MIELOFIBROSIS_Ateneo

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MIELOFIBROSIS
ATENEO CLÍNICO
Dra. Antonella Remedi
31/5/2016
SM, 73 años, procedente de San José. Jubilado 
MC: enviado de centro de salud de San José por hemograma 
patológico.
FI HC 10-03-16 (emergencia)
AP: enolista intenso de larga data
tabaquista, BC, probable EPOC.
EA: SFA de 4 meses de evolución dado por mareos y palpitaciones.
Astenia, adinamia, anorexia y adelgazamiento que no sabe precisar.
No infecciones a repetición
No sangrados.
No adenopatías,no sudoración nocturna.
No dolor abdominal ni plenitud precoz.
No dolores óseos de características orgánicas.
No ictericia, no orinas hipercoloreadas. 
TU y TD: s/p
Examen físico:
Paciente lúcido, mal estado general, adelgazado
P y m: hipocoloreadas, equimosis en sitios de punción, sin petequias.
BF: lengua húmeda, bien papilada, focos sépticos.
LG : s/p
CV: RR, 110 cpm, no se auscultan soplos, no edemas de MMII
PP: MAV +/+ sin estertores
ABD: blando, depresible, esplenomegalia G I, no hepatomegalia.
PARACLÍNICA AL INGRESO
 Hemograma: Hb 5.3 NN, Plaquetas 50.000
GB 9620, fórmula normal.
Lamina de tubo: plaquetas dispersas, acorde con recuento 
automatizado.
 Crasis: TP 58 %, APTT 47 s
 Urea 64 mg/dL, creatininemia 0.67 mg/dl
 Ionograma: Na 126, K 3.8, Cl 92
 Perfil hepático: BT 2.49, BD 1.64, PT 6.9, alb 2.6, globulina 4.30, 
FA 126, TGO 19, TGP 79, GGT 61.
- SM, 73 a
- tabaquista y enolista intenso
- SFA + repercusión general+ esplenomegalia GI
- bicitopenia ( Hb 5.3 NN, pla 50.000)
- alteración en la crasis y funcional hepático
Planteo inicial: hiperesplenismo secundario a HTP por hepatopatía 
alcohólica. 
PARACLINICA EN LA EVOLUCIÓN (1)
 Ecografía abdomen y aparato urinario
Hígado de forma, tamaño y ecogenicidad habitual, sin lesiones 
focales. VB intrahepatica no dilatada, colédoco fino.
Vesícula de tamaño habitual, paredes final, múltiples microlitiasis 
en su interior.
Esplenomegalia 160 mm de longitud, ecogenicidad homogénea, 
bazo accesorio de 22 mm.
Riñones de forma, topografía y tamaño habitual, con buena 
diferenciación corticomedular y espesor parenquimatoso 
conservado. Vejiga no distendida. 
PARACLINICA EN LA EVOLUCIÓN (2)
 LDH: 1161 U/L
 B2MG: 5 ug/L
 VIH –, VHB -, VHC –
 Lámina periférica SE: anisocitosis, sin dacriocitos, 19 % de 
eritroblastos.
SG: 49 % de formas maduras, 15 % de metamielocitos, 3 % 
mielocitos, no se observan blastos.
14 % linfocitos.
Plaquetas dispersas.
Sindrome leucoeritroblástico
 Metabolismo del hierro: normal
 Vit B 12: normal
 Acido fólico: 2.8
 FGC: esófago sin lesiones, antroduodenitis erosiva aguda.
 EcoTT: FEVI conservada, insuficiencia mitral leve.
PARACLINICA EN LA EVOLUCIÓN (3)
 TC CTAP: hígado con alteración de su morfología, con aumento del 
tamaño del lóbulo izquierdo, aumento de la grasa a nivel de las 
cisuras y periportal, como probables signos de hepatopatía, sin 
lesiones focales.
Vena porta de calibre habitual, sin defectos de relleno, vena 
esplénica aumentada de calibre, sin defectos de relleno. Litiasis 
vesicular múltiple.
Esplenomegalia con longitud de 18 cm, con áreas hipodensas 
periféricas, mal delimitadas, que podrían corresponder a áreas de 
infarto. Se observa bazo accesorio de 24 mm en polo inferior. 
 Ecografía doppler: vena porta y ramas de división permeables, de 
calibre habitual y flujo hepatópeto, fásico con la respiración, con 
velocidades circulatorias dentro de la normalidad.
