Mendez_Gastroenterologia_2a_c40_FISIOLOGIA_HEPATICA

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40. Fisiología hepática
Norberto C. Chávez Tapia
Nahum Méndez-Sánchez
Misael Uribe
41. Pruebas de funcionamiento hepático
Nahum Méndez-Sánchez
Cecilia Aguilar
Luis Guevara Gonzáles
Misael Uribe
42. Hígado graso no alcohólico
Nahum Méndez-Sánchez
Norberto C. Chávez Tapia
Misael Uribe
43. Hepatitis virales
Nahum Méndez-Sánchez
44. Cirrosis hepática
Nahum Méndez-Sánchez
45. Enfermedades colestásicas del hígado
Nahum Méndez-Sánchez
Norberto C. Chávez Tapia
Misael Uribe
Hígado
Sección IX
391
Capítulo
40
El hígado, además de recibir sangre venosa del intestino, capta 
sangre arterial a través de la arteria hepática.
Las láminas hepáticas se disponen en unidades funcionales 
que se denominan lobulillos hepáticos. En el centro de cada lobu-
lillo hay ramas de la vena porta hepática y de la arteria hepática 
que se abren a los sinusoides localizados entre las láminas hepá-
ticas. La sangre arterial y la sangre venosa portal, que contiene 
moléculas absorbidas en el tubo digestivo, se mezclan cuando 
la sangre fl uye por los sinusoides desde la periferia del lobulillo 
a la vena central. Las venas centrales de los diferentes lobulillos 
hepáticos convergen para formar la vena hepática, la cual trans-
porta la sangre desde el hígado a la vena cava inferior.1
La bilis se produce en los hepatocitos y se segrega a los cana-
lículos biliares, unos fi nos conductos que se ubican en el interior 
de cada lámina hepática. Éstos drenan en la periferia de cada lo-
bulillo a los conductos biliares, los cuales descargan a su vez en los 
conductos hepáticos que conducen la bilis fuera del hígado. Pues-
Principios básicos y generalidades
El hígado es el órgano sólido más grande del cuerpo humano, 
con un peso que va de 1.4 a 1.8 kg. El diafragma y los órga-
nos correlacionados lo moldean y toma forma semejante a una 
cuña con la apariencia de un molde de la cavidad donde crece. 
Aunque su forma de cuña implica tres superfi cies principales, 
es más fácil considerarlo de dos, la diafragmática y la visceral. 
El borde inferior separa la superfi cie diafragmática de la super-
fi cie visceral; se observa afi lado por la parte anterior y menos 
marcado, redondeado y poco defi nido en la parte posterior. El 
borde anterior afi lado es el que palpa el clínico. En la superfi -
cie visceral del hígado, el plano de separación entre los lóbulos 
izquierdo y derecho pasa, por debajo, a través del lecho de la 
vesícula biliar y, por arriba, por la fosa de la vena cava inferior.1 
Al lóbulo derecho lo dividen, asimismo, líneas imaginarias en 
los segmentos anterior y posterior. Cuando está presente la fi -
sura intersegmentaria, indica la separación. Cada uno de estos 
segmentos puede subdividirse a su vez (fi g. 40-1). 
La vena hepática media ocupa el plano que separa los ló-
bulos izquierdo y derecho verdaderos sin seguir las ramas del 
árbol biliar.1
Los productos de la digestión que se absorben en los capi-
lares sanguíneos del intestino van al hígado antes de pasar a la 
circulación general. Los capilares del tubo digestivo descargan 
en la vena porta, la cual lleva la sangre a los capilares del hígado; 
después de pasar a través de este segundo lecho capilar es cuan-
do entran en la circulación general a través de la vena hepática, 
en la que descarga el hígado.1 El término sistema portal se em-
plea para describir este patrón singular de circulación:
capilares → vena → capilares → vena
Contenido
Principios básicos y generalidades • Elementos celulares del hígado
• Producción y secreción de bilis • Metabolismo de los carbohidratos
• Metabolismo de las proteínas • Metabolismo de los lípidos
Fisiología hepática
Norberto C. Chávez Tapia, Nahum Méndez-Sánchez, Misael Uribe
VII
VIII IVa
VI
V
IVb
I
II
III
Figura 40-1. Segmentación hepática.
el hígado es capaz de “limpiar” la sangre de determinados com-
puestos al retirarlos y excretarlos al intestino con la bilis. Las mo-
léculas separadas de la sangre por secreción a la bilis se eliminan a 
través de las heces; esto es igual a la depuración renal de la sangre 
a través de la excreción en la orina. Las funciones del hígado son 
muy diversas y se pueden observar en el cuadro 40-2.1
to que la sangre fl uye por los sinusoides y la bilis transcurre en di-
rección contraria en el interior de las láminas hepáticas, la sangre 
y la bilis permanecen separadas en los lobulillos hepáticos.
Además de los componentes normales de la bilis, el hígado 
segrega a los conductos biliares una extensa variedad de compues-
tos exógenos como los fármacos (cuadro 40-1). De este modo, 
Cuadro 40-1. Compuestos que excreta el hígado a los conductos biliares 
Tipo Compuesto Comentarios
Endógenos naturales Sales biliares 
Urobilinógeno 
Colesterol 
Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática* 
Lecitina Pequeño porcentaje reabsorbido y tiene circulación
enterohepática 
Bilirrubina Sin circulación enterohepática 
Exógenos (fármacos) Ampicilina, estreptomicina, tetraciclina Alto porcentaje reabsorbido y tiene circulación enterohepática 
Sulfamidas, penicilina Pequeño porcentaje reabsorbido y tiene circulación
enterohepática 
* Los compuestos con circulación enterohepática se absorben hasta cierto punto en el intestino y regresan al hígado por la vena porta. 
