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ANTIASMATICOS
El Asma Bronquial (AB) se considera una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas.
La inflamación causada por alergenos, infecciones respiratorias virales, u otra causa, estimula la
aparición de hiperreactividad bronquial, obstrucción al flujo de aire y broncospasmo. Esta
obstrucción bronquial ocasiona tos, sibilancias, disnea de grado variable y opresión torácica,
que suele empeorar por la noche. Este cuadro puede ser reversible espontáneamente o a través
de intervención farmacológica.
Clasificación del asma bronquial:
Se basa en la severidad de la enfermedad, lo que permite definir el tratamiento adecuado.
● Asma intermitente: síntomas menos de dos veces en una semana, no presenta síntomas
entre las crisis, pico flujo espiratorio (PEF) normal. Las crisis duran pocas horas, se
presentan síntomas nocturnos menos de dos veces en un mes.
● Asma persistente leve: síntomas más de dos veces en una semana, pero no diarios. Se
pueden presentar exacerbaciones que pueden afectar la actividad normal. Síntomas
nocturnos más de dos veces en un mes. Valor del PEF mayor del 80% predicho (variación
entre el 20-30%).
● Asma persistente moderada: síntomas diarios, exacerbaciones que afectan la actividad
normal (más de dos veces por semana). Aparecen síntomas nocturnos más de una vez por
semana. Valor del PEF entre 60-80% del de referencia (variación mayor del 30%).
● Asma persistente severa: síntomas continuos, actividad física limitada, exacerbaciones y
síntomas nocturnos frecuentes. Valor del PEF menor del 60% predicho (variación mayor
del 30%).
Fisiopatología del asma bronquial:
El mecanismo que desencadena la reacción inflamatoria es la activación de las células cebadas
por exposición o contacto con un alergeno.
La inmunoglobulina E (IgE) con especificidad por el alergeno se liga a las células cebadas por
medio de receptores Fc. Cuando el alergeno se pone en contacto con la IgE, la célula cebada se
activa y libera un gran número de mediadores inflamatorios. Los mecanismos de esta liberación
incluye:
⇒ Liberación del contenido de gránulos de sustancias preformadas: histamina, proteasas,
heparina, factor de necrosis tumoral (TNF). Este proceso se establece de forma inmediata.
⇒ Síntesis de diversas moléculas derivadas de los lípidos de las membranas: prostaglandinas,
leucotrienos, factor activador de plaquetas. Este proceso se establece en cuestión de
minutos.
⇒ Producción de citocinas después de iniciarse la transcripción de RNAm: interleucinas
(1,3,4,5,6 y 8). Este proceso se establece en el transcurso de las primeras horas luego de
iniciarse la activación de las células cebadas.
Estas sustancias en su conjunto provocan vasodilatación, e incremento de la permeabilidad
capilar y de la adherencia endotelial a los leucocitos. El resultado neto de estos efectos es la
entrada de células inflamatorias (linfocitos, eosinófilos y macrófagos) desde la circulación al
tejido pulmonar donde descargan sus propios mediadores, agravando la inflamación.
Los resultados a largo plazo de estos episodios repetidos de inflamación incluyen: edema de las
vías respiratorias, hipertrofia del músculo liso, exfoliación de epitelio, e hiperreactividad
bronquial a estímulos inespecíficos como olores intensos, exposición al aire frío, contaminantes
ambientales o histamina.
La inflamación asmática de las vías respiratorias puede ocasionar hipertonía parasimpática y por
consecuencia broncoconstricción.
Debido a la gran cantidad de mediadores inflamatorios implicados en la patogenia del asma
bronquial, se puede suponer que un fármaco que modifique a un solo mediador no brindará
beneficio sustancial en el tratamiento (por ejemplo, se libera histamina durante las reacciones
asmáticas, pero los antihistamínicos proporcionan escaso o nulo beneficio en dichos cuadros).
Clasificación de los medicamentos empleados para tratar el asma bronquial:
1) Antiinflamatorios:
⇒ Glucocorticoides: dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, acetónido de
triamcinolona, prednisona o prednisolona.
⇒ Cromoglicato de sodio (cromolín o intal).
⇒ Nedocromil sódico.