Vena esplénica permeable, aumentada de calibre, de 10 mm de 
diámetro, con flujo hepatópeto habitual
.
73 años
Repercusión general
Anemia + plaquetopenia
Esplenomegalia G I MIELOFIBROSIS?
Sin HTP 
LDH elevada
Sd leucoeritroblástico
 Mielograma: dificultosa realización, 
hemodiluido
 CG/FISH MO: pendiente
 BMO: secciones de un cilindro de hueso esponjoso en el que se observan 
14 celdillas medulares hipocelulares a expensas de fibrosis que ocupa 
todos los espacios examinados. 
Es escaso el parénquima hematopoyético presente, en el que se 
reconocen aislados acúmulos de megacariocitos con núcleos 
discarióticos, hipercromáticos, hiper o hipolobulados, se observan 
además núcleos desnudos.
Es posible reconocer ocasionales elementos mieloides inmaduros aislados 
y escasos eritrones dispersos. El resto de la celularidad esta compuesta 
por linfocitos pequeños y plasmocitos maduros dispersos. No se observan 
acúmulos de blastos ni elementos extrahematopoyéticos. Los vasos 
presentan paredes conservadas y algunos capilares ectásicos.
Con la tecnica de Wilder se observa la trama de reticulina aumentada
con fibras finas ramificadas y entrecruzadas difusamente en todos los 
espacios alveolares.
IHQ: se realiza estudio IHQ con marcador CD 34, el cual presenta escasa 
marcación, evidenciándose 2 a 3 % de blastos dispuestos en forma 
dispersa.
EN SUMA: área medular hipocelular cuya morfología con las técnicas 
convencionales orienta en primer lugar a una NMPC tipo Mielofibrosis 
primaria grado 2 (OMS). Con el marcador CD 34 no se observa aumento 
de blastos.
 Mutación V617F JAK 2 : +
 BCR-ABL: -
MANEJO TERAPÉUTICO
 10/3 emergencia: transfusión 2 concentrados de GR
 13/3 ingreso sala medicina
 19/3 ácido fólico 15 mg/día
 12/4 2 concentrados de GR
inicia EPO 10.000 UI /sem
 14/4 alta controles en policlínica
 25/4 policlínica Hb 7.9 NN pla 101.000 GB 9270
 9/5 policlínica, Hb 6.8 pla 69.000 GB 9540, transfusión de 1 
concentrado de GR,
iniciamos Talidomida 50 mg/d
 23/5 no concurre a control
MIELOFIBROSIS
DEFINICIÓN
 NMPC Ph-
 Proliferación clonal célula madre pluripotente en MO caracterizada 
por fibrosis progresiva y el desarrollo de hematopoyesis 
extramedular 
 15 % de las NMPC
 Edad media 65 años
 hombres=mujeres
 0.5-1.5 casos/100.000 hab /año
PATOGENIA
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS 
WHO
Proliferación atípica de megacariocitos + fibrosis reticulínica o colágena
En ausencia de fibrosis (etapa prefibrótica) alteraciones 
en los megacariocitos deben acompañarse de celularidad medular aumentada, 
hiperplasia mieloide , descenso eritropoyesis.
No cumplir los criterios diagnósticos de la OMS 
para LMC, PV, TE, SMD, otras neoplasias mieloides.
JAK2 V617F u otro marcador clonal.
En ausencia de estos, no evidencia de fibrosis medular reactiva.
SD LEUCOERITROBLÁSTICOANEMIA
ESPLENOMEGALIA PALPABLE LDH ELEVADA
DG +
3 mayores
≥ 2 menores 
Comparison of survival among 428 patients with PMF stratified by their mutational status.
Ayalew Tefferi et al. Blood 2014;124:2507-2513
MANIFESTACIONES CLÍNICAS 
Asintomáticos
30 %
LA 
20% primeros 10 años
EVOLUCIÓN
 Fase prefibrótica/celular
 25% de los pacientes 
 Proliferación de MK displásicos y granulocitos en en MO, ausencia o 
leve aumento de reticulina.
 Relación celularidad/edad elevada.
 Ligera leucocitosis, anemia leve, trombocitosis leve a moderada, 
esplenomegalia leve.
 Fase fibrótica
 MK con aumento en las atipías, dispuestos en clusters densos, 
rodeados de precursores granulocitos residuales y pequeños grupos de 
precursores eritroides, fibrosis G II-III, áreas de osteoesclerosis.
