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Bol Pediatr 1989; 30: 259 - 265 Inmunología del tracto digestivo La inmunidad secretora gastrointestinal Aproximadamente el 30 Oh tiene lugar en actúa con cierta independencia de la sisté- la médula ósea y el 70 % restante en las mica (1, 2 , 3) pero no son compartimen- mucosas, pasando casi totalmente a las se- tos aislados (4) y hay intercambio de in- creciones (35-40 mglkldía) (15). Una mu- formación en ambos sentidos. El tipo de jer lactante elimina alrededor de 750 mg respuesta inmunitaria depende de la natu- diarios de IgA en su leche (16). raleza del antígeno, vía de entrada y tam- bién de la especie animal, pues en algu- nos gran parte de la IgA sérica procede de las mucosas (5). En las secreciones predo- mina la IgA, pero sólo en el calostro su concentración es superior a la sérica (6, 7). Biologia de la IgA secretora (Igh) La IgAs tiene alguna diferencia respec- to a la sérica (8, 9, 10). Es preferentemen- te dimérica, incluso polimérica, con un al- to PM de unos 400.000 daltons. Contiene la llamada pieza J (PJ) (ejoiningu) inducto- ra de la polimerización y que no es exclu- siva de la IgAs (11, 12). La PJ se sintetiza en todas las células plasmáticas, pero sufre una degradación intracelular en las forma- doras de IgG y no llega a funcionar (13). La unión de la IgA con la PJ ocurre en el plasmocito y ya se segrega en forma dimé- rica (14). La cantidad intracelular de PJ puede se el factor limitante que determine la proporción de IgA poliméricalIgA mo- nomérica (12). Se sintetizan unos 60 mglkldía de IgA, el doble que de IgG (30 mglkidía). - . . La pieza secretoru (PS) es una glicopro- teína (PM 15.000) presente casi únicamen- te en las secreciones. Puede hallarse libre o unida a la IgA, sin que para ello inter- venga la PJ (17, 18). Tiene dos funciones: aumentar la resistencia de la IgA frente a la proteolisis de las secreciones (5), y ac- tuar de receptor celular, transportando la IgA dimérica a través de la célula epitelial (19, 20). También puede transportar IgM, pero tiene mayor afinidad por la IgA, por lo que sólo se fija a la primera cuando es- ta última está ausente (21). Sin embargo, nunca se une a la IgG o IgE. La PS es más primitiva que las inmunoglobulinas, apa- rece al 2 . O mes de gestación, antes que la IgA y está presente en los agammaglobuli- némicos. Por el contrario son excepciona- les sus deficiencias (22, 23, 24). Su síntesis ocurre en las células epiteliales de las crip- tas de Lieberkuhn, pero va disminuyendo a medida que los enterocitos maduran y se dirigen hacia el vértice de la vellosidad. Este fenómeno no sucede en colon. donde la PS incluso permanece en la superficie epitelial (25). La IgA dimérica se dirige hacia el cer- cano epitelio, donde le espera la PS, aun- que un porcentaje variable va también a Prerentado en e/ ZI MarnoGL Gui/leno Arce, Con /a colabor~ción de NESTLE'. 260 A. BLANCO QUIROS la circulación sanmínea. En condiciones Hípado e IPA patológicas y en la lactancia, esta deriva- ción se incrementa mucho. Funciones de la IgAs a) Antiinjécciosa. La IgAs es la pri- mera línea defensiva contra virus, parásitos y bacterias. Como dice Brandtzaeg (26, 27), realiza una inmunoex&sión en la su- perficie mucosa, puesto que no es absorbi- da. Esta función se basa principalmente en su capacidad aglutinante, evitando la adhesión de las bacterias a l epitelio de la mucosa y la formación de colonias (1, 9). ya que sólo activa el complemento en con- tadas circunstancias (28) y tiene escasa par- ticipación en la citotoxicidad. b) AntiaLérgico. Este papel de la IgAs sigue muy controvertido (29, 30). Se dijo que las madres con tasas bajas de an- ticuerpos a proteínas vacunas en su calos- tro tienen más hijos alérgicos frente a ellas (31). Esta posible