2) Broncodilatadores:
⇒ Agonistas beta 2: albuterol, bitolterol, pirbuterol, salmeterol, terbutalina.
⇒ Teofilina.
3) Anticolinérgicos:
⇒ Bromuro de ipratropio.
4) Modificadores de leucotrienos:
⇒ Antagonistas de receptores de leucotrienos: montelukast y zafirlukast.
⇒ Inhibidores de la síntesis de leucotrienos: zileutón.
Antiinflamatorios:
Glucocorticoides:
Se utilizan en asmáticos que necesitan agonistas beta 2 inhalados cuatro veces o más por
semana. Se emplean por vía inhalatoria o sistémica. El mecanismo de acción incluye la
modulación en la producción de citocinas, la inhibición de la síntesis de eicosanoides y de la
acumulación de basófilos y eosinófilos, y la disminución de la permeabilidad vascular.
● Glucocorticoides inhalados:
⇒ Comprenden la beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, triamcinolona y otros.
⇒ Suprimen la inflamación y la hiperreactividad bronquial; se utilizan en la profilaxis de la
enfermedad.
⇒ Los pacientes asmáticos que reciben glucocorticoides inhalados como terapéutica de sostén
muestran reducción de sus síntomas y menor necesidad de medidas de urgencia basado en el
uso de agonistas beta 2. Los efectos beneficiosos generalmente se obtienen luego de una
semana después de comenzar el tratamiento. La mejoría en cuanto a menor hiperreactividad
bronquial puede persistir durante varios meses.
⇒ Se utilizan en casos de asma leve a moderada a dosis de 300-400ug/día, y en asma grave
hasta 1600ug/día.
⇒ Toxicidad: dosis mayores de 1600ug/día pueden provocar candidiasis bucofaríngea (se
puede evitar si se lava la boca con agua después de cada inhalación y con el uso de
dispositivos espaciadores) y disfonía. A través de esta vía es poca la probabilidad de
supresión del eje hipófisis-suprarrenal; aunque puede surgir con dosis superiores a
1600ug/día en adultos y 400ug/día en niños. También pueden provocar disminución en la
densidad de minerales óseos, especialmente en las mujeres, incluso con dosis de 500ug/día.
En ocasiones se ha señalado el desencadenamiento de glaucoma y de cataratas
subcapsulares posteriores, pero esto es muy raro.
● Glucocorticoides sistémicos:
⇒ Utilizados en el tratamiento de las exacerbaciones agudas y del asma persistente grave.
⇒ Durante la fase aguda de la enfermedad se utiliza una dosis de 40-60mg/día de prednisona
(1-2mg/kg/día en niños). En ocasiones se indican esteroides por una semana más de
tratamiento con dosis un poco menores, pero es posible interrumpir de forma inmediata el
uso de estos fármacos una vez que se ha logrado el control sintomático por medio de otros
medicamentos; cualquier supresión leve de la función suprarrenal casi siempre desaparece
en el curso de 1-2 semanas.
⇒ Las crisis más duraderas de asma intensa pueden requerir tratamientos más largos, y en
estos casos sí es necesario reducir lentamente la dosis para no exacerbar los síntomas y no
suprimir la función hipofisaria/suprarrenal.
⇒ En los pacientes con asma persistente grave se utilizan los esteroides sistémicos, pero en la
actualidad se plantea que estos pacientes se pueden controlar con dosis altas de esteroides
inhalados, lo cual reduce la frecuencia y severidad de las reacciones adversas.
⇒ Toxicidad: es muy infrecuente con la administración de cursos breves de tratamiento (5-10
días); incluye: alteraciones del ánimo, mayor apetito, pérdida del control de la glucemia en
pacientes diabéticos y candidiasis. En el caso de medicación crónica, la interrupción brusca
del esteroide puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda por supresión del eje
hipotálamo/hipófisis/suprarrenal, también se puede producir un síndrome caracterizado por
fiebre, mialgias, artralgias y malestar general. Además de estas alteraciones comentadas se
produce disfunción de la regulación de los líquidos y electrólitos (alcalosis hipopotasémica,
edema, HTA); reacciones inmunitarias (mayor sensibilidad a infecciones, reactivaciónde
tuberculosis latente); posible riesgo de úlcera péptica; desarrollo de miopatía (cuando es
grave obliga a la suspensión); cambios de conducta (nerviosismo, insomnio, disforia);
desarrollo de cataratas (más frecuente en los niños); osteoporosis y fracturas por compresión
de vértebras; necrosis aséptica de los huesos (en especial del fémur); retraso del crecimiento
en los niños.