Cuadro 40-2. Principales tipos de funciones hepáticas 
Tipo funcional Acciones
Destoxifi cación de la sangre Fagocitosis por las células de Kupffer 
Modifi cación química de moléculas con actividad biológica (hormonas y fármacos) 
Producción de urea, ácido úrico, y otras moléculas menos tóxicas que los compuestos 
iniciales 
Excreción de moléculas a la bilis 
Metabolismo de los carbohidratos Conversión de la glucosa sanguínea en glucógeno y grasa 
Producción de glucosa a partir del glucógeno hepático y de otras moléculas (aminoáci-
dos, ácido láctico) por gluconeogénesis 
Secreción de glucosa a la sangre 
Metabolismo lipídico Síntesis de triglicéridos y colesterol 
Excreción de colesterol en la bilis 
Producción de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos 
Metabolismo proteínico Producción de albúmina 
Producción de proteínas plasmáticas de transporte 
Producción de factores de la coagulación (fi brinógeno, protrombina y otras) 
Secreción de bilis Síntesis de sales biliares 
Conjugación y excreción de bilirrubina 
392 Sección IX Hígado
Los hepatocitos se organizan en hojas o cordones por medio 
de uniones comunicantes, uniones apretadas y uniones ancladas. 
El papel de las uniones apretadas es permitir la diferencia de con-
centración de solutos; las uniones comunicantes tienen subdomi-
nios que constituyen 3% de la superfi cie de membrana y parti-
cipan en el intercambio de nutrimentos, la sincronización de los 
procesos celulares y la conducción de impulsos eléctricos.
El citoesqueleto del hepatocito da soporte a los organelos 
subcelulares; su confi guración consiste en una serie de micro-
fi lamentos, microtúbulos, fi lamentos intermedios y proteínas 
relacionadas con el citoesqueleto.
El núcleo de los hepatocitos es grande y con nucleolo promi-
nente. Redes de fi lamentos intermedios estabilizan a las membra-
nas nucleares concéntricas. Estas últimas tienen poros a través de 
los cuales las moléculas transportan de forma selectiva elementos 
de y para el citoplasma.
El retículo endoplásmico tiene una participación activa en 
la síntesis de proteínas, la biosíntesis de lípidos, los procesos de 
detoxifi cación y la regulación del calcio. El aparato de Golgi 
participa en el transporte de proteínas diversas.
Las mitocondrias constituyen 20% del volumen citoplas-
mático de los hepatocitos y se encargan de la respiración celular; 
contienen enzimas que participan en el ciclo de los ácidos tri-
carboxílicos, la oxidación de ácidos grasos y la fosforilación oxi-
dativa. La mitocondria conserva la energía que se genera debido 
a la oxidación de sustratos como el ATP. En las mitocondrias 
se llevan a cabo, además, ciertos pasos del ciclo de la urea, la 
gluconeogénesis,la síntesis de ácidos grasos, la regulación de las 
concentraciones intracelulares de calcio y la síntesis del hemo, y 
desempeñan un papel primordial en la apoptosis.
Algunos de los compuestos que se liberan con la bilis al intes-
tino se pueden absorber a través del intestino delgado y penetrar 
en la sangre portal hepática. Estas moléculas, en consecuencia, 
vuelven a transportarse al hígado, donde otra vez los hepatoci-
tos las segregan a los conductos biliares. Los compuestos que 
recirculan entre el hígado y el intestino tienen una circulación 
enterohepática.1
Elementos celulares del hígado
Las células hepáticas se clasifi can en tres grandes grupos: del 
parénquima, de los sinusoides y perisinusoidales (fi g. 40-2).
Células del parénquima: hepatocitos
Los hepatocitos son células poliédricas de 20 a 30 μm. En su 
membrana plasmática existen tres dominios: la superfi cie si-
nusoidal (basolateral), la superfi cie canalicular (apical) y la su-
perfi cie contigua (lateral). El espacio de Disse se localiza entre 
el endotelio y las vellosidades sinusoidales. En la membrana 
sinusoidal existe un intercambio bidireccional de líquidos y 
solutos entre el plasma y los hepatocitos, a diferencia de los ca-
nalículos biliares. Las uniones apretadas, que se conocen como 
desmosomas, sellan los dominios canaliculares adyacentes a dos 
hepatocitos en la periferia.
La membrana plasmática de los hepatocitos tiene diversas 
funciones de acuerdo con la región (interna o externa). Las pro-
teínas de membrana tienen funciones de receptores, enzimáti-
cas y de transporte. La concentración específi ca de las proteínas 
de membrana se mantiene debido a un delicado balance entre 
síntesis y degradación.
Unión apretada
Hepatocito
Membrana
basolateral
Canalículo biliar
Espacio de Disse
Célula
estelar
Célula de
Kupffer Sinusoide
Célula endotelial
sinusoidal
Figura 40-2. Tipos celulares del hígado y sus relaciones.
Capítulo 40 Fisiología hepática 393
intestino, donde las bacterias la convierten en otro pigmento 
(el urobilinógeno), cuyos derivados le confi eren el color ma-
rrón a las heces. Pero el intestino absorbe alrededor de 30 a 
50% del urobilinógeno y penetra en la vena porta. Del urobi-
linógeno que se introduce en los sinusoides hepáticos, parte se 
segrega a la bilis y se devuelve al intestino a modo de circula-
ción enterohepática; el resto entra en la circulación general. El 
urobilinógeno del plasma, a diferencia de la bilirrubina libre, 
está separado de la albúmina y en consecuencia los riñones 
lo fi ltran con facilidad a la orina, en donde sus derivados le 
imprimen el típico color ámbar.1
Los ácidos biliares son derivados del colesterol que poseen 
en cada molécula entre dos y cuatro grupos polares. Los prin-
cipales ácidos biliares en los seres humanos son el ácido cólico 
y el ácido quenodesoxicólico, que se conjugan con glicina o 
taurina para originar las sales biliares. En soluciones acuosas 
estas moléculas se apilan para formar agregados que se cono-
cen como micelas. Las partes apolares se ubican en la región 
central de la micela (alejadas del agua), mientras que los gru-
pos polares se orientan hacia el agua en torno a la periferia 
de la micela. Los fosfolípidos, el colesterol y otros lípidos del 
intestino delgado penetran en estas micelas, donde la natu-
raleza dual de las sales biliares (polares-apolares) les permite 
emulsionar la grasa.1
La producción hepática de ácidos biliares a partir del co-
lesterol es la principal vía de degradación del colesterol en el 
cuerpo. Esto supone la conversión diaria de alrededor de 1 g 
de colesterol en ácidos biliares. Con ello es sufi ciente, porque el 
íleon absorbe cerca de 95% de los ácidos biliares que los trans-
portadores específi cos liberan al duodeno, de modo que tienen 
una circulación enterohepática.
