a
prescribir cantidades suficientes de opioides eficaces. Se debe tratar que el paciente y
sus familiares pasen los últimos días del primero de la mejor forma posible para evitar
el sufrimiento de ambos.
⇒ Dolor postoperatorio: para el moderado se emplea codeína u oxicodona combinados
con ASA. Para el dolor intenso actualmente se dispone de dispositivos de analgesia
controlada por el paciente (ACP).
2) Tratamiento de la tos seca e irritativa: se requieren dosis menores que las necesarias
para provocar analgesia. Se utiliza codeína a dosis de 10-20mg.
3) Tratamiento de la disnea causada por la insuficiencia ventricular izquierda aguda y por
el edema agudo del pulmón. En estos casos se mejora la función ventilatoria y se
obtiene una respuesta favorable afectiva (disminuyen el miedo y la ansiedad que
generalmente acompañan a estos cuadros).
4) Tratamiento inespecífico de la diarrea: difenoxilato y loperamida (véase el tema de
antidiarreicos).