El propionato de fluticasona es un glucocorticoide local potente de reciente aprobación para el
tratamiento de la rinitis alérgica y el asma bronquial. Muestra una eliminación importante de
primer paso por el hígado, lo cual sugiere poca distribución sistémica y menor posibilidad de
ocurrencia de reacciones adversas.
Cromolín sódico (cromoglicato de sodio o intal) y nedocromil:
⇒ Inhiben la desgranulación de la célula cebada, revierten cambios funcionales en leucocitos y
suprimen los efectos activadores de péptidos quimiotácticos en neutrófilos y eosinófilos.
⇒ La administración de estos fármacos disminuye, a largo plazo, la hiperreactividad bronquial
(aunque en menor cuantía que los glucocorticoides).
⇒ Toxicidad: son bien tolerados; en ocasiones se produce broncospasmo, tos o sibilancias,
edema laríngeo, hinchazón y dolor de articulaciones, angioedema, cefalea, erupciones
cutáneas y náuseas.
⇒ Se utilizan de manera predominante para tratar el asma bronquial leve-moderada (como
agentes profilácticos). No se indican en las exacerbaciones agudas. El nedocromil se utiliza
en mayores de 12 años y el cromolín en todas las edades. Se emplea una dosis de una
cápsula inhalada cada 6-8 horas. Si no se observa mejoría en 3 meses, suspender el
tratamiento.
Broncodilatadores:
● Agonistas beta 2:
⇒ Son los únicos medicamentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agudo y grave de
asma. Pueden ser de acción breve (albuterol, terbutalina, pirbuterol) o larga (salmeterol). No
reducen a largo plazo la hiperreactividad bronquial.
⇒ Provocan relajación directa del músculo liso bronquial e inhiben la liberación de
mediadores inflamatorios y de la producción de citocinas; además, disminuyen la liberación
presináptica de acetilcolina.
⇒ Estudios a largo plazo han sugerido una mayor mortalidad en pacientes asmáticos que
utilizaron regularmente un agonista beta 2 como tratamiento profiláctico; además, no evitan
las exacerbaciones agudas y se plantea que incrementan la hiperreactividad bronquial. Sin
embargo, han demostrado ser útiles e innocuos en la prevención del asma inducida por
ejercicio.
⇒ Cuando se administran por la vía inhalatoria en una crisis aguda, los agonistas beta 2 tienen
un inicio de acción rápido y su efecto broncodilatador dura generalmente de 2-3 horas.
⇒ El salmeterol es un agonista beta 2 selectivo de acción prolongada (12 horas) que por su
comienzo lento de acción no se utiliza para tratar el broncospasmo agudo. Es un fármaco
muy lipofílico que se disocia lentamente del receptor beta 2. Generalmente se usa para
evitar las crisis nocturnas de asma.
⇒ Los agonistas beta 2 orales provocan mayor riesgo de reacciones adversas (temblores,
calambres musculares, taquiarritmias y perturbaciones metabólicas). Se utilizan en: 1) niños
menores de 5 años que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que
presentan sibilancias ocasionales, y 2) en pacientes con crisis graves donde el aerosol
introducido por un inhalador de dosis medidas o por nebulizador puede irritar y empeorar el
broncospasmo.
● Teofilina:
⇒ Actualmente forma parte de la tercera línea de tratamiento del asma bronquial y se utiliza en
pacientes de difícil control con otros medicamentos. Dentro de todos los preparados que
existen se prefiere la teofilina de liberación sostenida.
⇒ El complejo formado por la unión de la teofilina y la etilendiamina se denomina
aminofilina, la cual, a diferencia de la teofilina sola, presenta una mayor solubilidad y puede
administrarse por vía IV.