protección antialérgica podría ocurrir impidiendo la penetración del antígeno, o por otra parte, acelerando su eliminación biliar, en el caso de que ya hubiera pasado a la circulación sanguínea. " " En los hepatocitos de las ratas hay una síntesis de PS tan alta como en los entero- citos (34), con un trasvase activo de IgA desde el suero a la bilis (18, 35, 36). Ade- más se eliminan complejos antígeno-anti- cuerpo compuestos de IgA, funcionando como un mecanismo de depuración inmu- nológica. Un mecanismo similar fue inves- tigado en la glándula mamaria, pero no llegó a comprobarse (37). Por el contrario, durante la lactación disminuye en las ratas el trasvase de IgA a la bilis, quizás por el descenso de IgA disponible al derivarse a la glándula mamaria, aunque más proba- blemente sea debido a las hormonas lacto- génicas (38) porque los estrógeoos tam- bién influyen sobre la IgA de las secrecio- nes vaginales y uterinas (39). Los hallazgos en animales no pueden generalizarse al hombre, porque la IgA sé- rica humana es mayoritariamente mono- mérica y por lo tanto, sin afinidad por la PS. Sin embargo, parece haber también un sistema de secreción biliar de IgA, aunque no sea tan efectivo como en los roedores (5) y quizás ocurra preferentemente a tra- vés de la oared de los conductos v no de .Yuhcla.re.r de IPA los hepatocitos (40). La importancia fisio- - ~~ ~~~ 0 lógica de la IgA biliar y su comportamien- En las secreciones intestinales hay un to enfermos con cirrosis alcohólica y aumento proporcional de IgA2. suponien- compresiones biliares es motivo actual de do el 40-50 % de la IgA total, cuando en preoiupación el suero sólo representa el 10 %. Este he- cho es importante porque las proteasas de ciertas bacterias, como H. influenzae o N. meningitidis destruyen la IgA1, pero no la IgA2 (19, 32). En enfermos con colitis ul- cerosas o enfermedad de Crohn se descu- brió un aumento en el colon de los anti- cuerpos IgA, (33) y también en los alérgi- cos una destrucción exagerada de IgAl en las secreciones orofaríngeas. La importan- cia patológica que tenga el que una res- puesta inmunológica sea de clase IgAl o IgA2 está actualmente en estudio. INMUNIDAD CELULAR DE LA MUCOSA DIGES- TIVA En la mucosa digestiva hay un gran número de cel. plasmáticas pero tambiéri linfocitos B y T, macrófagos, monocitos, mastocitos, etc. Su distribución y porceu- taje varía mucho dependiendo de la locali- zación: placas de Payer (PP), lámina pro- pia, epitelio, etc. Un gran interés se está centrando en los linfocitos interepiteliales. INMUNOLOGIA DEL TRACTO DIGESTIVO 261 Se localizan en la zona basa1 del epite- lio. entre los enterocitos y el numero osci- la entre 6-401100 enterocitos. Su naturde- za, origen y función está resultando bas- tante misteriosa. Son escasos en el recién nacido y no aparecen en animales mante- nidos libres de gérmenes, ni en los timec- tomizados (41). No permanecen más de 5-6 días en el epitelio y luego se cree que pudieran caer a la luz, pero sin ninguna pmeba de su fin. Se pensó que fueran cé- lulas citotóxicas, quizás del tipo NK, O que tuvieran un origen relacionado con los mastocitos de la Iámina propia (42). Hay constancia de que los LIE tienen en su superficie receptores propios de los linfocitos T, pero con alguna peculiaridad. El 75 % presenta antígeno CD3 (T3) nor- mal (alfalheta) y suele asociar el CD8 (T8). Una segunda población (12 %) tie- ne cadenas CD3 de tipo gammaldelta, parte asociando CD8 y parte mostrándose C D 8 y CD4- (43). La importancia de es- ta subpoblación radica en que se incre- menta dramáticamente en la enfermedad celiaca (44). Todavía habría una tercera población (7 %) CD3-, CD4- y CD8-. Los LIE CD3+ son capaces de segregar cito- quinas como factor necrótico tumoral, interleukina-2 o interferon-gamma (43). Antígenos HLA-II Los antígenos de DR pertenecientes al sistema HLA-11 son necesarios para la tras- misión de información antigénica de las células presentadoras de antígeno a los lin- focito~ inductores (45). Su expresión ina- decuada en células que normalmente no losposeen se relaciona con la aparición de reacciones autoinmunes, como en la enfer- medad de Graves-Basedow. Los enterocitos del vértice presentan antígenos DR. pero no los de las criptas. Este hallazgo planteó la posibilidad de que ciertos enterocitos actúen como pre- sentadores de antígeno, función reservada hasta ahora a monocitos y macrófagos. En el intestino hay otras células DR+, como linfocitos T y B, macrófagos, cel. dendríti- cas, cel. endoteliales y las cel. M. de las PP. En los celiacos en actividad se vio antí- geno DR en los enterocitos de las criptas, hallazgo que todavía es pronto para que sea correctamente interpretado (46). Activación Linfocitana. En el intestino, el contacto antigénico ocurre preferente- mente en las PP (47-48), que al estar cu- biertas por unas células planas llamadas (<M», son fácilmente atravesables por los antígenos de la luz (49). En su interior hay linfocitos T y B, y un número escaso (5-10 %) aunque funcionalmente signifi- cativo, de macrófagos presentadores de an- tígeno (50-51). La sensibilización linfocita- ria también puede producirse en la Iámina propia, o incluso fuera del aparato digesti- vo, p. ej. en la mucosa bronquial (52). Es- to explica por qué la respuesta no se altera en ausencia de PP (53). Circulación linfotde inteshnal. Una vez producido el contacto antigénico (cpn'mera senab), los linfocitos B emigran a los gan- glios mesentéricos, llegan al conducto to- rácico y finalmente a la circulación sisté- mica. Desde aquí, retornan a la Iámina propia y la mayoría se convierte en células plasmáticas formadoras de IgA. Algunos hacen una estancia intermedia en el bazo donde pueden volver a sensibilizarse, pero este paso intermedio no es obligado (51). La «segunda seña/> se produciría ya en la Iámina propia induciendo la inmediata conversión de esos linfocitos en plasmoci- tos formadores de IgA (53). La migración linfocitaria posiblemente esté regulada por receptores de superficie («homing receptorsu) que interaccionan con receptores del endotelio vascular, cap- tando a unos determinados linfocitos para áreas linfoides muy concretas (54). Algu- nos autores pensaron que la propia PS par- 262 A. BLANCO QUIROS ticiparía en la selección linfocitaria, aun- que parece improbable. Por otra parte, es conocido que los linfocitos vuelven con preferencia al órgano en el que contacta- ron con el antígeno: pulmón, intestino delgado, colon, etc. (55). Resticción de clase de inmunoglobuli na. Los plasmocitos de la lámina propia son una población bastante homogénea que en su gran mayoría forman IgA. Siempre intrigó por qué ocurre esta res- tricción. Una hipótesis es que los linfocitos estarían predeterminados a sintetizar IgA desde antes de su maduración y que por algún motivo se dirigirían luego al intesti- no (7). Otra teoría más actual, es que no hubiera tal ~redeterminación, sino que condicionantes adquiridos dirigiesen la maduración. La evolución hacia estas célu- las formadoras de IgA. estaría facilitado por la persistente exposición al antígeno (56), situación que ocurre más fáciimente en las mucosas que en órganos linfoidcs sistémicos. Sin cmbargo. la inmediata emigración de los linfocitos, en cuanto contactan con los antígeuos intestinales, es un argumento en contra (57). Interacción entre linfocitos T y B. Ca- da vez es más evidente la participación de los linfocitos T en la maduración de los B (58). Las células T de las PP, pero no las del bazo, inducen la transformación de linfocitos B-IgM+ hacia B-IgA+, pcro no desde