Concentraciones elevadas de bilirrubina libre o conjugada 
producen la ictericia o tinte amarillo de los tejidos. La ictericia 
secundaria a concentraciones elevadas de bilirrubina conjugada 
en los adultos puede aparecer cuando los cálculos biliares blo-
quean la excreción de bilis. Como la bilirrubina libre procede 
del grupo hemo, la ictericia en relación con concentraciones 
elevadas de bilirrubina libre en sangre suele obedecer a una tasa 
excesiva de destrucción de glóbulos rojos; es el caso de los lac-
tantes que padecen eritroblastosis fetal.
La ictericia fi siológica del recién nacido se debe a las con-
centraciones elevadas de bilirrubina libre en neonatos por lo 
demás sanos. Es posible que la causa de este tipo de ictericia sea 
la rápida caída de las concentraciones sanguíneas de hemoglobi-
na que se producen de manera normal al nacer. En prematuros 
quizá su aparición obedezca al número insufi ciente de enzimas 
hepáticas que se necesitan para conjugar la bilirrubina, de modo 
que pueda excretarse en la bilis.
El tratamiento usual para los recién nacidos con ictericia es 
exponerlos a la luz azul de una longitud de onda de entre 400 y 
500 nm. Esta luz provoca la conversión de la bilirrubina en una 
forma más polar que se puede disolver en el plasma sin necesi-
dad de conjugarse con ácido glucurónico, un fotoisómero más 
hidrosoluble de la bilirrubina que se puede excretar después en 
la bilis y la orina.1
Células del parénquima: epitelio biliar
Las células epiteliales de los conductos biliares o colangiocitos 
constituyen un conjunto grande de subpoblaciones celulares 
que regulan el diámetro de los conductos biliares intrahepáti-
cos. Además de drenar la bilis, los conductos biliares cumplen 
importantes funciones en la secreción y absorción de los com-
ponentes biliares y en la regulación de los componentes de la 
matriz extracelular.
Células sinusoidales: células endoteliales
Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos presentan la 
característica de carecer de membrana basal y presentar fenes-
traciones que permiten el paso del plasma al espacio de Disse, 
donde entra en contacto con las superfi cies sinusoidales de los 
hepatocitos. Componentes del citoesqueleto que contienen ac-
tina y que responden al entorno químico controlan el diámetro 
de estas fenestraciones.
Células del parénquima: células de Kupffer
Estas células son macrófagos tisulares especializados que se deri-
van de la médula ósea y tienen un papel muy activo en la elimi-
nación de partículas, tóxicos y sustancias extrañas de la sangre 
portal. Las células de Kupff er se localizan en la luz de los si-
nusoides y están en contacto directo con las células endoteliales.
Células perisinusoidales: células estelares
Las células estelares o células de Ito pertenecen a la familia del 
sistema de células estelares que incluye al páncreas, pulmón, 
riñón e intestino. Las células estelares se localizan entre la línea 
de células endoteliales y los hepatocitos. Estas células tienen un 
papel primordial en las funciones paracrinas, autocrinas y qui-
miotácticas que mantienen el microentorno del sinusoide hepá-
tico. En los casos en que existe daño crónico, las células estelares 
se activan e incrementan la regulación de los componentes de la 
matriz extracelular, como colágena, proteoglucanos y glucopro-
teínas de adhesión; estos fenómenos son de vital importancia en 
el proceso de la fi brosis hepática.
Producción y secreción de bilis
El hígado produce y segrega de 250 a 1 500 ml de bilis por 
día. Los componentes principales de la bilis son pigmento biliar 
(bilirrubina), sales biliares, fosfolípidos (en particular lecitina), 
colesterol y iones inorgánicos.
La bilirrubina se produce en el bazo, el hígado y la médula 
ósea procedente de los grupos hemo –con excepción del hie-
rro– de la hemoglobina. La bilirrubina libre es poco hidroso-
luble y, por tanto, en su mayor parte circula en la sangre unida 
a proteínas; es imposible que los riñones la fi ltren a la orina o 
que el hígado la excrete de manera directa a la bilis. El hígado 
puede captar parte de la bilirrubina libre de la sangre y con-
jugarla (combinarla) con ácido glucurónico.Esta bilirrubina 
conjugada es hidrosoluble y puede segregarse a la bilis. Una 
vez en la bilis, la bilirrubina conjugada puede penetrar en el 
394 Sección IX Hígado
En condiciones anaeróbicas, la glucólisis transforma el piruvato 
en lactato debido a la acción de la deshidrogenasa láctica, con 
el NADH como paso limitante. Se estima que la glucólisis par-
ticipa en la producción de 100 a 200 g de lactato por día.6 En 
condiciones aeróbicas, el hígado obtiene su fuente de energía a 
partir de los ácidos grasos, y la tasa glucolítica es baja.
En el hígado, la glucólisis tiene una relación estrecha con 
la acumulación de glucógeno, lipogenésis y gluconeogénesis. 
Como por lo general la glucólisis y la gluconeogénesis ocurren 
de forma simultánea, estos procesos se pueden dar por separado 
en las zonas perivenosa y periportal, respectivamente.
Gluconeogénesis
La producción de glucosa a partir de aminoácidos y lactato 
se lleva a cabo en el hígado (zona periportal) y en la corteza 
del riñón, aunque en el primero la producción es hasta nueve 
veces más alta. Mediante la gluconeogénesis el hígado produce 
240 g de glucosa por día, sufi ciente para el aporte al sistema 
nervioso.