⇒ Mecanismo de acción: no se ha dilucidado completamente. Entre los posibles están: 1)
inhibición de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que catalizan la degradación de AMPc
y GMPc (aumentando las concentraciones intracelulares de ambos); 2) efectos directos e
indirectos en la concentración de calcio intracelular por hiperpolarización de la membrana;
y 3) antagonismo de los receptores de adenosina (este último es el más importante porque la
adenosina provoca broncoconstricción e incrementa la liberación de mediadores
inflamatorios mediado por mecanismos inmunitarios).
⇒ Presenta efecto relajante sobre músculos lisos, en particular el bronquial; estimula el SNC
(los pacientes muestran menos somnolencia y fatiga, dosis más elevadas provocan
nerviosidad, inquietud, insomnio, temblores e hiperestesia, y dosis aún más altas provocan
convulsiones). Estimula el músculo cardíaco (dosis elevadas provocan taquicardia y
trastornos del ritmo), y tiene efecto diurético.
⇒ La administración IV rápida de dosis terapéuticas de aminofilina (500mg) puede provocar
muerte repentina debido a arritmias (se debe inyectar el medicamento en un lapso de 20-40
minutos para que no surjan síntomas tóxicos profundos como cefaleas, palpitaciones,
mareos, náuseas, hipotensión y dolor precordial). Otros efectos de la intoxicación son
taquicardia, emesis, inquietud y agitación. Estos síntomas surgen cuando se sobrepasa la
concentración plasmática de 20ug/ml. Con concentraciones más elevadas (40ug/ml) se
observan convulsiones focales y generalizadas, casi siempre resistentes a los
anticonvulsivantes ordinarios.
⇒ La teofilina se absorbe bien por la vía oral; sin embargo, por vía rectal es lenta y poco
fiable, se distribuye en todos los compartimentos corporales, cruza la placenta y se excreta
por la leche materna. Se une a proteínas plasmáticas en un 60% (disminuye en neonatos y
en pcientes con CH). Vida media de 8-9 horas.
⇒ Algunos fármacos provocan incremento en la excreción de teofilina reduciendo sus efectos
terapéuticos, por ejemplo: barbitúricos, difenilhidantoína, el hábito de fumar, rifampicina y
anticonceptivos orales.
⇒ La excreción de teofilina disminuye, aumentando su toxicidad, cuando se administran
fármacos inductores del citocromo P450 como cimetidina, macrólidos y ketoconazol.
⇒ La vida media se incrementa (hasta 60 horas) en pacientes con cirrosis hepática,
insuficiencia cardíaca congestiva o congestión pulmonar aguda.
⇒ La teofilina, por su efecto estimulante de los centros respiratorios bulbares, se emplea en el
tratamiento de la apnea neonatal (5 mg/kg/día), la respiración de Cheyne-Stokes, y en la
depresión respiratoria causada por intoxicación por opioides.
⇒ Hoy día ocupa un lugar no tan importante en el tratamiento del asma por los pocos
beneficios que produce, su pequeña ventana terapéutica, y la necesidad de efectuar
mediciones seriadas de sus concentraciones plasmáticas.
⇒ El asma nocturna mejora con preparados de teofilina de liberación lenta, pero quizás sean
más eficaces otras intervenciones como glucocorticoides o salmeterol inhalados.
⇒ Son pocos los datos que apoyan el uso de la teofilina en el tratamiento del broncospasmo
agudo o intenso.
⇒ Por lo común, la terapéutica se inicia con la administración de 12-16mg/kg/día de teofilina,
hasta un máximo de 400mg/día, durante tres días como mínimo. El uso de esta dosificación
permite llevar al mínimo las reacciones adversas y elimina prácticamente la posibilidad de
rebasar concentraciones de 20ug/ml en el plasma de pacientes mayores de un año de edad
sin disminución de la función hepática o cardíaca. La dosis se puede incrementar
posteriormente hasta 18-22mg/kg/día según la edad y la respuesta clínica del paciente (se
debe dejar transcurrir tres días entre uno y otro ajuste de dosis). La concentración de
teofilina en plasma se debe medir antes de realizar nuevos ajustes de dosis. Los pacientes
fumadores necesitarán una dosis mayor y los que presenten ICC, cor pulmonale o edema
agudo del pulmón dosis más bajas (8-10mg/kg/día).
Anticolinérgicos:
⇒ De los fármacos de esta clase el que presenta utilidaden el tratamiento del asma bronquial
es el Bromuro de Ipratropio por vía inhalatoria.