 Sd.leucoeritroblástico, dacriocitos, anemia
 Esplenomegalia marcada, síntomas constitucionales.
PRONÓSTICO
 NMPC de peor pronóstico
 SG de 1 a 15 años
 Gran alteración en la calidad de vida (dependencia transfusional, 
síntomas relacionados a esplenomegalia, síntomas 
constitucionales, hematopoyesis extramedular)
Estratificación de riesgo
.
CME Information: Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification and management
Author: Ayalew Tefferi M.D.
Editor: Carlo Brugnara M.D
De que mueren los pacientes 
con MF?
TRATAMIENTO
 Único tratamiento potencialmente curativo allo TPH 
 Tratamiento paliativo, control síntomas y evitar 
complicaciones
 Calidad de vida
SÍNTOMAS
CONSTITUCIONALES
ANEMIA ESPLENOMEGALIA
HEMATOPOYESIS
EXTRAMEDULAR
Descartar causas asociadas( metabolismo hierro, vit B 
12, ácido fólico, test de coombs)
 Hb <10 g/dl
 Agentes estimulantes de la eritropoyesis
 Androgenos
 Inmunomuduladores: talidomida, lenalidomida.
 prednisona
ANEMIA
 EPO
• Respuestas: 25 -60 %
• Duración respuesta: 12 meses
• Poco eficaz en pacientes con dependencia transfusional
• No recomendado en pacientes con esplenomegalia >5 
cm reborde costal, por riesgo de aumentar la misma.
• 600 UI/kg por semana
 Danazol
• Andrógeno semisintético
• Respuestas: 40 %
• 600 mg/d, por 3 a 6 meses, descenso posterior a 
mínima dosis necesaria para mantener respuesta 
(200 mg/d)
• Hepatotóxico, neo próstata
 Talidomida
• Respuestas: 20 %
• 50 mg/d
• Junto a prednisona 15 – 30 mg/d
 Lenalidomida
• del(5q)
• Respuesta: 22 % (10 a 42 % esplenomegalia)
• 5-10 mg/d por 21 días, cada 28 días.
 Prednisona
• 0.5 -1 mg/k/d
• En pacientes que no han respondido a las terapias 
anteriores.
• Mejora la anemia y la plaquetopenia
• Repuesta se observa al mes de tratamiento y dura 1 
año.
 Hidroxiurea
• Respuesta: 40 %
• Duración de la respuesta 12 meses.
• 500 mg/d
 Esplenectomía
• HTP sintomática (várices esofágicas, ascitis)
• Esplenomegalia refractaria a fármacos.
• Anemia con dependencia tranfusional.
 Radioterapia
• Respuestas transitoria (3a 6 meses)
• 1/3 citopenias severas y prolongadas
• Fibrosis local que dificulta esplenectomía posterior.
 Ruxulitinib
ESPLENOMEGALIA
 Mejoran con el tratamiento de la esplenomegalia
 Ruxolitinib
SÍNTOMAS
CONSTITUCIONALES
 RT dosis bajas (0.1 -1 Gy, 5 -10 sesiones)
HEMATOPOYESIS
EXTRAMEDULAR
NUEVAS DROGAS
 INHIBIDORES JAK2
RUXOLITINIB 
inhibidor JAK1 Y JAK2
Actividad independiente del estado mutacional JAK2 (vía JAK STAT)
COMFORT I reducción tamaño esplénico >35 % , mantenido.
COMFORT II mejoría en los síntomas constitucionales
USA, pacientes riesgo alto e intermedio 
Europa, pacientes con esplenomegalia y/o síntomas constitucionales, 
independientemente del grupo de riesgo.
Efectos adversos: anemia, plaquetopenia, leucopenia, sangrados, infecciones, 
eventos tromboembolicos, elevación transaminasas, , entre otros.
Estudios extendidos sugieren mejoría en la SG en pacientes con ruxolitinib.
Allo TPH
 Único tratamiento potencialmente curativo.
 Alta morbi-mortalidad (mortalidad 10-40 % al año, SG a 3 años 
30 - 50 %)
 Todos los pacientes de riesgo alto e intermedio 2, <70 años, 
deben ser considerados candidatos a allo TPH
 Pacientes de riesgo intermedio 1 y <65 años, deben ser 
considerados candidatos a allo TPH si presentan cualquiera de 
los siguientes: anemia refractaria dependiente de 
transfusiones,blastos en SP >2 %, citogenético adverso.
 Pacientes de riesgo bajo, no deben ser sometidos a allo TPH.