Como los eritrocitos en la médula renal producen altas tasas 
de lactato, el hígado dispone de un sustrato constante para la 
gluconeogénesis; otros sustratos son aminoácidos (excepto leu-
cina), glicerol y propionil-CoA.
La gluconeogénesis es un proceso que consume energía y en 
su transcurso ocurre una reducción. Por cada dos moléculas de 
piruvato que se requieren para la formación de una molécula 
de glucosa, se necesita cuando menos la energía de seis puentes 
pirofosfato. Se estima que una persona de 70 kg demanda 17 
kcal/día para la conversión de lactato más glicerol en glucosa.7 
La mayor parte de la energía necesaria para la gluconeogénesis 
proviene de la oxidación de los ácidos grasos en los hepatocitos. 
La carboxilasa de piruvato lleva a cabo el control de la gluconeo-
génesis; tanto el glucagon como los glucocorticoides promue-
ven la inducción de esta enzima, y la insulina realiza la acción 
antagónica. Otro factor que interviene en la gluconeogénesis es 
la reacción que controla la deshidrogenasa de piruvato.8
Ciclo de la pentosa fosfato
Este ciclo, conocido también como vía de la hexosa monofosfato, 
consta de dos vías que cumplen diferentes funciones en el me-
tabolismo. La primera es la vía oxidativa y consiste en catalizar 
dos procesos de deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato en que 
interviene NADPH, de lo que resulta ribulosa 5-fosfato (véase 
más adelante) y en el cual comienza la siguiente vía: una serie 
de conversiones y reordenamientos en que la función principal 
se basa en la producción de ribosa 5-fosfato, útil en la síntesis de 
nucleótidos y ácidos nucleicos; en este ciclo también se produce 
glucosa 6-fosfato. Las enzimas necesarias para que se realice este 
proceso complejo se encuentran en sufi ciente cantidad en el hí-
gado, sobre todo en el hepatocito.9 La deshidrogenasa de gluco-
sa 6-fosfato controla todas estas reacciones en que la lactonasa 
es el paso limitante. Con el producto fi nal glucosa 6-fosfato, 
en el hígado, se siguen diversos caminos: síntesis de glucógeno, 
glucólisis y gluconeogénesis.
Metabolismo de los carbohidratos
Los principales carbohidratos que provienen de la dieta son glu-
cosa, fructosa y, durante la infancia, galactosa. La conducción de 
la glucosa y otras hexosas la efectúan transportadores específi cos 
que se localizan en la membrana del hepatocito, en particular 
el receptor GLUT-2. Éste se sitúa en la membrana sinusoidal y 
tiene la característica de ser insensible a la acción de la insulina.2 
Se demostró también la presencia de GLUT-1 en pequeñas can-
tidades, cuya expresión se incrementa después del consumo de 
carbohidratos. (Al cabo de una comida rica en carbohidratos, la 
concentración de glucosa en la sangre portal es de alrededor de 5 
mM.) Una vez en el interior del hepatocito, la glucosa sigue dos 
caminos: la glucólisis o la síntesis de glucógeno. En consecuen-
cia, mecanismos distintos al transportador GLUT-2 realizan el 
transporte hacia fuera del hepatocito. Una cinasa fosforila a cada 
dextrosa en el interior del hepatocito. En los seres humanos la 
hexocinasa IV es una de las más importantes, modifi ca su acti-
vidad de acuerdo con la concentración de glucosa y se inhibe 
ante la presencia de glucosa 6-fosfato sólo en muy altas con-
centraciones, aunque también ante la fructosa 1-fosfato. Esto es 
importante si se considera que la fructosa es una de las señales 
más signifi cativas para que el hígado estimule la captación de 
glucosa, así como para favorecer su metabolismo por medio de la 
glucólisis y es un excelente sustrato para la lipogénesis hepática.3 
A diferencia de la insensibilidad del transportador GLUT-2, la 
insulina induce la expresión del gen de la glucocinasa,4 la cual 
interviene también en la síntesis de glucógeno.
Metabolismo de la galactosa
El consumo en grandes cantidades de galactosa, cuya fuente 
principal es la leche humana y bovina, se utiliza para la síntesis 
de glucoproteínas y galactolípidos mediada por el metabolismo 
hepático, al transformarse en glucosa 6-fosfato y participar así 
en la vía glucolítica. El piruvato obtenido se oxida para pro-
ducir acetil-CoA y puede seguir la ruta del ciclo de los ácidos 
tricarboxílicos o el de la biosíntesis de ácidos grasos.
Metabolismo de la fructosa
A diferencia de la fosforilación que ocurre de forma extrahepática 
al intervenir una hexocinasa general que resulta en la producción 
de fructosa 6-fosfato, una fructocinasa específi ca, la cetohexoci-
nasa, da origen a la fosforilación hepática, cuyo producto es fruc-
tosa 1-fosfato, la cual produce fructosa 1,6-bifosfato en presen-
cia de la aldolasa de fructosa 1-fosfato, y sólo de este modo entra 
en la vía glucolítica.5 La aldolasa de fructosa 1-fosfato participa 
también en la conversión de fructosa 1-fosfato en dihidroxiace-
tona, gliceraldehído que produce GTP por medio de la cinasa 
de gliceraldehído.
Glucólisis
La glucólisis es el único proceso capaz de oxidar la glucosa de 
forma anaeróbica para producir ATP. Debido a que el hígado 
trabaja en condiciones muy anaeróbicas, la producción de ATP 
por fosforilación oxidativa se reduce y la glucolítica aumenta. 
Capítulo 40 Fisiología hepática 395
La síntesis hepática de proteínas es la causa de alrededor de 
15% de la producción corporal; éstas se utilizan como proteí-
nas estructurales y enzimas citoplasmáticas, pero la mayoría de 
las proteínas que se sintetizan en el hígado son productos de 
secreción.