⇒ Es un derivado cuaternario de la atropina de baja solubilidad que atraviesa mal las
membranas celulares. Su absorción por vía oral es prácticamente nula, por lo que sus
concentraciones plasmáticas son mínimas.
⇒ El poder de broncodilatación del ipratropio es menor que el de los agonistas beta 2 y precisa
entre 30 y 60 minutos para alcanzar su efecto máximo.
⇒ Este fármaco disminuye el tono parasimpático y se puede utilizar en combinación con
agonistas beta-2 inhalados durante las CAAB. También se utiliza en la EPOC, donde a largo
plazo han mostrado ser más eficaces que los agonistas beta 2 (esto se debe a que en esta
situación hay un alto predominio del tono vagal).
Farmacoterapia del asma en circunstancias especiales:
● Asma en niños:
⇒ Leve: tratamiento, previo a la realización de ejercicios, exposición a alergenos, u otros
estímulos, con agonistas beta-2 adrenérgicos (según se necesite), cromolín, o ambos.
⇒ Moderada: inhalación de agonista beta-2 adrenérgico (incluso 3-4 veces al día), y además
cromolín o nedocromil. Si los síntomas persisten se deben utilizar esteroides inhalados. Se
puede considerar el uso de teofilina o un agonista beta-2 oral.
⇒ Grave: inhalación de un agonista beta-2 (incluso 3-4 veces al día), y esteroides inhalados
con cromolin o nedocromil, o sin ellos. Se pueden utilizar agonistas beta-2 orales o
teofilina, o ambos. Se debe considerar el uso de esteroides por la vía oral.
● Exacerbaciones agudas de asma bronquial: los agonistas beta adrenérgicos son los únicos
fármacos de eficacia probada en el tratamiento inmediato de las exacerbaciones intensas del
asma. Estudios realizados no han mostrado mayor beneficio de la función pulmonar y
mejoría de los síntomas con el uso de aminofilina a goteo IV; sin embargo, el uso de esta
última ha reducido el número de hospitalizaciones. No obstante, antes de considerar el uso
de la aminofilina como medida habitual de urgencia son necesarios mayores estudios para
confirmar las cifras menores de hospitalización obtenidas.
⇒ En casi todos los adultos y muchos niños asmáticos que acuden a consulta de urgencia por
exacerbación aguda, conviene utilizar un ciclo breve con esteroides orales por 5 días.
● Asmáticos hospitalizados: además del empleo habitual de agonistas beta-2 inhalados como
broncodilatadores, los asmáticos hospitalizados deben recibir dosis importantes de
glucocorticoides sistémicos. Los efectos beneficiosos de los esteroides pueden alcanzar una
fase de estabilización con 30-45mg de metilprednisolona por vía IV cada 6 horas (que
equivalen a 40-60mg de prednisona cada 6 horas), pero los efectos adversos se intensifican
cada vez más, conforme se aumente la dosis. No se recomienda utilizar más de 120mg de
metilprednisolona cada 6 horas. Cuando se dan altas dosis se recomienda administrar un
antagonista H-2 para prevenir la aparición de úlceras gastroduodenales.
● Asma durante el embarazo y lactancia: el asma no controlada afecta en forma adversa la
culminación del embarazo, e incluso puede causar la muerte de la madre y del feto. Se
puede utilizar agonistas beta-2 (retirar una semana antes de la fecha probable de parto
porque provocan relajación uterina), cromolin, y esteroides inhalados en gestantes asmáticas
(estos medicamentos corresponden a la categoría C de la FDA, pero, en términos generales
se considera que los efectos adversos del asma no controlada rebasa la posibilidad teórica de
inducir anormalidades en el feto). En el broncoespasmo agudo se indican agonistas beta-2
para mejorar la función ventilatoria en la gestante y evitar la hipoxia fetal. No hay
contraindicación para el uso de estos fármacos durante la lactancia. La administración de
esteroides inhalados se indica cuando las gestantes asmáticas necesitan utilizar diariamente
agonistas beta-2 inhalados para controlar sus síntomas (se prefiere la beclometasona).