B-IgG+ hacia B-IgA+ (59). Tam- bién parece que la maduración genérica de linfocitos B-IgM+ hacia B-IgA', sin pa- so previo por B-IgG+, lleva preferencial- mente a la formación de IgA2, en lugar de IgAl (60). Los linfocitos T liberan un factor soluble que reorganiza los genes de IgM de los linfocitos B hacia genes de IgA. Otro factor estimularía la diferencia- ción de los linfocitos B-IgA+. Incluso, se habla de un tercer factor de carácter con- trasupresor, que anularía la supresión pre- viamente ejercida sobre la síntesis de IgA, pcro no sobre la de IgG o IgM (61, 62). Recientemente se pudo comprobar que los linfocitos T inductores de las PP liberan IL-5 que induce preferentemente la sínte- sis de IgA y que su acción se ve incremen- tada hasta 4-5 veces por la presencia de IL-4 (63). Los linfocitos T implicados en la ma- duración específica de linfocitos B-IgA+ residen primordialmente en los ganglios mesentéricos, aunque sus precursores se les encuentra en las PP. Estos linfocitos son células T-IgA+ FcRf, al igual que las célu- las mediadoras de la supresión específica para la IgA (64, 65). De estas observacio- nes se deduce que la IgA podría participar en la reeulación de su mooia síntesis 166). En experimentos in vitro se compmeba que también es crítico el número de célu- las T que se añaden a los linfocitos B in- testinales. Cuando la proporción TIB es 112, aumenta la síntesis de IgA, pero va disminuyendo al aumentar los linfocitos T. hasta que desaparece si se alcanza la re- lación 511 (67). Al contrario de lo que su- cede en la síntesis de las diferentes subcla- ses de IgG, no parece que los linfocitos T intevengan en la diferenciación hacia célu- las formadoras de IgAl o de IgA2 (68). Sin cmbargo este punto no está suficiente- mente claro, porque la producción, in vi- tro. de IgAl e IgA2 es aproximadamente 50150 y sin embargo, in vivo hay una ma- yor facilidad para producir IgAl (68). RFLACION ENTRE LAS DISTINTAS MUCOSAS Algunos linfocitos que son sensibiliza- dos por antígenos de la luz intestinal ter- minan depositándose en otras mucosas, y no siempre vuelven al aparato digestivo. Así lo demostraron Fuhrman y Cebra (69) en ratones que inmunizaron intraduode- nalmente con toxina colérica. observando posteriormente la aparición de células pro- INMUNOLOGIA DEL TRACTO DIGESTIVO 2 6 3 ductoras de los ant icuerpos específicos también en la mucosa respiratoria. Así mismo la presencia de ant icuerpos f r e n t e a prote ínas alimentarias o f r en t e a gérmenes en la leche de mujer parece representar un sistema similar. Estos aspectos tienen gran interés práctico y se están realizando i m - po r t an t e s hallazgos (70, 71). Po r ejemplo, la ingestión de Streptococcus m u t a n s i n - duce ant icuerpos IgA que defienden fren- te a la caries (72) y que apa recen s imu l t á - neamente en suero, saliva y lágrimas (73). Es probable que la i n m u n i z a c i ó n en las PP i n d u z c a la producción de ant icuerpos sali- vares de tipo IgA (74) pero todavía no se conocen suficientemente los sistemas de inrnunorregulación por lo que es pronto para manipular la respuesta i n m u n i t a r i a secretora de forma que presente utilidad defensiva para el ind iv iduo . DOE. W. F.: The iacretory inrnnne ~yrtern of the intertine. Gut 1972; 13: 572-178. S ~ n o s ~ n , W.; KRAKAUER. R.; KLAEVEMAN. H. L.; REYNOLOS, H. Y.; NELSON, D. L.: S ~ m t o r y componeat deficiency: A diiorder of the IgA immune Jyrtem. N. Engl. J . Med. 1976: 294: 311-316. TOMASI. T. B.: MCNAB, B.: Eliirtemo h n u n i - tanb iecretor En Innunología Clínica. Ed. Fu- denberg. H. H. : Stites, D. P.; Caldwell. J . L.; Wells, J. V. E1 Manual Moderno, Méjico 1982, pp. 247-217. VAN DER HEIDEN. P. J.; STOK, W.: BIANCHI, A. T. 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