Factores de la coagulación dependientes 
de la vitamina K
Las proteínas producidas en el hígado que intervienen en la 
cascada de la coagulación incluyen los factores siguientes: II 
(protrombina), VII, IX y X, así como las proteínas C y S. La 
vitamina K determina las modifi caciones en la estructura de las 
proteínas y que conserven una actividad normal. Estas proteí-
nas se secretan al suero como proenzimas que después se activan 
y forman proteasas de serina.17
Antitripsina alfa 1
Esta glucoproteína que secreta el hígado forma parte de la fa-
milia de inhibidores de la proteasa de serina. De forma opuesta 
a su designación, su objetivo primario es la elastasa derivada 
de los macrófagos, de la cual su principal objetivo es la elastina 
pulmonar, la catepsina y la proteinasa.3 Más de 95% de la an-
titripsina alfa 1 se sintetiza en el hígado; se producen isoformas 
que se distinguen por realizar actividades diferentes. Cuando 
algún proceso patológico favorece su acumulación en el hígado, 
hay probabilidad de daño hepatocelular.17
Ceruloplasmina
Ésta es otra proteína de fase aguda determinante en el diagnós-
tico de la enfermedad de Wilson. En el suero esta proteína tiene 
un peso de 132 kD y se encuentra unida a seis moléculas de 
cobre; su reservorio es de alrededor de 95% del cobre sérico. Su 
producción defi ciente, sobre todo como apo-aceruloplasmina,ocasiona un cambio en la captación del cobre.17
Albúmina sérica
La albúmina sérica es la principal proteína de unión, y se mide 
con frecuencia para valorar la función de síntesis del hígado. El 
nivel sérico absoluto de albúmina, además de refl ejar su síntesis 
hepática, incluye el volumen de distribución, la disponibilidad 
de aminoácidos precursores y las pérdidas urinarias a través de 
peritoneo, cavidades pleurales, tubo digestivo y piel. En pre-
sencia de hipertensión portal y ascitis, se observa un incremen-
to en el volumen de distribución, lo que ocasiona disminución 
de los niveles séricos, a pesar de un incremento en su síntesis. 
La albúmina funciona como un acarreador inespecífi co que se 
une a los ácidos grasos y biliares, así como a diversos compues-
tos endógenos y exógenos. Otra de sus funciones es mantener 
la presión oncótica que se opone a la presión hidrostática, por 
lo que en pacientes que muestran elevación de inmunoglo-
bulinas hay una disminución en la síntesis de albúmina para 
compensar el exceso de presión oncótica. La producción diaria 
normal de albúmina es de 11 a 14 g y su vida media es de 20 
a 26 días.18
Metabolismo del glucógeno
El precursor que dona el grupo glucosilo a la cadena en crecimiento 
de glucógeno es el uridindifosfato (UDP)-glucosa. Un residuo de 
tirosina recibe, por medio de la glucogenina, un residuo glucosilo 
que proviene del UDP-glucosa dirigido por la glucosiltransferasa 
de tirosina. La cadena se extiende más al agregarse siete residuos 
del UDP-glucosa debido a la acción autocatalítica de la glucoge-
nina, que actúa como una transferasa. La sintetasa de glucógeno 
elonga después el molde ya glucosilado, el cual forma un complejo 
que funciona con la glucogenina. Una vez que el UDP-glucosa 
dona el residuo glucosilo para la síntesis de glucógeno, se forma 
glucosa 1-fosfato que, por acción de la fosfoglucomutasa, da lugar 
a glucosa 6-fosfato, la cual provoca la formación de glucosa en los 
hepatocitos. Fructosa y galactosa son otros carbohidratos simples 
útiles para formar glucógeno. La insulina y los glucocorticoides 
favorecen la formación de glucógeno;10,11 otro mecanismo regula-
dor es la propia glucosa. Por su parte, las enzimas que catalizan la 
glucogenólisis fosforilan el glucógeno por fosfatasas inactivas que 
llevan a cabo su función por medio de cAMP y, como resultado, 
distintos elementos reguladores de la producción de cAMP con-
trolan la glucogenólisis, sobre todo el glucagon. Otras moléculas 
llevan a cabo también la regulación de la glucogenólisis: el sistema 
de calmodulina, la vía de fosfatidilinositol, vasopresina, adrenali-
na, angiotensina II y oxitocina.12
Metabolismo de las proteínas
El hígado es el sitio principal donde se realiza la síntesis y mo-
difi cación de los aminoácidos no esenciales, la reaminación de 
la mayoría de los aminoácidos esenciales y la liberación de ami-
noácidos para su empleo por los tejidos periféricos.13 El recam-
bio diario de aminoácidos es muy alto en individuos normales 
(250 a 300 g/día). La gran mayoría se relaciona con la degrada-
ción de proteínas y su reutilización. Sin embargo, cerca de 30 g/
día se catabolizan de forma irreversible y es preciso sustituirlos a 
través de la dieta. El nitrógeno que se libera a partir del catabo-
lismo de los aminoácidos se puede remover por distintas rutas, 
aunque la principal es la síntesis y excreción de urea.14
Es factible aprovechar el amonio, de manera habitual, para 
la síntesis de otros compuestos nitrogenados, pero es muy tóxi-
co y el hígado es el órgano que realiza su eliminación. Otras 
fuentes endógenas de amonio incluyen a las purinas y pirimidi-
nas a partir de ácidos nucleicos y aminas como noradrenalina; 
hasta 25% proviene del sistema porta a partir del metabolismo 
bacteriano en la luz intestinal. Aunque existe metabolismo por 
vía renal, el ciclo de la urea ocurre sólo en el hígado, y las dos en-
zimas clave que participan en este proceso son carbamilsintetasa 