Tabla 1.Tratamiento escalonado de acuerdo a la severidad de la enfermedad:
Severidad del asma Tratamiento escalonado
Intermitente Salbutamol o terbutalina: 1-2 inhalaciones del spray para el alivio
de síntomas. Si necesita más de una aplicación diaria se sugiere
pasar a la siguiente etapa de tratamiento. En niños se debe utilizar
la vía inhalatoria de preferencia sobre la oral (dosis de slbutamol
por vía oral: 0.1mg/kg/6horas).
Persistente leve Salbutamol: 1-2 inhalaciones según requerimiento (no más de 2
por hora, máximo de 6-8 inhalaciones al día). Se asocia además el
cromolin (1 cápsula inhalada cada 6-8 horas, o 1-2 inhalaciones
cada 6-8 horas). Retirar al cabo de 3 meses si no se consigue
control y acudir al uso de esteroides inhalados. Beclometasona:
adultos 100-400mcg y niños 50-200mcg, dos veces/día. El
ketotifeno se emplea en niños que por la edad no aprenden la
técnica inhalatoria (1-2mg/12h).
Persistente moderada Salbutamol: igual al esquema anterior. Cromolin: igual al esquema
anterior. Si se dispone de esteroides inhalados comenzar con
beclometasona: 800-1600mcg/día. Cuando se estén utilizando
dosis altas de esteroides inhalados, se debe considerar el uso de
salmeterol 50-200mcg/12 horas. También se puede emplear
teofilina de liberación sostenida 200-400mg/día. Estos pacientes
no deben recibir dosis de ataque de aminofilina en caso de
exacerbación aguda.
Persistente severa Salbutamol: igual al esquema anterior. Se debe asociar
beclometasona: igual al esquema anterior. Además, se podrá
asociar: broncodilatador de acción prolongada o cromolin a las
dosis antes señaladas. Se debe valorar el uso de esteroides orales:
ciclos cortos de 5 días o de mayor duración (2-3 semanas): adultos
prednisona de 20-40mg en una dosis única por la mañana y niños
de 1-2mg/kg/ en una dosis única por la mañana.
La administración de esteroides por vía oral puede ser necesaria como tratamiento de
rescate en cualquier nivel de severidad de la enfermedad para lograr un control rápido de
la misma.
Tabla 2. Broncodilatadores inhalados. Presentación y dosis.
FARMACOS PRESENTACIONES DOSIS MEDIA/
INTERVALO
DOSIS
MAXIMA
Beta 2 ADRENERGICOS
Salbutamol
● ICP: 100 mcg/inh
200mcg/
4-6 horas
1600mcg/día
Terbutalina ● ICP: 250 mcg/inh
● Turbuhaler®:
500mcg/inh
500mcg/
4-6 horas
6000mcg/día
Fenoterol ● Cáps.inh:200 mcg/inh 200mcg/
4-6 horas -
Salmeterol ● Accuhaler®:50mcg/i
● Rotadisk®:50mcg/in
● ICP:25mcg/inh
50mcg/
12 horas
200mcg/día
Formoterol ● ICP: 12,5mcg/inh 12 mcg/
12 horas
48mcg/día
ANTICOLINERGICO
Bromuro de
Ipratropium
● ICP: 20 mcg/inh
Cápsulas inh: 40mcg/inh
20-40mcg/
6-8 horas
320mcg/día
Tabla 3. Efectos secundarios y observaciones de los broncodilatadores inhalados.
GRUPO DE
FARMACOS
EFECTOS SECUNDARIOS OBSERVACIONES
B2 ADRENERGICOS Tos, irritación orofaríngea,
Broncoconstricción
Palpitaciones, taquicardia
Nerviosismo, temblor
Hipopotasemia
Nauseas y vómitos
Precaución en cardiopatias e
Hipertiroidismo
Los bloqueantes B-adrenergicos
Antagonizaran el efecto del
Salmeterol
Precaución con el salmeterol y la
Asociación con IMAO o
Antidepresivos tricíclicos
Puede aparecer taquifilaxia, excep
se cuando sedan junto con los corti
Inhalados
ANTICOLINERGICOS Sequedad y mal sabor de boca
Broncoconstricción paradoxal
Contraindicado en
Hipersensibilidad a la atropina
En casos aislados