I y transcarbamilasa de ornitina, las cuales se expresan de forma 
abundante en los hepatocitos.15 Los niveles intrahepáticos de N-
acetilglutamato y los factores hormonales en que intervienen el 
glucagon y los glucocorticoides regulan la síntesis de urea. Otra 
de las vías por las que el amonio se elimina es la producción de 
glutamina; a diferencia del ciclo de la urea, la enzima necesaria 
para la producción de glutamina, la sintetasa de glutamina, se 
halla sólo en las células hepáticas perivenulares.16
396 Sección IX Hígado
(600 mg/día), al colesterol que utilizan las células (85 mg/día) y 
al colesterol que se usa para la síntesis de hormonas tiroideas 
(50 mg/día); por ello, debe existir un equilibrio entre ingresos y 
egresos de colesterol. Otra vía de descarga se debe a la formación 
y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de las 
cuales el colesterol forma parte. Como integrante de estas molé-
culas, el colesterol transcurre por el plasma y sufre un intercambio 
en los tejidos; sin embargo, la mayor parte se regresa al hígado, 
sobre todo en forma de LDL. Por tanto, en la regulación del me-
tabolismo del colesterol intervienen sistemas de retroalimentación 
que incluyen receptores de lipoproteínas (LDL y HDL), enzimas 
limitantes para la síntesis de colesterol y biosíntesis de ácidos bilia-
res (reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, 7-alfahidroxilasa 
y 27-hidroxilasa), aciltransferasa de acil-CoA-colesterol, esterhi-
drolasa de colesterilo y otros transportadores que participan en la 
secreción biliar de lípidos (fi g. 40-3).20
Metabolismo de las lipoproteínas
En el hígado se sintetizan diversos lípidos y lipoproteínas como 
las que se derivan de lípidos (triglicéridos, colesterol y fosfolípi-
dos), apoproteínas (A-I, A-II, B, C-I, C-II, C-III, E), lipopro-
teínas (VLDL, precursores de HDL) y enzimas (lipasa hepática 
de triglicéridos, proteínas transportadoras de lípidos, aciltrans-
ferasa de lecitinacolesterol); asimismo, participa en procesos ca-
tabólicos de los mismos compuestos (quilomicrones, remanen-
tes de VLDL, LDL, HDL) y en procesos de excreción biliar, en 
particular de colesterol y fosfolípidos.
Las lipoproteínas o apoproteínas son estructuras comple-
jas con un perfi l físico-químico muy particular que se observa 
mediante ultracentrifugación y que se encuentran en constante 
síntesis, degradación y remoción a partir del plasma.
Síntesis de las lipoproteínas de muy baja densidad
Las VLDL son las lipoproteínas más ricas en triglicéridos. A la 
observación en el microscopio electrónico tienen un diámetro 
Fetoproteína alfa
La fetoproteína alfa y la albúmina tienen un origen ontológico 
común. La fetoproteína alfa cumple con funciones similares en 
el organismo en desarrollo a las de la albúmina en el adulto. 
Conforme avanza la edad se sustituye toda la fetoproteína alfa 
por albúmina al término del primer año de edad. Los niveles de 
fetoproteína alfa se incrementan durante la regeneración hepá-
tica, aunque valores superiores a 400 ng/ml predominan en el 
carcinoma hepatocelular.17
Metabolismo de los lípidos
Metabolismo del colesterol
En condiciones fi siológicas el hígado regula de forma precisa la 
homeostasis del colesterol. Las vías de entrada incluyen la capta-
ción de lipoproteínas de colesterol a partir de los remanentes de 
quilomicrones, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteí-
nas de alta densidad (HDL) y síntesis de novo a partir de acetato.
El paso limitante para la síntesis de novo de colesterol com-
prende a la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Puesto 
que el colesterol se encuentra en el hígado en forma libre y es-
terifi cada, el intercambio de éstos ocurre por medio de la acil-
transferasa de acil-CoA-colesterol, la enzima microsómica que 
esterifi ca el colesterol, y mediante la esterhidrolasa de colesteri-
lo, la enzima que hidroliza los ésteres de colesterol. El colesterol 
libre es de gran utilidad para la formación de ácidos biliares y la 
secreción biliar de colesterol.19La conversión de los ácidos biliares primarios y la secreción 
biliar de colesterol en el canalículo favorecen las vías de salida del 
colesterol. El colesterol libre es el sustrato para la biosíntesis de 
ácidos biliares a través de la vía clásica (neutral) y la vía alternativa 
(ácida). Se estima que la biosíntesis endógena de colesterol diaria 
es de 600 a 900 mg/día y la proveniente de la dieta es de 300 a 500 
mg. Así, el colesterol que se elimina corresponde al que se convierte 
en ácidos biliares (500 mg/día), a la secreción biliar de colesterol 
Remanentes de
quilomicrones
LDL Receptor
de LDL
HDL
Receptor ¡basurero!
clase B tipo I
Reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
Hermana de la
glucoproteína P
Sales biliares
? Colesterol
FosfatidilcolinaGlucoproteína P
de resistencia a
múltiples fármacos
Acetato
COLESTEROL
LIBRE
Mevalonato
Ésteres de colesterol
Hidrometilglutaril-CoA
Ésteres de
colesterol
hidrolizados
en lisosomas
Aciltransferasa de
colesterol: acil-CoA
Hidroxilasa 27
Hidroxilasa alfa-7
Proteína
acarreadora
de esteroles
Hidrolasa de
ésteres
de colesterilo
Lipoproteínas VLDL, HDL
Membrana basolateral Membrana canalicular
Figura 40-3. Esquema que muestra las diversas enzimas relacionadas con el metabolismo del colesterol en 
el hepatocito.
Capítulo 40 Fisiología hepática 397
bolizan a partículas de densidad intermedia que más tarde se 
enriquecen con ésteres de colesterol y formar HDL. La relación 
entre las concentraciones de apo-E:apo-C-III-I regula la capta-
ción de triglicéridos provenientes de los quilomicrones, puesto 
que los receptores específi cos que se localizan en los quilomi-
crones (proteína relacionada con el receptor de lipoproteína) 
participan en la depuración de las lipoproteínas.27
Catabolismo de LDL
Por medio de la apo-B (apo-B-100) ocurre un proceso de unión, 
internalización y degradación subsecuente de la partícula.28
Catabolismo de HDL
Sus mecanismos son muy complejos porque en el catabolismo 
de estas partículas participan, además del hígado, fi broblastos, 
células del músculo liso vascular y células endoteliales vascu-
lares. La importancia del hígado para degradar las HDL aún 
es indeterminada, pues al parecer en este proceso está ausente 
el receptor de LDL, aunque sí participa una subfracción de la 
HDL que contiene apo-E.29
Metabolismo xenobiótico
La mayor parte de los fármacos y compuestos xenobióticos re-
lacionados son de tipo lipófi lo, propiedad que les permite su 
entrada a las células blanco. Las principales vías de excreción 
de los xenobióticos son la biliar o la urinaria, pero para que ello 
suceda se deben modifi car sus propiedades fi sicoquímicas con 
el fi n de que se conviertan en hidrófi los. Esta biotransformación 
ocurre en dos fases distintas:30
• Reacciones de fase I: se forma una molécula de mayor 
polaridad mediante mecanismos de oxidación, reduc-
ción o hidrólisis. Para muchos compuestos esto resulta 
insufi ciente y requieren las reacciones de fase II.
• Reacciones de fase II: implican sobre todo procesos 
de conjugación. El metabolismo de los fármacos suele 
permitir la generación de compuestos inactivos pero 
reactivos con productos intermedios muy tóxicos, lo 
que explica la hepatotoxicidad de distintos agentes 
terapéuticos.31
Las enzimas hepáticas que participan en el metabolismo xeno-
biótico son las siguientes:
Reacciones de fase I:
• Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocro-
mo P-450.
• Monooxigenasa que contiene fl avina microsómica.
• Sintetasa de endoperóxido de prostaglandinas.
• Esterasas.
• Epoxidohidrolasas.
• Deshidrogenasas.
de 280 a 800 Å. Su formación comienza con la síntesis de trigli-
céridos que provienen de los ácidos grasos y las apoproteínas,21 
con la participación del retículo endoplásmico rugoso, que se 
encarga de ensamblar los dominios lipídicos; a partir de este 
organelo y mediante mecanismos aún indeterminados, las li-
poproteínas migran hacia el aparato de Golgi, donde sufren 
procesos fi nales de ensamblaje.22 A partir de la superfi cie lisa 
de las vesículas secretoras que contienen partículas de VLDL, 
abandonan las zonas de Golgi, regresan al citoplasma y emergen 
por el plasmalema lateral del hepatocito, con lo que se secretan 
partículas de VLDL al espacio de Disse por exocitosis.23
Las VLDL se componen de triglicéridos (60%), fosfolípidos 
(20%) y colesterol (17%); el contenido de proteína representa
de 10 a 13% del peso de la partícula, y las concentraciones intra-
celulares de ácidos grasos en el hepatocito regulan su secreción. 
En general, los ácidos grasos libres se pueden reesterifi car para 
formar triglicéridos, u oxidar para generar dióxido de carbo-
no y cuerpos cetónicos. La síntesis de triglicéridos o cetonas es 
función del estadio nutricional y del predominio de hormonas. 
El ayuno, la falta de insulina, el glucagon, el cAMP y el cGMP 
aceleran la cetogénesis; por otro lado, el consumo de alimentos 
y la terapia con insulina y estrógenos favorecen la formación de 
triglicéridos y la secreción de VLDL.24
Secreción de LDL
Se sabe que las LDL se forman a partir del catabolismo de las 
VLDL hepáticas y que se sintetizan en condiciones de alto con-
sumo de colesterol. Así, en ausencia de secreción de VLDL, hay 
ausencia de LDL (abetaliproteinemia). El catabolismo de las 
partículas intestinales ricas en triglicéridos (quilomicrones) es 
inútil para la formación de LDL, al contrario de los remanentes 
de quilomicrones, que el hígado cataboliza con rapidez.25
Secreción de HDL
En la formación de las partículas de HDL intervienen proce-
sos lipolíticos o secretorios. En los primeros, partículas ricas en 
triglicéridos son capaces de generar las HDL mediante la parti-
cipación, sobre todo, de la lipasa de lipoproteína; las partículas 
de HDL toman después su forma esférica debido a procesos 
de remodelamiento donde ocurre formación de ésteres de co-
lesterol. Tanto el intestino como el hígado pueden secretar las 
HDL.26 Las partículas de apo-E y de apo-A-I propician la sín-
tesis de novo de apoproteínas de HDL; el estado fi siológico del 
individuo determina las diferencias en la composición de las 
apoproteínas. En cuanto a su morfología, las HDL son partícu-
las en forma de disco con alto contenido de fosfolípidos y esca-
sos ésteres de colesterol. Sin embargo, hay evidencia de que las 
partículas de HDL que secretan el hígado y el intestino sufren 
procesos de modifi cación en el plasma, ya que estas partículas 
captan con avidez partículas de colesterol no esterifi cado.
Catabolismo de quilomicrones y VLDL
Debido a la acción de la lipasa de lipoproteína en relación con 
los triglicéridos y la apo-C-II, las partículas de VLDL se cata-
398 Sección IX Hígado
microsómico. Los polimorfi smos de éstos en los genes del cito-
cromo P-450 modifi can su actividad y explican la susceptibili-
dad individual a diversos medicamentos.32
Mientras el metabolismo oxidativo de fase I puede gene-
rar metabolitos más reactivos que el componente primario, 
los conjugados que produce el metabolismo fase II no son 
reactivos y muchos de estos procesos de conjugación depen-
den del UDP.
La S-transferasa de glutatión es otra familia de proteínas 
que interviene en las reacciones de fase II; éstas actúan unién-
dose a proteínas intracelulares y son de predominio citosólico. 
Se identifi caron grupos distintos determinados por su punto 
isoeléctrico en alfa, mu y pi.
Reacciones de fase II:
• UDP-glucuronosiltransferasas.
• UDP-glucosiltransferasas.
• S-transferasas de glutatión.
• Metiltransferasas.
• Acetiltransferasas.
• Sulfotransferasas.
Sin embargo, uno de los mecanismos de oxidación más impor-
tantes es el de la superfamilia del citocromo P-450, los cuales 
se clasifi can de acuerdo con su estructura molecular; existen 70 
distintos tipos que se agrupan en familias y subfamilias. Los 
citocromos P-450 se encuentran dentro del retículo endoplás-
mico liso de los hepatocitos, en el denominado compartimiento 
REFERENCIAS
 1. Méndez-SánchezN, Uribe M. Conceptos actuales en hepatología. 1a ed. 
México: Masson-Doyma 2003.
 2. Th orens B. Molecular and cellular physiology of GLUT-2, a high-Km fa-
cilitated diff usion glucose transporter. Int Rev Cytol 1992;137:209-238.
 3. Van Schaftingen E, Vandercammen A, Detheux M, et al. Th e regulatory 
protein of liver glucokinase. Adv Enzyme Regul 1992;32:133-148.
 4. Bremer J. Carnitine–metabolism and functions. Physiol Rev 1983;63: 
1420-1480.
 5. Bode C, Bode JC, Ohta W, et al. Adaptative changes of activity of enzy-
mes involved in fructose metabolism in the liver and jejunal mucosa of 
rats following fructose feeding. Res Exp Med (Berl) 1980;178:55-63.
 6. Alberti KG, Cohen RD, Woods HF. Lactic acidosis and hyperlactatae-
mia. Lancet 1974;2:1519-1560.
 7. DeFronzo RA, Ferrannini E. Regulation of hepatic glucose metabolism 
in humans. Diabetes Metab Rev 1987;3:415-459.
 8. Pilkis SJ, el-Maghrabi MR, Claus TH. Hormonal regulation of hepatic 
gluconeogenesis and glycolysis. Annu Rev Biochem 1988;57:755-783.
 9. Cohen SM, Rognstad R, Shulman RG, et al. A comparison of 13C nu-
clear magnetic resonance and 14C tracer studies of hepatic metabolism. J 
Biol Chem 1981;256:3428-3432.
 10. Smythe C, Cohen P. Th e discovery of glycogenin and the priming me-
chanism for glycogen biogenesis. Eur J Biochem 1991;200:625-631.
 11. Van Lan V, Yamaguchi N, Garcia MJ, et al. Eff ect of hypophysectomy 
and adrenalectomy on glucagon and insulin concentration. Endocrinolo-
gy 1974;94:671-675.
 12. Berridge MJ. Th e molecular basis of communication within the cell. Sci 
Am 1985;253:142-152.
 13. Christensen HN. Interorgan amino acid nutrition. Physiol Rev 1982;62: 
1193-1233.
 14. Harper AE, Miller RH, Block KP. Branched-chain amino acid metabo-
lism. Annu Rev Nutr 1984;4:409-454.
 15. Haussinger D. Hepatocyte heterogeneity in glutamine and ammonia me-
tabolism and the role of an intercellular glutamine cycle during ureogenesis 
in perfused rat liver. Eur J Biochem 1983;133:269-275.
 16. Haussinger D. Liver glutamine metabolism. JPEN J Parenter Enteral 
Nutr 1990;14:56S-62S.
 17. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH (eds). Sleisenger & Fordtran’s 
gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. 
8th ed. Philadelphia: Saunders 2006.
 18. Domarus AV, Farreras-Valentí P, Rozman C. Medicina interna. 14a ed. 
Madrid: Harcourt 2000.
 19. Russell DW. Cholesterol biosynthesis and metabolism. Cardiovasc Drugs 
Th er 1992;6:103-110.
 20. Arias IM, Boyer JL. Th e liver: biology and pathobiology. 4th ed. Philadel-
phia: Lippincott Williams & Wilkins 2001.
 21. Breslow JL. Human apolipoprotein molecular biology and genetic varia-
tion. Annu Rev Biochem 1985;54:699-727.
 22. Claude A. Growth and diff erentiation of cytoplasmic membranes in the 
course of lipoprotein granule synthesis in the hepatic cell. I. Elaboration 
of elements of the Golgi complex. J Cell Biol 1970;47:745-766.
 23. Reaven EP, Reaven GM. Evidence that microtubules play a permissi-
ve role in hepatocyte very low density lipoprotein secretion. J Cell Biol 
1980;84:28-39.
 24. Witters LA, Trasko CS. Regulation of hepatic free fatty acid metabolism 
by glucagon and insulin. Am J Physiol 1979;237:E23-29.
 25. Nakaya N, Chung BH, Patsch JR, et al. Synthesis and release of low den-
sity lipoproteins by the isolated perfused pig liver. J Biol Chem 1977;252: 
7530-7533.
 26. Hamilton RL, Williams MC, Fielding CJ, et al. Discoidal bilayer struc-
ture of nascent high density lipoproteins from perfused rat liver. J Clin 
Invest 1976;58:667-680.
 27. Windler E, Chao Y, Havel RJ. Determinants of hepatic uptake of trigly-
ceride-rich lipoproteins and their remnants in the rat. J Biol Chem 1980; 
255:5475-5480.
 28. Havel RJ, Hamilton RL. Hepatocytic lipoprotein receptors and intrace-
llular lipoprotein catabolism. Hepatology 1988;8:1689-1704.
 29. Mahley RW, Innerarity TL, Pitas RE, et al. Inhibition of lipoprotein 
binding to cell surface receptors of fi broblasts following selective modifi -
cation of arginyl residues in arginine-rich and B apoproteins. J Biol Chem 
1977;252:7279-7287.
 30. Tredger JM, Davis M. Drug metabolism and hepatotoxicity. Gut 1991; 
Suppl:S34-39.
 31. Watkins PB. Role of cytochromes P450 in drug metabolism and hepato-
toxicity. Semin Liver Dis 1990;10:235-250.
 32. Daly AK. Molecular basis of polymorphic drug metabolism. J Mol Med 
1995;73:539-753.
Capítulo 40 Fisiología hepática 399
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